Uzoq va qisqasi: asabiy rivojlanish va kasalliklarda uzoq kodlanmagan RNKlar

1. lncRNAlarning ko'p qirrali va qatlamli funktsiyalari

Uzoq kodlanmagan RNKlar (lncRNA) ko'plab hujayra jarayonlarida asosiy tartibga solish va tizimli rol o'ynaydigan yangi nuklein kislota polimerlaridir [1-3]. Ularning ta'sirchan funktsional repertuarining haqiqiy gamuti hali ham to'liq o'rganishni kutayotgan bo'lsa-da, ularning turli xil yadro va sitoplazmatik funktsiyalari haqida ko'p narsa ma'lum. Yadroda lncRNKlar xromosoma arxitekturasini o'zgartirishi, xromatin o'zaro ta'sirini va qayta qurishni modulyatsiya qilishi, transkripsiya boshlanishi va cho'zilishi va boshqalarni tartibga solishi mumkin [4-10].

Neyroprotektiv ta'sir ko'rsatish uchun dozani cistanche uchun bosing

Shunisi e'tiborga loyiqki, lncRNK biogenez akti ham, natijada olingan transkriptlar ham tartibga solishga hissa qo'shishi mumkin [11, 12]. Qizig'i shundaki, lncRNKlar yadro jismlari deb ataladigan dinamik ribonukleoprotein birikmalarini hosil qilish uchun yadro vazifasini ham bajaradi [13-15]. Aksariyat lncRNKlar yadroda saqlanib qolsa-da, ba'zilari mRNKlar, mikroRNKlar, RNKni bog'lovchi oqsillar va hatto ribosomalar bilan to'g'ridan-to'g'ri o'zaro ta'sir qilish orqali sitoplazma va hatto mitoxondriyadagi mRNKning barqarorligi va translatsiyasini reostat qilish uchun ishlaydi [16-18].

Fosforillanish kabi post-translatsion modifikatsiya ham maqsadli oqsilning kinazlar va fosfatazalar bilan o'zaro ta'sirini o'zgartirish orqali lncRNA tomonidan boshqarilishi mumkin [19, 20]. Ushbu ajoyib biologik ta'sirlarga qaramay, lncRNAlarning funktsional va mexanik tushuntirishlarida sezilarli to'siqlar mavjud.

Birinchidan, odamlarda genlarning tez-tez ko'payishi, bitta gen manipulyatsiyasi asosida individual lncRNA genlariga funktsiyani belgilashni qiyinlashtiradi. Bunga Drosophila roX1 va roX2 genlari va ehtimol MALAT-1 (Metastasis Associated Lung Adenocarcinoma Transcript 1) genlari misol bo'la oladi [21-23]. Ikkinchidan, lncRNA genlari turli xil tartibga solish nuqtalarida va turli shakllarda ishlashi mumkinligi sababli, lncRNA transkriptlarining ta'sirini, hozirda ba'zi lncRNKlarni kodlashi ma'lum bo'lgan protein mahsulotlari va ularning transkripsiya aktini va ularning ta'sirini ajratish qiyin bo'lishi mumkin. qayta ishlash [10, 24]. Uchinchidan, aksariyat lncRNKlarning asosiy ketma-ketligi yaxshi saqlanib qolmagan va ularning aksariyati sutemizuvchilar genomlari bilan cheklangan [25, 26].

Bu saqlangan hududlar va ketma-ketlik motivlari haqida ma'lumot olish uchun ishlatiladigan samarali bir nechta ketma-ketlikni moslashtirishga to'sqinlik qiladi. Nihoyat, ikkilamchi va uchinchi darajali tuzilmalar darajasida, ko'pchilik bo'lmasa ham, ko'pchilik lncRNKlar ma'lum tuzilgan RNKlarda topilgan saqlanib qolgan funktsional tuzilmalarning o'ziga xos belgilari bo'lgan yaxshi saqlangan ildiz mintaqalarining mavjudligini qo'llab-quvvatlaydigan cheklangan ketma-ketlik kovariatsiyasini namoyish etadilar [25, 27, 28. ].

So'nggi paytlarda biologiyada sun'iy intellekt va neyron tarmoqlarning gullab-yashnashi va qo'llanilishi bilan ushbu rivojlanayotgan texnologiyalarni lncRNAlarning ikkilamchi va uchinchi darajali tuzilmalarini tahlil qilish, tasniflash, naqsh izlash va bashorat qilishda qo'llash imkoniyatlari paydo bo'lishi mumkin. Muvaffaqiyatli bo'lsa, ushbu yondashuvlar tuzilma-funksiya munosabatlarini o'rnatish uchun boshqa yo'lni ham taqdim etishi mumkin.

2. Nerv rivojlanishi va patologiyasida lncRNA ning tartibga soluvchi rollari

LncRNAlarning ko'p qirrali va qatlamli funktsiyalari, ayniqsa, markaziy asab tizimida (CNS), ayniqsa miyada yaqqol namoyon bo'ladi. Ko'pgina lncRNKlar miyada ancha yuqori darajada ifodalanadi va ba'zi saqlanib qolgan lncRNKlar miyaga xos ko'rinadi [29, 30]. Ushbu topilmalar markaziy asab tizimi va miya rivojlanishidagi genlarni ifodalash dasturlari boshqa to'qimalar va organlarga qaraganda aniqroq, murakkab va muvofiqlashtirilgan nazoratni talab qiladi degan tushunchaga mos keladi.

Biroq, yuqorida muhokama qilinganidek, turli xil biologik kontekstlarda lncRNAlarni mexanik tahlil qilish, ularning past nusxalari soni, genlarning ortiqchaligi, ketma-ketlikni sezilarli darajada saqlash va kovariatsiyaning umuman yo'qligi va ikkilamchi, uchinchi darajali tizimli ma'lumotlarning kamligi tufayli qiyin bo'lgan. , va to'rtlamchi darajalar (1A-rasm) [27, 31-33].

Haqiqatan ham, bitta zarrachali kriyo-EM tahlillari [34-38] tomonidan olib borilgan so'nggi rezolyutsiya inqilobiga qaramay, ko'pchilik lncRNA'lardan ancha kichikroq bo'lgan kodlanmagan RNKlarning yuqori aniqlikdagi strukturaviy va mexanik tahlillari allaqachon texnik jihatdan qiyin. Ushbu kamchiliklar qisman ba'zi lncRNAlar tomonidan taklif qilingan harakat mexanizmlari uchun qarama-qarshi topilmalar va modellarga yordam berdi.

Shuning uchun, lncRNA biologiyasining ushbu erta rivojlanish bosqichida, lncRNA biologiyasining ushbu dastlabki rivojlanish bosqichida, umumiy tushunchalar va tendentsiyalarni sintez qilish va olish uchun bir nechta dalillarni taqqoslaydigan va taqqoslaydigan qiyosiy meta-tahlillar qimmatlidir. Ana shunday tahlillardan biri, Oe va boshqalar. [39], neyronal differensiatsiya jarayonida tanlangan lncRNKlarning ma'lum rollaridan boshlanadi, neyron ildiz hujayralarining o'z-o'zini yangilashidan hujayra taqdiriga sodiqlik va ularning funktsional kamolotiga qadar (1B-rasm).

Darhaqiqat, ko'plab lncRNAlar asab rivojlanishining ushbu boshlang'ich bosqichiga hissa qo'shadi, jumladan MALAT1, TUNA (Tcl1 Upstream NeuronAssociated lincRNA) va boshqalar [40, 41]. Neyronlar farqlanib, ularning belgilari belgilab qo'yilgandan so'ng, dendritlar va aksonlar tashqariga qarab o'sadi va sinaptogenez deb nomlanuvchi neyron zanjirlarini shakllantirish uchun birinchi sinapslarni hosil qiladi. MALAT1, FMR4 (mo'rt X aqliy zaiflik 4) va BC1 (miya sitoplazmatik RNK 1) kabi LncRNA'lar sinaptogenez yoki sinaptik plastisitni tartibga soladi [40, 42].

Sinaptik plastisiya asabiy rivojlanishning yakuniy bosqichi bo'lib, unda sinaptik uzatishlar stimulga javoban kuch yoki samaradorlikni o'zgartiradi va miya funktsiyalari, shu jumladan o'rganish va xotira uchun zarurdir. Qizig'i shundaki, sinaptik plastisiya, shuningdek, lncRNAlarning katta to'plamining ifodasini modulyatsiya qilish uchun tavsiya etiladi, bu esa o'zaro tartibga solish va potentsial qayta aloqani boshqarish imkonini beradi [43].

Mantiqan, lncRNA ifodasi va ishlashining tartibga solinishi bir nechta nevrologik kasalliklarning boshlanishi va patogenezi bilan bog'liq. Oe va boshqalar. [39], lncRNA deregulyatsiyasi va asosiy nevrologik kasalliklar, jumladan Altsgeymer va Parkinson kasalliklari kabi neyrodegenerativ kasalliklar va glioma, neyronlarni o'rab turgan va qo'llab-quvvatlaydigan glial hujayralarning miya saratoni o'rtasidagi ma'lum korrelyatsiyalarni muhokama qilishga e'tibor qarating.

Qizig'i shundaki, qo'shilgan lncRNKlarni (masalan, HOTAIR, NEAT1, 51A) kasallik patologiyalari bilan bog'laydigan tavsiya etilgan mexanik yo'llar ko'pincha mikroRNKlar bilan to'g'ridan-to'g'ri lncRNA o'zaro ta'sirini, maqsadli mRNKni va oqsil barqarorligini, shuningdek DNKning epigenetik regulyatsiyasini, masalan, metilatsiyani o'z ichiga oladi. .

Oe va boshqalarni tahlil qilishda. [39] lncRNA biologiyasi va asab rivojlanishi va patologiyasi o'rtasidagi chorrahadagi yigirma yillik hayajonli taraqqiyotni ta'kidlaydi, bunday asosiy bilimlarni ishonchli diagnostika, terapiya va klinik qo'llanmalarga tarjima qilish uchun hali ko'p tasdiqlanishi va aniqlanishi kerak.

Yana bir narsa aniqki, lncRNKlarning molekulyar va strukturaviy darajada fundamental mexanik tahlillari tez-tez yangi va ko'pincha hayratlanarli ish rejimlarini va g'ayrioddiy saqlanish naqshlarini namoyish etadigan ushbu yangi qabul qilingan tartibga soluvchi polimerlar haqidagi tushunchamizni chuqurlashtirish uchun zarurdir [32, 44] .

Cistanche neyronini himoya qilish effektining mexanizmi qanday

Cistanche o'zining neyroprotektiv ta'siri bilan mashhur an'anaviy xitoy tibbiyotidir. Ba'zi tadqiqotlar shuni ko'rsatadiki, Cistanche tarkibidagi echinacoside va acteosid kabi faol birikmalar oksidlovchi stressni kamaytirish, immunitet tizimini tartibga solish va neyrotrofinlar darajasini oshirish orqali ishlashi mumkin.

Oksidativ stress - bu erkin radikallar hujayralarga, shu jumladan miyadagi neyronlarga zarar etkazadigan jarayon. Cistanche birikmalari antioksidant bo'lib ishlaydi va erkin radikallarni zararsizlantiradi, ularning neyronlarga zarar etkazishiga yo'l qo'ymaydi.

Immun tizimi ko'plab miya kasalliklari, shu jumladan neyrodegenerativ kasalliklar rivojlanishida muhim rol o'ynaydi. Cistanche birikmalari immunitet reaktsiyasini modulyatsiya qiladi va ko'pincha neyrodegenerativ kasalliklar bilan bog'liq bo'lgan yallig'lanishni kamaytiradi.

Neyrotrofinlar neyronlarning o'sishi va omon qolishini qo'llab-quvvatlaydigan oqsillardir. Tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, Cistanche birikmalari neyrotrofinlar darajasini oshiradi, bu esa neyronlarni shikastlanishdan himoya qilishga yordam beradi.

Umuman olganda, Cistanche ning neyroprotektiv ta'siri uning antioksidant, yallig'lanishga qarshi va neyrotrofik xususiyatlarining kombinatsiyasi bilan bog'liq.

Murojaat qilingentsiyalar

[1] Chex T, Steitz J. Kodlanmagan RNK inqilobi - yangilarini yaratish uchun eski qoidalarni buzish. Hujayra. 2014; 157: 77–94.

[2] Statello L, Guo C, Chen L, Huarte M. Uzoq kodlanmagan RNKlar va uning biologik funktsiyalari bilan genlarni tartibga solish. Tabiat Molekulyar Hujayra Biologiyasi. 2021; 22: 96–118.

[3] Yao R, Vang Y, Chen L. Uzoq kodlanmagan RNKlarning uyali funktsiyalari. Tabiat hujayra biologiyasi. 2019; 21: 542–551.

[4] Chen CK, Blanco M, Jekson C, Aznauryan E, Ollikainen N, Surka C va boshqalar. Xist xromosoma bo'ylab o'chirishni ta'minlash uchun X xromosomasini yadro laminasiga jalb qiladi. Fan. 2016; 354: 468–472.

[5] Rinn JL, Kertesz M, Vang JK, Squazzo SL, Xu X, Brugmann SA va boshqalar. Kodlanmagan RNKlar orqali inson HOX joylashuvidagi faol va jim kromatin domenlarining funktsional chegaralanishi. Hujayra. 2007; 129: 1311–1323.

[6] Chjao J, Sun BK, Ervin JA, Song J-, Li JT. Sichqoncha X xromosomasiga qisqa takroriy RNK tomonidan maqsad qilingan polikombli oqsillar. Fan. 2008; 322: 750–756.

[7] Calo E, Flynn RA, Martin L, Spitale RC, Chang HY, Wysocka J. RNK helikaza DDX21 transkripsiya va ribosomali RNKni qayta ishlashni muvofiqlashtiradi. Tabiat. 2015; 518: 249–253.

[8] Mariner PD, Walters RD, Espinoza CA, Drullinger LF, Wagner SD, Kugel JF va boshqalar. Inson Alu RNK issiqlik zarbasi paytida mRNK transkripsiyasining modulli transaktsion repressoridir. Molekulyar hujayra. 2008; 29: 499–509.

[9] Xing Y, Yao R, Chjan Y, Guo C, Jiang S, Xu G va boshqalar. SLERT Pol I transkripsiyasi bilan bog'liq bo'lgan DDX21 halqalarini tartibga soladi. Hujayra. 2017; 169: 664–678.e16.

[10] Vu M, Xu G, Xan C, Luan P, Xing Y, Nan F va boshqalar. LncRNA SLERT Pol I transkripsiyasini osonlashtirish uchun FC/DFC fazalarini ajratishni nazorat qiladi. Fan. 2021; 373: 547–555.

[11] Engreitz JM, Haines JE, Perez EM, Munson G, Chen J, Kane M, va boshqalar. lncRNA promotorlari, transkripsiya va splicing tomonidan gen ifodasini mahalliy tartibga solish. Tabiat. 2016; 539: 452–455.

[12] Latos PA, Pauler FM, Koerner MV, Şenergin HB, Hudson QJ, Stocsits RR va boshqalar. Uning lncRNA mahsulotlari emas, balki Airn transkripsiyaviy bir-biriga mos kelishi, Igf2r ovozini o'chirishga olib keladi. Fan. 2012; 338: 1469–1472.

[13] Clemson CM, Hutchinson JN, Sara SA, Ensminger AW, Fox AH, Chess A va boshqalar. Yadroviy kodlanmagan RNKning arxitekturaviy roli: NEAT1 RNK parantezlarning tuzilishi uchun zarurdir. Molekulyar hujayra. 2009; 33: 717–726.

[14] Yin Q, Yang L, Chjan Y, Xiang J, Vu Y, Carmichael GG va boshqalar. SnoRNK uchlari bo'lgan uzoq kodlanmagan RNKlar. Molekulyar hujayra. 2012; 48: 219–230.

[15] Wilusz JE, Freier SM, Spector DL. Yadroda uzoq vaqt saqlanib qolgan kodlanmagan RNKning 3' yakuniy qayta ishlanishi tRNKga o'xshash sitoplazmatik RNK hosil qiladi. Hujayra. 2008; 135: 919–932.

[16] Gong C, Maquat LE. LncRNAlar Alu elementlari orqali 3' UTR bilan duplekslash orqali STAU vositachiligida mRNK parchalanishini transaktiv qiladi. Tabiat. 2011; 470: 284–288.

[17] Carrieri C, Cimatti L, Biagioli M, Beugnet A, Zucchelli S, Fedele S va boshqalar. Uzoq kodlanmagan antisens RNK, o'rnatilgan SINEB2 takrori orqali Uchl1 tarjimasini boshqaradi. Tabiat. 2012; 491: 454–457.

[18] Li S, Kopp F, Chang T, Sataluri A, Chen B, Sivakumar S va boshqalar. Kodlanmagan RNK NORAD PUMILIO oqsillarini sekvestrlash orqali genomik barqarorlikni tartibga soladi. Hujayra. 2016; 164: 69–80.

[19] Vang P, Xue Y, Xan Y, Lin L, Vu C, Xu S va boshqalar. STAT3- bilan bog'langan uzoq kodlanmagan RNK va DC inson dendritik hujayralar differentsiatsiyasini nazorat qiladi. Fan. 2014; 344: 310–313.

[20] Liu B, Sun L, Liu Q, Gong C, Yao Y, Lv X va boshqalar. Sitoplazmatik NF-KB o'zaro ta'sir qiluvchi uzoq kodlanmagan RNK IkB fosforillanishini bloklaydi va ko'krak saratoni metastazini bostiradi. Saraton hujayrasi. 2015; 27: 370–381.

[21] Meller VH, Rattner BP. RoX genlari MSL kompleksini nishonga olish uchun zarur bo'lgan ortiqcha erkaklarga xos o'ldiradigan transkriptlarni kodlaydi. EMBO jurnali. 2002; 21: 1084–1091.

[22] Kim J, Piao H, Kim B, Yao F, Xan Z, Vang Y va boshqalar. Uzoq kodlanmagan RNK MALAT1 ko'krak saratoni metastazini bostiradi. Tabiat genetikasi. 2018; 50: 1705–1715.

[23] Arun G, Diermeier S, Akerman M, Chang K, Wilkinson JE, Hearn S va boshqalar. Malat1 lncRNA yo'qolganda sut bezlari o'smalarining farqlanishi va metastazning kamayishi. Genlar va rivojlanish. 2016; 30: 34–51.

[24] Matsumoto A, Pasut A, Matsumoto M, Yamashita R, Fung J, Monteleone E va boshqalar. MTORC1 va mushaklarning regeneratsiyasi LINC{2}}kodlangan SPAR polipeptid tomonidan tartibga solinadi. Tabiat. 2017; 541: 228–232.

[25] Jonsson P, Lipovich L, Grandér D, Morris KV. Uzoq kodlanmagan RNKlarning evolyutsion saqlanishi; ketma-ketligi, tuzilishi, funktsiyasi. Biochimica va Biophysica Acta. 2014; 1840: 1063-1071.

[26] Ruan X, Li P, Chen Y, Shi Y, Pirooznia M, Seifuddin F va boshqalar. Kardiometabolik xususiyatlar bilan bog'liq bo'lmagan inson lncRNKlarining in vivo funktsional tahlili. Tabiat bilan aloqa. 2020; 11:45.

[27] Rivas E, Klements J, Eddi SR. Konservalangan RNK tuzilishi uchun statistik test lncRNAlarda dizayn uchun dalillar yo'qligini ko'rsatadi. Tabiat usullari. 2017; 14: 45–48.

[28] Diederichs S. Kodlanmagan RNK saqlanishining to'rt o'lchovi. Genetikadagi tendentsiyalar. 2014; 30: 121–123.

[29] Derrien T, Jonson R, Bussotti G, Tanzer A, Djebali S, Tilgner H va boshqalar. Insonning uzoq kodlanmagan RNKlarining GENCODE v7 katalogi: ularning gen tuzilishi, evolyutsiyasi va ifodasini tahlil qilish. Genom tadqiqotlari. 2012; 22: 1775–1789.

[30] Ponjavich J, Oliver PL, Lunter G, Ponting CP. Rivojlanayotgan miyada protein kodlovchi va uzoq kodlanmagan RNK juftlarining genomik va transkripsiyaviy birgalikda lokalizatsiyasi. PLoS genetikasi. 2009; 5: e1000617.

[31] Guo CJ, Ma XK, Xing YH, Zheng CC, Xu YF, Shan L va boshqalar. LncRNA-larning aniq qayta ishlanishi ildiz hujayralarida saqlanib qolmaydigan funktsiyalarga hissa qo'shadi. Hujayra. 2020; 181: 621–636.e22.

[32] Palazzo AF, Koonin EV. Funktsional uzoq kodlanmagan RNKlar keraksiz transkriptlardan rivojlanadi. Hujayra. 2020; 183: 1151–1161.

[33] Brown JA, Valenstein ML, Yario TA, Tycowski KT, Steitz JA. MALAT1 va MEN kodlanmaydigan RNKlarning 3'-uchli ketma-ketligi bilan uch spiralli tuzilmalarning shakllanishi. Amerika Qo'shma Shtatlari Milliy Fanlar Akademiyasi materiallari. 2012; 109: 19202–19207.

[34] Hood IV, Gordon JM, Bou-Nader C, Henderson FE, Bahmanjah S, Zhang J. Adenovirus virusi bilan bog'langan RNKning kristalli tuzilishi. Tabiat bilan aloqa. 2019; 10: 2871.

[35] Li S, Su Z, Lehmann J, Stamatopoulou V, Giarimoglou N, Henderson FE va boshqalar. Yuqori darajadagi tRNK-mRNK o'zaro ta'siri orqali aminokislotalarni kuzatishning tarkibiy asoslari. Tabiatning strukturaviy va molekulyar biologiyasi. 2019; 26: 1094–1105.

[36] Suddala KC, Chjan J. mRNK antikodonini bog'lovchi truba tomonidan o'ziga xos tRNKlarning yuqori yaqinlikdagi tan olinishi. Tabiatning strukturaviy va molekulyar biologiyasi. 2019; 26: 1114–1122.

[37] Uroda T, Chillón I, Annibale P, Teulon J, Pessey O, Karuppasamy M va boshqalar. Yagona zarrachali atom kuch mikroskopiyasi va eritma ichidagi gidrodinamik usullar yordamida uzoq kodlanmagan RNKlarning funktsional 3D shakli va topografiyasini vizualizatsiya qilish. Tabiat protokollari. 2020; 15: 2107–2139.

[38] Qu G, Kaushal PS, Vang J, Shigematsu H, Piazza CL, Agrawal RK va boshqalar. II guruh intronining teskari transkriptaza bilan kompleksdagi tuzilishi. Tabiatning strukturaviy va molekulyar biologiyasi. 2016; 23: 549–557.

[39] Oe S, Kimura T, Yamada H. Asab tizimining rivojlanishi va kasalliklarida tartibga soluvchi kodlanmagan RNKlar. Bioscience chegaralari. 2019; 24: 1203–1240.

[40] Bernard D, Prasanth KV, Tripathi V, Colasse S, Nakamura T, Xuan Z va boshqalar. Uzoq vaqt davomida yadroda saqlanadigan kodlanmagan RNK gen ekspressiyasini modulyatsiya qilish orqali sinaptogenezni tartibga soladi. EMBO jurnali. 2010; 29: 3082–3093.

[41] Lin N, Chang K, Li Z, Geyts K, Rana ZA, Dang J va boshqalar. Evolyutsion tarzda saqlangan, uzoq vaqt kodlanmagan RNK TUNA pluripotentlik va neyron nasl-nasabi majburiyatini boshqaradi. Molekulyar hujayra. 2014; 53: 1005–1019.

[42] Muslimov IA, Santi E, Homel P, Perini S, Xiggins D, Tiedge H. RNK transport in dendrites: a cis-acting targeting element in the neyronal BC1 RNKs tarkibida. Neuroscience jurnali. 1997; 17: 4722–4733.

[43] Maag JLV, Panja D, Sporild I, Patil S, Kaczorowski DC, Bramham CR va boshqalar. Uzoq kodlanmagan RNKlarning dinamik ifodasi va sinaptik plastisitda takrorlanadigan elementlar. Neyrologiyada chegaralar. 2015; 9: 351.

[44] Beyker M. Uzoq kodlanmagan RNKlar: funktsiyani qidirish. Tabiat usullari. 2011; 8: 379–383.

1Molekulyar biologiya laboratoriyasi, Qandli diabet va ovqat hazm qilish va buyrak kasalliklari milliy instituti, Bethesda, MD

20892, AQSh