Giyohvand moddalar bilan bog'liq enteritda immunitetni tartibga solishda ichak mikrobiotasi va metabolitlarining roli

Abstrakt

Dori-darmonli enterit - bu yallig'lanish kasalligi bo'lib, u dori vositalarining shikastlanishi natijasida ichakning morfologiyasi va funktsiyasini o'zgartiradi. So'nggi yillarda giyohvand moddalarni suiiste'mol qilishning ko'payishi bilan giyohvand moddalar bilan bog'liq enteritlar ko'payib bormoqda va bemorlarning salomatligi va hayot sifatiga ta'sir qiluvchi muhim kasallikka aylanib bormoqda. Demak, dori vositalaridan kelib chiqqan enteritning patogenezini ochib berish va tejamkor diagnostika va davolash vositalarini topish hozirgi tadqiqot yo‘nalishiga aylandi. Ichak mikrobiotasi va metabolitlari immunitet reaktsiyasini tartibga solib, ichakdagi gomeostazni saqlashda asosiy rol o'ynaydi. Ko'pgina tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, ko'plab dori-darmonlar ichak florasining buzilishini keltirib chiqarishi mumkin, bu esa giyohvand moddalarni keltirib chiqaradigan enteritning rivojlanishi bilan chambarchas bog'liq. Shu sababli, ushbu maqolada ichak mikrobiotasi va metabolitlarining immunitet reaktsiyasini tartibga solishdagi roli tahlil qilinadi va mavjud ilovalar va istiqbollarni hisobga olgan holda dori-darmonli enterit uchun asosiy tadqiqot yo'nalishi va klinik ma'lumotnoma strategiyalari taqdim etiladi.

Cistanche tubulosa foydalari- immunitet tizimini mustahkamlash

Kalit so'zlar: dori-darmonli enterit, ichak mikrobiotasi, mikrobiota metabolitlari, tug'ma immunitet, orttirilgan immunitet

Kirish

Giyohvand moddalar bilan bog'liq enterit - bu ba'zi farmakologik birikmalar ta'siridan keyin ichakning morfologik va funktsional o'zgarishi (Hamdeh va boshq. 2021b), klinik ko'rinishlari diareya, qusish, ich qotishi, vazn yo'qotish, shilliq qavatdan qon ketish yoki anemiya va og'ir holatlarda strikturani o'z ichiga oladi. , teshilish, zarba va hatto o'lim (Brechmann va boshq. 2019). Ilgari, giyohvand moddalarni keltirib chiqaradigan enteritning aholi sog'lig'iga tahdidi ko'pincha e'tibordan chetda qolar edi, biroq kasallanish darajasi oshib borishi bilan u asta-sekin keng tarqalgan e'tiborni tortadi. Antibiotiklar bilan bog'liq diareya tarqalishi bolalarda 23% (Guo va boshq. 2019) va kattalarda 25% (Ouwehand va boshq. 2014) ekanligi xabar qilingan. Pittman va boshqalar. (2017) buyrak transplantatsiyasini qabul qiluvchilarning 33 foizida giyohvand moddalar bilan bog'liq enterit, asosan mikofenolat mofetil (MMF) kolit borligini aniqladi. Nonsteroid yallig'lanishga qarshi dorilarni (NSAID) uzoq muddatli qabul qilganlarda ingichka ichak shilliq qavatining yorilishi 51% gacha bo'lgan (Hara va boshq. 2018). Dori vositalarining tobora keng qo'llanilishini hisobga olgan holda, dori-darmonlarni keltirib chiqaradigan enterit tadqiqotning muhim sohasiga aylandi. Giyohvand moddalar bilan bog'liq enterokolit, o'ziga xos bo'lmagan klinik ko'rinish va qo'zg'atuvchi dorini aniqlash tashxis qo'yishda qiyinchilik tug'diradi. To'xtatish testlarining qulayligiga qaramay, semptomlar saqlanib qolsa, klinisyenlar yallig'lanish belgilari va o'tkazuvchanlik testlari kabi mashhur bo'lmagan va qimmat vositalar bilan tajriba o'tkazishga harakat qilishlari mumkin (Grattagliano va boshq. 2018). Terapiya uchun mavjud kortikosteroidlar, biologik preparatlar va jarrohlik muolajalarning kamchiliklari mavjud (Chen va boshq. 2021). Dori bilan bog'liq enterokolitning patogen mexanizmlari bo'yicha chuqur tadqiqotlar so'nggi yillarda sezilarli yutuqlarga erishgan yanada tejamkor, xavfsiz va samarali diagnostika va terapevtik strategiyalarni ishlab chiqishga yordam beradi. Tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, ichak florasi va dorilar o'rtasidagi o'zaro ta'sir dori-darmonlarni keltirib chiqaradigan enteritning rivojlanishida asosiy rol o'ynaydi. Ichak mikrobiotasi mezbonning tug'ma va adaptiv immunitet tizimi bilan dinamik o'zaro ta'sir qilish orqali ichak gomeostazini saqlaydi. Biroq, dorilar ichak florasining tarkibi va funktsiyasini o'zgartirib, immun disregulyatsiyasini keltirib chiqarishi mumkin, bu esa o'z navbatida ichakning yallig'lanishi va to'qimalarning shikastlanishiga olib keladi (Grattagliano et al. 2018, Maseda and Ricciotti 2020). Shu sababli, ushbu maqola dori-darmonlarni qo'zg'atadigan enteritda ichak mikrobiotasining ichak immunitetini tartibga solish mexanizmini va keyingi tadqiqotlar uchun nazariy yordam berish uchun tadqiqot yutuqlarini qo'llashni muhokama qilishga qaratilgan.

shaharche tubulosa - qabziyatni davolash

Ichak mikrobiotasi ichakning immun reaktsiyasini modulyatsiya qiladi

Ichak mikrobiotasi taxminan 100 trillion mikroorganizmlardan, jumladan bakteriyalar, viruslar, zamburug'lar va protozoalardan iborat bo'lib, ular asosan oziq moddalar almashinuvi, moddalar sintezi va biologik to'siqlarda ishlaydi (Di Tommaso va boshq. 2021) va xostlari bilan o'zaro manfaatli simbiozda yashaydilar. immun, metabolik, endokrin va nevrologik nuqtai nazardan (Riccio and Rossano 2020). Ichak immun tizimi asosan ichak florasi, maxsus epiteliya hujayralari, tutqich limfa tugunlari, tug'ma va adaptiv immun hujayralari va ular bilan bog'liq metabolitlardan iborat (Vancamelbeke and Vermeire 2017).

Ko'plab tadqiqotlar shuni ko'rsatadiki, ichak mikrobiotasi ichak immunitet tizimini tartibga solishda hal qiluvchi rol o'ynaydi (Nagao-Kitamoto va boshq. 2020).

Tug'ma immunitetda ichak mikrobiotasi va metabolitlari

Qisqa zanjirli yog 'kislotalari (SCFAs)

SCFA'lar ichak lümenidagi eng ko'p hosil bo'lgan metabolitlar bo'lib, ular ichak mikrobiotasini, shu jumladan asetat, propionat, butirat va boshqalarni anaerobik fermentatsiyalash natijasida hosil bo'ladi (Yoo va boshq. 2020). Tug'ma immunitetda SCFAlar G protein bilan bog'langan retseptorlarni faollashtirish orqali makrofaglarda induksiyalangan azot oksidi sintaza (iNOS), o'simta nekrozi omili- (TNF-) va interleykin-6 (IL-6) ifodasini inhibe qiladi. (GPCRs) (Li va boshq. 2018, He va boshq. 2020a). Boshqa tomondan, SCFA'lar monotsitlardan prostaglandin E2 va IL-10 ning chiqarilishini keltirib chiqaradi va monotsitlar kemotaktik oqsili-1 (MCP-1) ifodasini bostiradi, ular birgalikda yallig'lanishga qarshi javob beradi (Parada Venegas). va boshq. 2019). Chjan va boshqalar. (2016) butirat giston deatsetilazlarga (HDACs) inhibitiv ta'sir ko'rsatish orqali IL-6 va TNF-promotor atsetilatsiyasini kuchaytirdi va shu bilan RNK polimeraza II ning promotor bilan bog'lanishini kamaytiradi va mast hujayralarida sitokin sintezini inhibe qiladi. GPRga bog'liq bo'lgan usulda SCFAlar rapamisin (mTOR) va signal o'tkazgich va aktivatorning mexanik nishoni orqali sichqon ichak epitelial hujayralarida (IECs) regeneratsiya orolchalaridan olingan protein III (RegIII ) va -defensinlarning ifodalanishiga yordam beradi. transkripsiya 3 (STAT3) signalizatsiya yo'llari, shu bilan bakterial invaziyani cheklaydi va shilliq qavat gomeostazini saqlaydi (Zhao va boshq. 2018). Zheng va boshqalar. (2017) butirat STAT3 ni IL-10 retseptorlariga bog'liq holda faollashtirishini ko'rsatdi, bu esa o'z navbatida klaudin2 (CLDN2) zich birikma oqsilining ifodasini pasaytiradi va epiteliya o'tkazuvchanligini pasaytiradi. Prolil gidroksilaza domPh.D ni bevosita inhibe qilish orqali. (Ph.D.), SCFA'lar ichak to'sig'i funktsiyasini kuchaytirish uchun CLDN1 va musin 2 (MUC2) kabi genlarni tartibga solish uchun barqaror gipoksiya-induktsiyali omil-1 (HIF-1 IEC IECs) ifodasini targ'ib qiladi ( Vang va boshq. 2021a).Bundan tashqari, SCFAs shilliq qavatini ishlab chiqarishni rag'batlantirish uchun goblet hujayralarida musin genlarining transkripsiyasini ham tartibga soladi (Rooks and Garrett 2016).

cistanche o'ti- Qabziyatni davolash

Cistanche Enhance Immunity mahsulotlarini ko'rish uchun shu yerni bosing

【Batafsil ma'lumot so'rang】 Email:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Triptofan metabolitlari

Muhim aminokislota sifatida triptofan ichak florasi tomonidan triptamin va indol kabi metabolitlarga aylantirilishi mumkin, bu esa o'z navbatida tana funktsiyalarini tartibga solishda ishtirok etadi (Gasaly va boshq. 2021). Aril uglevodorod retseptorini (AhR) faollashtirish orqali triptofan metabolitlari nafaqat IEClarda TNF- va IL-8 mRNK darajasini pasaytiribgina qolmay, balki qattiq birikma oqsillari ko'pligini oshiradi (Liang va boshq. 2018), balki uni boshqaradi. IL -22 ning 3-guruhdagi tug'ma limfoid hujayralari (ILC3s) tomonidan sekretsiyasi, ular birgalikda ichak gomeostazini saqlaydi (Shinde and McGaha 2018). Alekseev va boshqalar tomonidan o'tkazilgan tadqiqot. (2018) shuningdek, indolepropion kislotasi (IPA) ichak epiteli IL-10L- 10 signali orqali AhRga bog'liq holda yallig'lanishga qarshi ta'sir ko'rsatishini ko'rsatdi. IPA, shuningdek, homilador X retseptorini (PXR) faollashtirish, ichak epitelial TNF-ekspressiyasini kamaytirish va qattiq birikmalarni kuchaytirish orqali ichak to'siqlarining yaxlitligini ta'minlaydi (Venkatesh va boshq. 2014). Ikkilamchi o't kislotalari (SBA) Safro kislotalari (BA) jigarda xolesterindan ishlab chiqariladi va ichak mikrobiotasi tomonidan deoksixol kislotasi (DCA) va litoxolik kislota (LCA) kabi SBA hosil qilish uchun o'zgartiriladi, ular o'z navbatida fiziologik jarayonlarda asosiy rol o'ynaydi. tartibga solish (Kiriyama va Nochi 2021). SBA GPR131 ni faollashtirish orqali M1 dan M2 turiga makrofaglarning polarizatsiyasini kuchaytiradi va gamma interferon (IFN-) va IL-1 kabi yallig'lanishga qarshi genlarning ekspressiyasini kamaytiradi (Biagioli va boshq. 2017). Bundan tashqari, SBA farnesoid X retseptoriga (FXR) bog'liq holda makrofaglarda IL{22}} ifodasini kamaytirishi mumkin (Kiriyama va Nochi 2021). DCA va LCA IEC (Ding va boshq. 2015) da mikroblarga qarshi peptidlar ifodasini oshirish uchun FXRni faollashtirib, epiteliya to'siqning yaxlitligini saqlab qoladi (1-rasm).

Olingan immunitetda ichak mikrobiotasi va metabolitlari

SCFAlar

Olingan immunitetda butirat vilkalar qutisi p3 (Foxp3) ifodasini tartibga solishi va tartibga soluvchi T (T hujayralarida histon H3 atsetilatsiyasini kuchaytirish orqali Tcellcells differentsiatsiyasini) rag'batlantirishi mumkin (Sugihara va Kamada 2021). HDAClarga inhibitiv ta'sir ko'rsatish orqali SCFA'lar transformatsion o'sish omilini sezilarli darajada oshiradi. (TGF 1) IEClarda o'ziga xoslik oqsili 1 (SP1) transkripsiya faktori bilan GPR{8}}bog'liq holda ifodalanishi, shu bilan ichakda Treg hujayralarining to'planishi va differentsiatsiyasiga yordam beradi (Martin-Gallausiaux va boshq. 2018, Martin- Gallausiaux va boshq. 2021). SCFAlar, shuningdek, GPR109a orqali ichak makrofaglari va dendritik hujayralarda (DC) IL{13}} va aldegid dehidrogenaza 1a1 (Aldh1a1) ekspressiyasini keltirib chiqardi va shu bilan T hujayralarining Treg hujayralariga differensiatsiyasini rag'batlantirdi. Th17 hujayralari rivojlanishi (Singh va boshq. 2014). Bundan tashqari, Th17 hujayralari uchun valerik kislota nafaqat glikolizning kuchayishiga vositachilik qilib, IL{22}} sekretsiyasini oshiradi, balki IL-17ni kamaytirish uchun HDAC inhibitiv faolligini ham ko'rsatadi. ichak gomeostazini saqlashga yordam beradigan ifoda (Luu va boshq. 2019). Butirat PR43 vositachiligida STAT3 va mTOR yo'llarini faollashtiradi va Th1 hujayralarida B limfotsitlar tomonidan qo'zg'atilgan etuklik oqsili 1 (Blimp{29}}) ifodasini kuchaytiradi, bu esa o'z navbatida IL{31}} sekretsiyasini rag'batlantiradi va Th1 hujayralarida yallig'lanish qo'zg'atishni inhibe qiladi ( Sun va boshq. 2018). Kim va boshqalar. (2016) SCFA'lar B hujayralarida atsetil koenzim A darajasini va mitoxondriyal massani sezilarli darajada oshirishi mumkinligini ko'rsatdi, so'ngra palmitik kislota sintezini rag'batlantiradi va B hujayralari faollashuvi va antikor ishlab chiqarishni qo'llab-quvvatlash uchun hujayra metabolizmi darajasini oshiradi. Bu qisman mTOR yo'li orqali amalga oshiriladi. SCFA'lar, shuningdek, B hujayralari differentsiatsiyasini rag'batlantirish uchun Xbp1, Irf4 va Aicda kabi genlarning ifodasini kuchaytirdi (Zhang va boshq. 2019). Wu va boshqalar. (2017) DClarda asetatning GPR43 bilan bog'lanishi B hujayralarida immunoglobulin A (IgA) ishlab chiqarishni rag'batlantirish uchun juda muhim ekanligini ko'rsatdi. Luu va boshqalar. (2019) valerat nafaqat tartibga soluvchi B (Breg) hujayralarining apoptozini sezilarli darajada inhibe qilgan, balki yallig'lanishga qarshi ta'sir ko'rsatish uchun Breg hujayralaridan IL{41}} sekretsiyasini qo'zg'atgan, uning mexanizmi kuchayganligi bilan bog'liq deb taxmin qilinadi. glikoliz va p38 mitogen faollashtirilgan protein kinazning faollashishi (p38 MAPK).

Triptofan metabolitlari

Servantes-Barragan va boshqalar. (2017) Lactobacillus simbiotik bakteriyasi CD4+ T hujayralarida AhRni faollashtirish uchun triptofan metabolitlaridan foydalanishini aniqladi, bu esa o'z navbatida ThPOK transkripsiya faktorini pasaytiradi, CD4+CD8 + ikki musbat intraepitelial T ni keltirib chiqaradi. ichak gomeostazini saqlab qolish uchun hujayralar. Triptofan metabolitlari, shuningdek, AhR faollashuvi orqali T hujayralarida IL{5}} transkripsiyasini kuchaytiradi va shilliq qavatning yaxlitligini saqlaydi (Gasaly va boshq. 2021). Bundan tashqari, IPA 1-turdagi tartibga soluvchi T (hujayra hujayralarining differentsiatsiyasi, bu o'z navbatida yuqori darajadagi IL-10 ni chiqaradi (Aoki va boshq. 2018). Indol{11}}sut kislotasi yallig'lanishga qarshi ta'sir ko'rsatadi. Yallig'lanishga qarshi Th17 hujayralarining qutblanishini AhR faollashtiruvchi usulda inhibe qilish orqali (Wilck va boshq. 2017). AhR bilan bog'lanishga o'xshab, kinurenin T hujayralarining CD25+FoxP3+ T hujayralariga (Mezrich) differensiatsiyasini kuchaytiradi. va boshq. 2010). Bundan tashqari, triptofan metabolitlari B-hujayralarining differensiallanishini GPRga{20}}bog'liq holda qo'zg'atishi mumkin, bu esa antikor sekretsiyasini rag'batlantirishi mumkin (Vang va boshq. 2019a).

cistanche tubulosa - immunitet tizimini yaxshilaydi

SBA

Hang va boshqalar. (2019) va Paik va boshqalar. 3- oxoLCA va isoLCA retinoid bilan bog'liq etim retseptorlari t (ROR t) bilan bog'lanish orqali proinflamatuar Th17 hujayralarining differentsiatsiyasini inhibe qilganligini ko'rsatdi, bu esa o'z navbatida IL{5}}a ishlab chiqarishni kamaytiradi, ichak yallig'lanishini susaytiradi ( Paik va boshq. 2022). DClarda isoDCA ning FXR bilan bog'lanishi nafaqat DC ning immunostimulyator xususiyatlarini pasaytiradi, balki hujayra hujayralari ishlab chiqarishni kuchaytiradi va shu bilan immun javobni muvozanatlashtiradi (Kampbell va boshq. 2020). IzoalloLCA, shuningdek, mitoxondriyal reaktiv kislorod turlarini hosil qilish orqali Treg hujayralari differentsiatsiyasini kuchaytiradi (Hang va boshq. 2019). Aksincha, genetik jihatdan nuqsonli sichqonlarni o'rganish orqali Song va boshqalar. (2020) SBA Vitamin D retseptorlari o'qi ichakdagi ROR + Tregs gomeostazini tartibga solish uchun juda muhim ekanligini, ammo Foxp{12}} Tregs regulyatsiyasi bilan bog'liq emasligini aniqladi. Bundan tashqari, DCA GPR131 tomonidan DClarda NF-kB faollashuvini inhibe qiladi, bu esa o'z navbatida IL-1, IL-6 va TNF-ni o'z ichiga olgan yallig'lanishga qarshi genlarning ifodalanishini inhibe qiladi (Hu va boshq. 2021).

Shakl 1. Tug'ma immunitetda ichak mikrobiotasi va metabolitlari. Ichak florasi va tug'ma immunitet tizimi o'rtasidagi o'zaro bog'lanish floraning metabolitlari, shuningdek IEC va immun hujayralari orqali amalga oshirilishi mumkin. SCFA'lar -defensinlar kabi yallig'lanishga qarshi moddalar va yallig'lanishga qarshi moddalar, shu jumladan TNF- IEC va immun hujayralar tomonidan sekretsiyasini tartibga solish uchun GPCR bilan bog'lanishi mumkin. Bundan tashqari, SCFAlar shilliq qavat ishlab chiqarishni rag'batlantirish uchun bir nechta signalizatsiya yo'llari orqali IEClarni modulyatsiya qiladi. SBA antimikrobiyal peptidlar kabi immun moddalarning makrofaglar va IEClar tomonidan GPR131 va FXR bilan bog'lanishini tartibga soladi. Triptofan metabolitlari PXR va AhR bilan bog‘lanish orqali IEC va ILC3 tomonidan IL{5}} kabi immun moddalarning sekretsiyasini modulyatsiya qiladi. IECs: Ichak epiteliya hujayralari; SCFAs: qisqa zanjirli yog 'kislotalari; GPCRs: G protein bilan bog'langan retseptorlari; IL: Interleykin; TNF-: o'simta nekrozi omil-; SBA: ikkilamchi safro kislotalari; FXR: Farnesoid X retseptorlari; ILC3s: 3 ta tug'ma limfoid hujayralar; PXR: Pregnane X retseptorlari; AhR: aril uglevodorod retseptorlari.

Floraning tarkibiy qismlari

Metabolitlardan tashqari, floraning o'zi ham ichak immunitetini tartibga solishda ishtirok etadi. Bakterial flagellin tollga o'xshash retseptor 5 (TLR5) faollashtirishi mumkin, bu patogen faollikni zararsizlantirish va infektsiyani oldini olish uchun IgA hosil qilish uchun B limfotsitlarining differentsiatsiyasiga olib keladi (Yoo va boshq. 2020). Bacteroides vulgatusdan olingan lipopolisakkarid (LPS) yallig'lanishga qarshi faollik uchun makrofaglar tomonidan IL-10 sekretsiyasini rag'batlantiradi (Di Lorenzo va boshq. 2020). Bundan tashqari, Bacteroides fragilisning polisaxaridi A (PSA) inson T hujayralarining Tr1 hujayralariga differentsiatsiyasini keltirib chiqarishi mumkin, bu esa o'z navbatida ichak gomeostazini saqlab qolish uchun IL{8}} ifodasini targ'ib qiladi (Arnolds va boshq. 2022). Bacillus subtilisdan olingan ekzopolisakkarid (EPS) T hujayralari faollashuvini keng miqyosda inhibe qiladi va shu tariqa T hujayra vositachiligidagi yallig'lanish reaktsiyalarini tartibga soladi (Jenab va boshq. 2020). Clostridium butyricum hujayra devori komponenti peptidoglikan (PGN) TLR vositachiligidagi ERK yo'li orqali DClarda TGF 1 ifodasini keltirib chiqaradi, bu esa ichakda Treg hujayralari ishlab chiqarishni rag'batlantiradi va avtokrin TGF -Smad3 signali TGF ifodasini yanada kuchaytiradi (Kashiwagi va boshq. 2015) (2-rasm).

Shakl 2. Olingan immunitetda ichak mikrobiotasi va metabolitlari. Ichak florasi va orttirilgan immunitet tizimi o'rtasidagi o'zaro bog'lanish flora va uning metabolitlari, shuningdek, immun hujayralar orqali amalga oshirilishi mumkin. Flagellin kabi floraning tarkibiy qismlari immun hujayralarini tartibga solishi va TLR bilan bog'lanish orqali antikorlar, IL-10 va boshqalarning sekretsiyasini rag'batlantirishi mumkin. SCFA kabi floraning metabolitlari IL-10 kabi immun moddalarning sekretsiyasini rag'batlantiradigan va immun hujayralarini faollashtiradigan turli signal yo'llarini faollashtirish uchun GPCR bilan bog'lanishi mumkin. Triptofan metabolitlari GPR35 va AhR bilan bog'lanib, B hujayralari va T hujayralari kabi immun hujayralarini tartibga solib, yallig'lanishga qarshi vositachilar va IL-10 kabi antikorlarning sekretsiyasini rag'batlantiradi. SBA FXR kabi retseptorlari bilan bog'lanib, Treg hujayralarining paydo bo'lishini rag'batlantiradigan va Th17 hujayralarini bostirish orqali IL{6}} kabi yallig'lanish vositachilarining sekretsiyasini inhibe qiladi. TLR: pullik retseptor; IL: Interleykin; SCFAs: qisqa zanjirli yog 'kislotalari; GPCRs: G protein bilan bog'langan retseptorlari; SBA: ikkilamchi safro kislotalari; FXR: Farnesoid X retseptorlari; AhR: aril uglevodorod retseptorlari.

Giyohvand moddalarni keltirib chiqaradigan enterit

Dori-darmonli enteritning patofiziologiyasi ancha murakkab va ko'p omilli, masalan, to'g'ridan-to'g'ri sitotoksiklik, prostaglandinlar sintezidagi o'zgarishlar va ichakning immun faollashuvi (Hamdeh va boshq. 2021a). Ichak florasining barqarorligi ichak immun gomeostazini saqlash uchun muhim ekanligini aniq ko'rsatgan holda, ichak florasi kasalliklarini dorilar tomonidan qo'zg'atilishi alohida qiziqish uyg'otdi. Ichak mikrobiotasining buzilishi - bu ichak mikrobiotasining tarkibi va funktsiyasidagi o'zgarishlar bo'lib, ular ichak mikrobiotasining sifati va miqdori, uning metabolik faolligi va mahalliy tarqalishidagi o'zgarishlar orqali xost sog'lig'iga zararli ta'sir ko'rsatadi (Yoo va boshq. 2020), masalan. ichak va distal organlarning turli xil immun, yallig'lanish va allergik kasalliklariga xostning sezgirligi oshishi (Vang va boshq. 2019b). Bu patogen bakteriyalarning ko'payishi, simbionlarning yo'qolishi va xilma-xillikning yo'qolishi bilan tavsiflanadi (Levy va boshq. 2017). Ichak mikrobiotasidagi buzilishlar va natijada ichak immunitetining buzilishi dori-darmonlarni keltirib chiqaradigan enteritning rivojlanishida muhim rol o'ynashi kerak edi. Keyinchalik, dorivor enteritning keng tarqalgan qo'zg'atuvchi dori-darmonlari ichak mikrobiotasini buzilishiga olib keladigan patogen mexanizmlar, bu esa ichak immunitet tizimining disregulyatsiyasiga va natijada ichakning shikastlanishiga olib keladi, alohida ko'rib chiqiladi.

cistanche tubulosa - immunitet tizimini yaxshilaydi

Antibiotiklar

Dori-darmonli enteritning eng keng tarqalgan qo'zg'atuvchilaridan biri sifatida antibiotiklarga chidamli genlarning ko'tarilishi va antibiotiklar keltirib chiqaradigan bakteriyalarning chidamli shtammlarining paydo bo'lishi tadqiqotchilar uchun jamoat salomatligini tashvishga solmoqda (Grattagliano et al. 2018). Xususan, qarshilik genlarining gorizontal uzatilishi keng spektrli antibiotiklarni davolashda keng tarqalgan bo'lib, yuqori zichlikdagi dori-darmonlarga chidamli patogen bakteriyalarni ichakda kolonizatsiya qilish va ko'paytirishga moyil qiladi (Andremont va boshq. 2021), immun disregulyatsiyasini keltirib chiqaradi va rag'batlantiradi. ichak yallig'lanishi. Antibiotik bilan bog'liq enteritda keng tarqalgan chidamli patogenlardan biri sifatida (Frieri va boshq. 2017), Clostridium difficile TcdA va TcdB kabi toksinlarni ishlab chiqarishi, qattiq birikmalarni buzishi va IEClarda apoptozni keltirib chiqarishi va TNF kabi yallig'lanish vositachilarining chiqarilishiga yordam berishi mumkin. - , IL-1, IL-6 va IL{12}} makrofaglar va monotsitlardan kelib chiqadi va neytrofil infiltratsiyasini keltirib chiqaradi (Chandrasekaran and Lacy 2017, Yoo va boshq. 2020), bu diareya, psevdomembranoz kolit, toksik megakolon va hatto o'lim kabi asoratlar (Srisajjakul va boshq. 2022).

Yuqorida aytilganlarning barchasiga qo'shimcha ravishda, antibiotiklar normal flora xilma-xilligi va disbiyozni yo'qotish orqali ichakning yallig'lanish shikastlanishiga olib kelishi mumkin. Kim va boshqalar. (2021) vankomitsin Bacteroidetes va Firmicutes ning nisbiy ko'pligini kamaytirganini va Proteobacteria va Fusobacteria nisbiy ko'pligini oshirganligini ko'rsatdi. Bu SCFAlarning, xususan propionatning kamayishiga olib keladi, bu esa o'z navbatida HDAClarga inhibitiv ta'sirni kamaytiradi, d T hujayralari tomonidan IL{1}} sekretsiyasini kuchaytiradi va yallig'lanish jarayonini qo'zg'atadi (Dupraz va boshq. 2021). Abt va boshqalar. (2016) ampitsillin mikrobiotani buzish orqali sichqon ILClarida IL{4}} sekretsiyasi darajasini pasaytiradi, so'ngra RegIII ifodasini kamaytiradi va ichak to'siqlari funktsiyasini buzadi. Yana bir tadqiqot amoksitsillin-klavulan kislotasi bilan 1-haftalik aralashuvi bo‘lgan kattalarning ichak mikrobiotasini baholadi va Porphyromonadaceae (MacPherson va boshq. 2018) ko‘pligi sezilarli darajada oshgani aniqlandi, bu esa LPS va butiratning ko‘payishiga olib keladi. IL-6 va IL{9}} sekretsiyasi va IEC shikastlanishi (Okumura va boshq. 2021, Si va boshq. 2021), diareyaga o'xshash defekatsiya hodisalariga olib keladi (MacPherson va boshq. 2018). Strati va boshqalar. (2021) vankomitsin bilan oldindan ishlangan steril najas suvi (FW) bilan yallig'lanishli ichak kasalligi bo'lgan bemorlarning inson ichak lamina propria mononuklear hujayralari va iNKT hujayra klonlarining in vitro bilan birgalikda kulturalanishi CDda Th1/Th17 egilish aniqlanganligini ko'rsatdi{{19} T-hujayra populyatsiyalari; boshqa tomondan, metronidazol IL10 ishlab chiqarish tomon iNKT hujayralarining qutblanishiga sabab bo'ldi. Nihoyat, ular turli xil antibiotiklarni davolash mikroblar jamoasi va mikrobiota metabolitlarining tuzilishini o'zgartirish orqali ichak mikrobiotasining ichak yallig'lanishini nazorat qilish qobiliyatiga ta'sir qilishi mumkin degan xulosaga kelishdi. Metronidazol Bacteroidetesning kamayishiga olib keladi va asetat va butirat darajasini pasaytiradi, bu esa o'z navbatida goblet hujayralarida Muc2, ichak trefoil omili 3 (TFF3) va rezistinga o'xshash molekula (Relm) ning kamayishiga olib keladi, bu ichki shilliq qavatning yupqalashishiga olib keladi. va ichak to'siqlari funktsiyasini buzish (Wlodarska va boshq. 2011). Streptomitsin shilliq qavatning yallig'lanish kuchlanishini oshirishi mumkin (Litvak va boshq. 2018), Firmicutes ko'pligini kamaytirish va fermentatsiya mahsuloti ishlab chiqarishni kamaytirish orqali peroksizoma proliferatori bilan faollashtirilgan retseptorlari (PPAR-) signalini (Byndloss va boshq. 2017), treksiya va gipodual epiteliyani buzadi, hujayralar soni. Bundan tashqari, epiteliya kislorodlanishining kuchayishi o'simlik dunyosiga oksidlovchi stressni keltirib chiqaradigan va hatto o'ziga xos patogenlar tomonidan kolonizatsiya qilish uchun ishlatiladigan reaktiv kislorod turlari yoki nitratlar kabi immun molekulalarning sekretsiyasini rag'batlantiradi (Reese va boshq. 2018) va dori-darmonlarni rivojlanishini kuchaytiradi. enterit.

NSAIDlar

Klinikada eng ko'p qo'llaniladigan dorilardan biri sifatida NSAIDlar oshqozon-ichak traktining bir qator salbiy ta'siriga olib kelishi mumkin, jumladan qon ketish, yaralar va teshilish (Chao va boshq. 2020, Cho va boshq. 2021). So'nggi yillarda ko'plab tadqiqotlar ichak florasi jarayonda muhim rol o'ynashini ko'rsatdi (Maseda and Ricciotti 2020). Colucci va boshqalar. (2018) diklofenak gram-musbat bakteriyalarni modulyatsiya qilish orqali PGN va lipoteikoik kislotaning TLR-2 bilan bog'lanishini rag'batlantirish orqali yallig'lanishni kuchaytiradi, bu MyD88-bog'liq NF-kB signalini faollashtiradi va TNF- va IL{{ 9}}. Bundan tashqari, diklofenak Lactobacillusni sezilarli darajada kamaytiradi va ichak to'sig'ining himoya ta'sirini susaytirib, okludin ifodasini pasaytiradi (Liu va boshq. 2014, Colucci va boshq. 2018). Indometazin gram-manfiy bakteriyalarning haddan tashqari ko'payishini qo'zg'atish orqali dori-darmonlardan kelib chiqadigan enterokolitni qo'zg'atadi, LPS ni TLR4 bilan bog'lanib, nodga o'xshash retseptorlar oqsili 3 (NLRP3) ni faollashtiradi va bu TNF- va IL kabi yallig'lanishga qarshi sitokinlarning chiqarilishiga olib keladi{{19} } va neytrofil infiltratsiyasini keltirib chiqaradi (Teran-Ventura va boshq. 2014, Higashimori va boshq. 2016). Maseda va boshqalar. (2019) indometazin Bacteroides, Akkermansia va Parasutterella ko'payishiga va Turicibacter va Porphyromonadaceae ning kamayishiga olib kelishi mumkinligini aniqladi, bu esa C. difficile kabi patogen bakteriyalarga kolonizatsiya qarshiligini zaiflashtirdi va shu bilan ichakdagi homeostazis muvozanatini kuchaytirdi. Clostridialesning kamayishiga sabab bo'lgan indometazin butirik kislota, najasli musin va IgA darajasining pasayishiga olib kelishi mumkin, bu esa o'z navbatida ichak to'siqlari funktsiyasini buzadi (Kawashima va boshq. 2020). Sirka kislotasi va butir kislotasi kabi bu SCFA'lar, ehtimol, Clostridiales tartibida hazm qilishga chidamli saxaridlarni parchalaydigan ichakdagi yaxshi bakteriyalar sifatida ishlab chiqarilgan. Bundan tashqari, indometazin enterokokklarning haddan tashqari ko'payishiga olib kelishi mumkin, ular glyukuronidaza (GUS) chiqaradi va shu bilan jigar tomonidan o'zgartirilgan indometazin metabolitlari jarayonini rag'batlantiradi, ichak shilliq qavatida dori ta'sirini oshiradi va yallig'lanish shikastlanishini kuchaytiradi (Mayo va boshq. 2016, Wang). al. 2021b).

MMF

Immunosupressiv dori sifatida MMF suyak iligi va qattiq organ transplantatsiyasida va turli otoimmün kasalliklarda keng qo'llaniladi (Farooqi va boshq. 2020). Ma'lumotlar shuni ko'rsatadiki, MMF bilan og'rigan bemorlarda ich qotishi (38%), diareya (45%) va kolit (9%) (Farooqi va boshq. 2020). Asosiy mexanizmlar aniqlanmagan bo'lsa-da, tadqiqotlar MMFning enterotoksikligi ichak mikrobiotasini uni boshlashi va saqlab turishini talab qilishini aniqladi (Flannigan va boshq. 2018). MMF Bacteroidetes va Firmicutes ko'pligining pasayishiga olib keladi (Jardou va boshq. 2021), bu o'z navbatida SCFA ishlab chiqarishni kamaytiradi, HDAClarga inhibitiv ta'sirni kamaytiradi, IL-6 va IL{{8} ifodasini oshiradi. }} mahalliy makrofaglar va DClarda, yallig'lanish jarayonlari va to'qimalarning shikastlanishiga yordam beradi, bu vazn yo'qotish, diareya va kolit kabi asoratlarni keltirib chiqaradi (Flannigan va boshq. 2018, Hosseinkhani va boshq. 2021). Bundan tashqari, MMF LPS biosintezi uchun genni boyitishda ishtirok etishi mumkin (Flannigan va boshq. 2018). Ichakdagi LPS darajasining oshishi nafaqat NF-kB signalizatsiya yo'lining faollashuvini kuchaytirish va TNF- va IL-1 sekretsiyasini rag'batlantirish uchun TLR4 ni faollashtiribgina qolmay, balki qattiq birikmalarni buzadi yoki ichak epiteliya o'tkazuvchanligini oshiradi. , shilliq qavat to'siqni funktsiyasini buzuvchi (Justino va boshq. 2020). Teylor va boshqalar. (2019) MMF sichqon ichakchasidagi GUS genini ifodalovchi bakteriyalarni boyitishni tanlab rag'batlantirishini aniqladi (Zhang va boshq. 2021). Aksincha, GUS MMF metaboliti mikofenolik kislota glyukuronidini (MPAG) parchalash orqali mikofenolik kislotani (MPA) tiklaydi, shu bilan MPA ning yarim umrini uzaytiradi va MPA ning ichak ta'sirini oshiradi (Jia va boshq. 2018, Baghai Arassi va boshq. 2020). ). MPA ichakdagi suyuqlikning so'rilishini inhibe qilishi mumkin, epiteliya hujayralarining replikatsiyasini to'xtatishi va hatto qattiq birikma funktsiyasini buzish va massiv hujayra apoptozini qo'zg'atish orqali ichakning umumiy to'siqni funktsiyasini buzishi mumkin va shu bilan ichak yallig'lanishini keltirib chiqarishi mumkin (Bentata 2020).

Proton nasos inhibitori (PPI)

Oshqozon kislotasi bilan bog'liq kasalliklarni davolash uchun keng tarqalgan bo'lib qo'llaniladigan PPIlarning xavfsizligi yaqinda so'roq ostida. NSAIDlar keltirib chiqaradigan oshqozon-ichak traktining nojo'ya ta'sirini yumshatish uchun ishlatilishiga qaramay, PPIlar NSAID tomonidan qo'zg'atilgan ichak shikastlanishini kuchaytiradi (Grattagliano va boshq. 2018). Taxminlarga ko'ra, bu PPI tufayli kelib chiqqan Lactobacillus johnsonii ko'pligining kamayishi tufayli indol metabolitlari ishlab chiqarishning kamayishi va shu bilan IL-22 va antimikrobiyal peptidlarning sekretsiyasini kamaytirishi bilan bog'liq (Nadatani va boshq. 2019, Hosseinkh). va boshq. 2021). Bundan tashqari, Yuji va boshqalar tomonidan olib borilgan tadqiqot. PPIlarni surunkali qo'llash ingichka ichak bakteriyalarining ko'payishiga (SIBO) yordam berishi mumkinligini aniqladi (Naito va boshq. 2018). PPI ning oshqozon kislotasi sekretsiyasiga inhibitiv ta'siri oshqozon kislotasini himoya qilish to'sig'ini yo'qotishiga olib keladi, bu esa Streptococcus, Escherichia coli va Klebsiella va boshqalarning ko'payishiga imkon beradi. Bu, o'z navbatida, PGN, flagellin va ammiak kabi bakterial komponentlar va metabolitlarning yuqori darajalariga yordam beradi (Bruno va boshq. 2019). PGN NF-kB, MAPK va kaspaza-1 yo‘llarini faollashtirish, IL-1, TNF-, IL-6, IL ifodasini oshirish uchun nukleotidlarni bog‘lovchi oligomerizatsiya domenidan (NOD) foydalanadi. -12p40 va IL-8 va DCs, neytrofillar va monotsitlar kabi hujayralarning immun to'planishiga yordam beradi va yallig'lanish jarayonini qo'zg'atadi (Potrykus va boshq. 2021). Ko'tarilgan flagellin TLR5 ni haddan tashqari faollashtiradi va MCP-1 va granulotsitlar koloniyasini ogohlantiruvchi omil (G-CSF) kabi yallig'lanishga qarshi vositachilarning ifodasini keltirib chiqaradi, bu esa o'z navbatida yallig'lanishga olib keladi (Hajam va boshq. 2017, Potrykus va boshq. 2021). Yuqoridagi ta'sirlar birgalikda vazn yo'qotish, diareya va malabsorbsiya kabi simptomlarning rivojlanishiga olib keladi (Rizzatti va boshq. 2017).

Tadqiqot shuningdek, uzoq muddatli PPI ishlatadigan bemorlarda ichak mikrobiotasi muhim rol o'ynaydigan C. difficile va diareyali E. coli (Bruno va boshq. 2019) kabi patogen bakteriyalarni yuqtirish xavfi yuqori ekanligini aniqladi (Imhann). va boshq. 2016). Bu PPI tomonidan qo'zg'atilgan proteobakteriyalarning kengayishi natijasida SCFAsning pasayishi va LPSning ko'payishi bilan bog'liq, bu esa o'z navbatida TNF- va IL-1 kabi sitokinlarning sekretsiyasini keltirib chiqaradi va bu hosil bo'lishiga olib keladi. va yallig'lanish muhitini saqlash (Rizzatti va boshq. 2017). Bundan tashqari, aerotolerant anaerobning ko'payishi epitelial gipoksiyani buzadi va TNF- va IL-1 bilan birgalikda HIF signalizatsiyasiga xalaqit beradi, bu esa shilimshiq ishlab chiqarishni va to'siq disfunktsiyasini kamaytirishga olib keladi va ichak gomeostazini buzadi (Yoon va Yoon 2018, Malkov va boshqalar). 2021). Bundan tashqari, Wauters va boshqalar tomonidan o'tkazilgan tadqiqot. (2021) uzoq muddatli PPI davolash natijasida kelib chiqqan streptokokklarning ko'payishi va o'n ikki barmoqli ichakda eozinofil infiltratsiyasi o'rtasidagi bog'liqlikni aniqladi, bu esa dispepsiya va boshqa salbiy ta'sirlarni keltirib chiqardi.

Boshqa dorilar

Yuqorida sanab o'tilgan dori-darmonlardan tashqari, ko'plab boshqa dorilar dori-darmonlarni keltirib chiqaradigan enteritga olib kelishi mumkin. Siklofosfamid ichak mikrobiotasidagi o'zgarishlarni modulyatsiya qilishi, SCFA darajasini sezilarli darajada kamaytirishi, epitelial hujayralar tomonidan reaktiv kislorod turlarini ko'p miqdorda ishlab chiqarishni rag'batlantirishi (Yang va boshq. 2016) va CLDN1 va zonula okcludens (ZO{3}} mRNK darajasini pasaytiradi. {4}}) (Kong va boshq. 2020), bu ichak to'siqlari funktsiyasini buzishi mumkin. Irinotekan tomonidan qo'zg'atilgan ichak mikrobiotasi kasalliklari BA va SCFAs ishlab chiqarishning buzilishiga olib keldi (Yue va boshq. 2021), bu CLDN1 ifodasini kamaytiradi (Vang va boshq. 2019c), ichak ildiz hujayralarining ko'payishi va differentsiatsiyasini inhibe qildi (Li va boshq. 2018), va H2S ishlab chiqarish epiteliya to'sig'ini buzishiga olib keldi (Lam va boshq. 2015). Menezes-Garsia va boshqalar. (2020) 5-ftorouratsil Enterobacteriaceae ning kengayishi va kolonizatsiyasini rag'batlantirish orqali ichak shilliq qavatining yallig'lanishini qo'zg'atishini ko'rsatdi, bu esa TLR4 ni faollashtirish uchun LPS darajasini oshiradi, TNF mRNK ifodasini ko'taradi va leykotsitlar regulatsiyasini (Zha20 va boshqalarni) qo'zg'atadi. Bundan tashqari, Enterobacteriaceae aylanma bazal kortikosteron darajasini modulyatsiya qilishi mumkin, bu uy egasining yallig'lanish stimullariga javobini kuchaytirishi mumkin (Menezes-Garsia va boshq. 2020). Ichak mikrobiotasini tartibga solishda ko'p qo'llaniladigan dori vositalaridan kelib chiqqan immunitet reaktsiyalarining o'zgarishi quyidagicha umumlashtiriladi (1-jadval).

Dori-darmonli enteritda qo'llaniladigan ichak immunitetiga ichak mikrobiotasini modulyatsiya qilish

Dori-darmonli enteritning rivojlanishida ichak mikrobiotasi va ichak immunitetining roli shubhasizdir va hali ham etishmayotgan dori-darmonlarni keltirib chiqaradigan enteritning diagnostika vositalari va terapevtik yondashuvlari uchun yangi g'oyalarni taqdim etadi.

Diagnostika salohiyati

Rivojlanayotgan biomarker sifatida bakterial hujayradan tashqari pufakchalar (BEV) patogen bilan bog'liq molekulyar naqshlarni o'z ichiga oladi, masalan, PGN va LPS (Stott va boshq. 2021), ular xost immun signalizatsiyasiga ta'sir qilish orqali ko'plab kasalliklarning rivojlanishida ishtirok etishi mumkin (Yang va boshqalar. 2022). Metagenomik va metabolomik tahlillarga asoslanib, tadqiqotchilar ichak mikrobiotasining holati va tegishli metabolit sekretsiyasi darajasini BEV tomonidan baholash mumkinligini aniqladilar va shu bilan organizmning immun funktsiyasini bilvosita baholashlari mumkin (Kim va boshq. 2020). Tulkens va boshqalar tomonidan o'tkazilgan tadqiqot. (2020) enterit bilan og'rigan bemorlarda plazma BEV zichligi sog'lom sub'ektlarga nisbatan yuqori ekanligini aniqladi, bu kuchli LPS faolligini aks ettiradi va IL-6, IL-8 kabi yallig'lanishga qarshi vositachilarning yuqori tartibga solinishi bilan bog'liq. MCP-1. Shunday qilib, BEV dori-darmonli enterit uchun diagnostika va baholash vositasi sifatida potentsialga ega.

Terapevtik yondashuvlar

Mikrobiota transplantatsiyasi ichak mikrobiotasini sog'lom donorlardan ko'chirish, bemorning ichak mikrobiotasining gomeostazini tiklash va shu bilan immunitetning buzilishini yumshatish va simptomlarni yaxshilash orqali koloniyalarning tarkibi va funktsiyasini optimallashtirish uchun ishlatilishi mumkin (Nishida va boshq. 2018, Vaughn va boshq. 2019). . Fekal mikrobiota transplantatsiyasi (FMT) ftorouratsil va oksaliplatinning TLRs/MyD88/NF-kB signalizatsiya yo‘li bilan qo‘zg‘atilgan IL-1 va TNF-ekspressiyasining ko‘tarilishini yumshatishi va diareya kabi simptomlarni engillashtirishi mumkin (Chang et al. boshq. 2020). FMT shuningdek, SCFAs darajasini tiklash va qattiq birikmalar ifodasini targ'ib qilish orqali epiteliya to'sig'ining yaxlitligini oshirishi mumkin (Geirnaert et al. 2017). Xie va boshqalar. (2021) shuni ko'rsatdiki, ingichka ichak mikrobiotalarini transplantatsiya qilish Lactobacillus spp.ning sezilarli o'sishiga olib keldi. davolanmagan sichqonlarga nisbatan IFN-, TNF- va IL-1 ning pasayishiga va IL-4 sezilarli darajada oshishiga olib keladi. Shu sababli, mikrobiota transplantatsiyasi qo'shimcha ishonchli dalillar yaratilgunga qadar, dorivor enteritni samarali davolashning xavfsiz usullaridan biri bo'lishi kutilmoqda. Probiyotiklar ichak florasini modulyatsiya qilish va ichak mikrobiota kasalliklarini yumshatish orqali uy egasiga foydali ta'sir ko'rsatadigan jonli mikroorganizmlardir (Nishida va boshq. 2018). Chang va boshqalar. (2018) Lactobacillus casei xilma-xilligi rhamnosus nafaqat ichak mikrobiotasi kasalliklarini bartaraf etishini, balki NF-kB faolligini inhibe qilishini va shu bilan TNF- va IL-6 ning dori-darmon bilan bog'liq ko'tarilishini susaytirishini ko'rsatdi. Lactobacillus casei va Lactobacillus paracasei makrofaglar tomonidan reaktiv kislorod turlari va yallig'lanishga qarshi sitokinlarning ortiqcha ishlab chiqarilishini inhibe qiladi, ichakning mikroblarga qarshi faolligini oshiradi va ichak epitelial to'sig'ini kuchaytiradi (Monteros va boshq. 2021). Bifidobacterium longum va laktoferrin birikmasi TLRs/NF-kB yo'lini modulyatsiya qilish orqali ichak yallig'lanishini inhibe qildi (Fornai va boshq. 2020a, Fornai va boshq. 2020b). Xulosa qilib aytadigan bo'lsak, probiyotiklar dori-darmonlarni keltirib chiqaradigan enteritni davolashda ham issiq nuqta bo'ladi.

Tadqiqotlar davom etar ekan, tadqiqotchilar o'tlar ekstrakti ichak florasini modulyatsiya qilish orqali dori-darmonlarni keltirib chiqaradigan enteritda ham rol o'ynashi mumkinligini aniqladilar. Qu va boshqalar. (2021) fermentlangan ginseng antibiotiklar bilan bog'liq diareya bilan og'rigan kalamushlarda kolit belgilarini engillashtirish uchun ichak florasining ko'pligini tiklash orqali TLR4 va NF-kB ifoda darajasini pasaytirganini aniqladi. Schisandra chinensis polisaxaridlari Blautia va Lachnospiraceae ko'payishiga va Erysipelatoclostridium va Ruminococcus ning kamayishiga olib keladi, bu esa SCFA sekretsiyasini rag'batlantiradi, bu esa o'z navbatida IL{7}} va TNF ning NF-KB yo'li orqali sekretsiyasini inhibe qiladi. antibiotiklar keltirib chiqaradigan enterit belgilari (Qi va boshq. 2019). Glycyrrhiza uralensisning jami flavonoidlari ichak florasini modulyatsiya qilish va TNF-, IL-1 va IL-6 ifoda darajasini pasaytirish orqali irinotekan sabab bo'lgan vazn yo'qotish va yo'g'on ichak qisqarishini engillashtirdi (Yue va boshq. 2021). . Shu sababli, dorivor enterokolitni davolashning kelajakdagi yo'nalishi o'simlik dori vositalaridan foydalanish bo'lishi kutilmoqda. Dori vositalarining ichak yallig'lanishini keltirib chiqarishi haqida yuqorida ko'p joy ajratilgan bo'lsa-da, ba'zi dorilar davolash strategiyasining bir qismi bo'lishi mumkinligini inkor etib bo'lmaydi. Tadqiqotchilar staxioza laktobakteriyalar va akkermansiyalarning ko'payishiga yordam berishini aniqladilar, bu esa o'z navbatida IL-6, IL-10, IL{20}}a va TNF- kamayishiga olib keladi va ichak yallig'lanishini yaxshilaydi ( U va boshqalar 2020b). D vitaminining yo'g'on ichakdagi D vitamini retseptorlari bilan bog'lanishi foydali bakteriyalarning ko'pligini oshiradi va bakteriyalar tomonidan qo'zg'atilgan NF-kB faolligini inhibe qilib, ichak yallig'lanishini kamaytiradi (Battistini va boshq. 2020).

Parhez, shuningdek, ichak yallig'lanishini tartibga solish uchun ichak florasini nazorat qilishi mumkin. O'rta er dengizi dietasi Faecalibacterium prausnitzii va Eubacterium ko'pligini oshirish orqali SCFA va SBA kabi metabolitlarni ishlab chiqarishni tartibga soladi, so'ngra yallig'lanishga qarshi omil IL-10 darajasini va C-reaktiv kabi yallig'lanishga qarshi omillar darajasini oshiradi. oqsil, IL-2 va IL-17 kamayadi (Ghosh va boshq. 2020). Xulosa qilib aytganda, tadqiqotchilar klinik qo'llash uchun yangi strategiyalarni taqdim etish uchun qo'shimcha tadqiqotlar va umumlashtirishga muhtoj (2-jadval).

Jadval 1. Ichak mikrobiotasidagi buzilishlar va ko'p qo'llaniladigan dori vositalaridan kelib chiqqan immunitet reaktsiyasining mos keladigan o'zgarishlari.

Jadval 1. Davomi

Jadval 2. Ichak mikrobiotasini tartibga solish orqali immun javobini modulyatsiya qilish orqali dori-darmonlarni keltirib chiqaradigan enterit uchun terapevtik yondashuvlar

Xulosa va istiqbollar

Giyohvand moddalar ichak mikrobiotasi va metabolitlarida buzilishlarni keltirib chiqaradigan, yallig'lanishga qarshi vositachilarning sekretsiyasini, yallig'lanish hujayralarining infiltratsiyasini va ichak to'sig'ini shikastlab, enteritning rivojlanishiga hissa qo'shadi. Tadqiqotlar kasallik haqidagi tushunchamizni yaxshilashda davom etmoqda va yangi diagnostika va terapevtik strategiyalarni taqdim etadi. Shunga qaramay, juda ko'p dolzarb, ammo hal etilmagan savollar qolmoqda: dori vositalaridan kelib chiqqan ichak florasi va metabolitlarining buzilishi natijasida kelib chiqadigan immun disregulyatsiya jarayonida ko'plab mexanizmlar hali ham ochib berilishi kerak. Immunitet tizimidagi farqlarni hisobga olgan holda, hayvonlar modellarini cheklangan fundamental tadqiqotlar bilan almashtirish uchun insoniylashtirilgan modellarni ishlab chiqish ushbu sohadagi taraqqiyotga yordam beradi (Yoo va boshq. 2020). Ichak florasining shaxsiylashtirilgan o'ziga xoslikka asoslangan biomarkerlari xavf ostida bo'lgan shaxslarni aniqlashga yordam beradi va shu tariqa klinik dori foydalanishni yo'naltiradi. Masalan, dori vositalarining turi va dozasi klinik ko'rsatmalarga va aholi bo'yicha o'rtacha diapazonlarga to'liq rioya qilishdan ko'ra, bemorning dori ta'siriga chidamliligiga qarab belgilanishi mumkin. Bundan tashqari, probiyotiklarga sezuvchanlikni baholash individual davolash rejimlarini moslashtirishga va implantatsiya samaradorligini oshirishga yordam beradi. Xulosa qilib aytadigan bo'lsak, ichak mikrobiotasi va ichak immunitetida metabolitlar bo'yicha tadqiqotlar dori-darmonlarni keltirib chiqaradigan enteritda katta va'da beradi. Biroq, mavjud tadqiqotlar hali ham klinik ehtiyojlarga javob bermaydi va qo'shimcha tadqiqotlar hali ham talab qilinadi.

Ma'lumotnomalar

Abt MC, Buffie CG, Susac B va boshqalar. TLR-7 faollashuvi vankomitsinga chidamli enterokokklarga qarshi IL vositachiligida kolonizatsiyaga chidamliligini oshiradi. Sci Transl Med 2016;8:327ra25.

Alekseev EE, Lanis JM, Kao DJ va boshqalar. Mikrobiotadan olingan indol metabolitlari interleykin{1}} retseptorlarini tartibga solish orqali odam va sichqon ichaklari gomeostazini kuchaytiradi. Am J Pathol 2018;188: 1183–94.

Andremont A, Cervesi J, Bandinelli PA va boshqalar. Ichak mikrobiotasini antibiotiklar keltirib chiqaradigan disbiyozdan saqlang va tiklang: eng zamonaviy. Bugungi kunda dori kashfiyoti 2021;26:2159–63.

Aoki R, Aoki-Yoshida A, Suzuki C va boshqalar. Indol{1}}piruvik kislota, aril uglevodorod retseptorlari faollashtiruvchisi, sichqonlarda eksperimental kolitni bostiradi. J Immunol 2018;201:3683–93.

Arnolds KL, Yamada E, Neff CP va boshqalar. Turli xil ichak bakterioitlarining taxminiy zvitterionik kapsulyar polisaxaridlarini kodlovchi genlarning buzilishi xostning yallig'lanishga qarshi omillarini induktsiyasini kamaytiradi. Microb Ecol 2022. https://doi.org/10.1007/s00248-022-02037-1. Epub chop etishdan oldin. PMID: 35596750.

Baghai Arassi M, Zeller G, Karcher N va boshqalar. Qattiq organ transplantatsiyasida ichak mikrobiomasi. Pediatr Transplantatsiyasi 2020;24:e13866.

Battistini C, Ballan R, Herkenhoff ME va boshqalar. D vitamini yallig'lanishli ichak kasalliklarida ichak mikrobiotasini modulyatsiya qiladi. Int J Mol Sci 2020;22:362.

Bentata Y. Mikofenolat: kattalar buyrak transplantatsiyasida so'nggi zamonaviy va kuchli immunosupressiv dorilar: ular haqida nimani bilishimiz kerak? Artif Organs 2020;44:561–76.

Biagioli M, Carino A, Cipriani S va boshqalar. Safro kislotasi retseptorlari GPBAR1 ichak makrofaglarining M1/M2 fenotipini tartibga soladi va GPBAR1 faollashuvi sichqonlarni murin kolitidan qutqaradi. J Immunol 2017;199:718–33.

Brechmann T, Gunther K, Neid M va boshqalar. Gistologik shubhali dori-darmonli kolitning qo'zg'atuvchisi. Jahon J Gastroenterol 2019;25: 967–79.

Bruno G, Zakkari P, Rokko G va boshqalar. Proton pompasi ingibitorlari va disbiyoz: mavjud bilimlar va aniqlanishi kerak bo'lgan jihatlar. Jahon J Gas Gastroenterol 2019;25:2706–19.

Byndloss MX, Olsan EE, Rivera-Chavez F va boshqalar. Mikrobiota bilan faollashtirilgan PPAR-gamma signalizatsiyasi dysbiotik Enterobacteriaceae kengayishini inhibe qiladi. Fan 2017;357:570–5.

Kempbell C, McKenney PT, Konstantinovsky D va boshqalar. Safro kislotalarining bakterial metabolizmi periferik tartibga soluvchi T hujayralarining paydo bo'lishiga yordam beradi. Tabiat 2020;581:475–9.

Servantes-Barragan L, Chai JN, Tianero MD va boshqalar. Lactobacillus reuteri ichakdagi intraepitelial CD4 (+) CD8alfaalfa (+) T hujayralarini qo'zg'atadi. Fan 2017;357:806–10.

Chandrasekaran R, Lacy DB. Clostridium difficile infektsiyasida toksinlarning roli. FEMS Microbiol Rev 2017;41:723–50.

Chang CW, Li HC, Li LH va boshqalar. Najas mikrobiotasini transplantatsiya qilish ichak shikastlanishining, tollga o'xshash retseptorlarning ko'tarilishining va yo'g'on ichak saratonida 5- florourasil/oksaliplatin toksikligining oldini oladi. Int J Mol Sci 2020;21:386.

Chang CW, Liu CY, Li HC va boshqalar. Lactobacillus casei xilma-xil rhamnosus probiyotikasi singenik yo'g'on ichak saratoni modelida 5-ftorouratsil/oksaliplatin sabab bo'lgan ichak shikastlanishini oldini oladi. Front Microbiol 2018;9:983.

Chao G, Ye F, Yuan Y va boshqalar. Berberin steroid bo'lmagan yallig'lanishga qarshi dorilarni qo'zg'atadigan ichak shikastlanishini ichak asab tizimini tiklash orqali yaxshilaydi. Fundam Clin Pharmacol 2020;34:238–48.

Chen PH, Anderson L, Zhang K va boshqalar. Eozinofil gastrit / gastroenterit. Curr Gastroenterol Rep 2021;23:13.

Cho M, Bu Y, Park JW va boshqalar. Nonsteroid yallig'lanishga qarshi dori-darmonlarni qo'zg'atadigan ingichka ichak shikastlanishlari uchun qo'shimcha tibbiyotning samaradorligi: rivoyatni ko'rib chiqish. Tibbiyot (Baltimor) 2021;100:e28005.

Colucci R, Pellegrini C, Fornai M va boshqalar. Sichqonchada NSAID bilan bog'liq ichak lezyonlarining patofiziologiyasi: luminal bakteriyalar va shilliq qavatning yallig'lanishi oldini olish uchun maqsad sifatida. Front Pharmacol 2018;9:1340.

Di lorenzo F, Pither MD, Martufi M va boshqalar. Bacteroides vulgatus LPS tuzilishini uning inson hujayra modellariga immunomodulyatsion taʼsiri bilan bogʻlash.ACS Cent Sci 2020;6:1602–16.

Di Tommaso N, Gasbarrini A, Ponziani FR. Inson salomatligi va kasalliklarida ichak to'sig'i. Int J Environ Res Public Health 2021;18:12836.

Ding L, Yang L, Vang Z va boshqalar. Safro kislotasi yadro retseptorlari FXR va ovqat hazm qilish tizimi kasalliklari. Acta Pharm Sin B 2015;5:135–44.

Dupraz L, Magniez A, Rolhion N va boshqalar. Ichak mikrobiotasidan olingan qisqa zanjirli yog 'kislotalari sichqoncha va inson ichak gamma delta T hujayralari tomonidan IL{2}} ishlab chiqarishni tartibga soladi. Hujayra vakili 2021;36: 109332.

Farooqi R, Kamal A, Burke C. Mikofenolat tomonidan qo'zg'atilgan kolit: adabiyotni diqqat bilan ko'rib chiqish bilan ish hisoboti. Cureus 2020;12:e6774.

Flannigan KL, Teylor MR, Pereira SK va boshqalar. Immunosupressant mikofenolat mofetilning gastrointestinal toksikligi uchun buzilmagan mikrobiota talab qilinadi. J Yurak o'pka transplantatsiyasi 2018;37: 1047-59.

Fornai M, Colucci R, Pellegrini C va boshqalar. Nosteroid yallig'lanishga qarshi dori enteropatiyasida proteinaz bilan faollashtirilgan 1 va 2 retseptorlarining roli. Pharmacol Rep 2020a;72:1347–57.

Fornai M, Pellegrini C, Benvenuti L va boshqalar. Bifidobacterium longum va laktoferrin kombinatsiyasining NSAID tomonidan qo'zg'atilgan enteropatiyaga qarshi himoya ta'siri. Oziqlanish 2020b;70:110583.

Frieri M, Kumar K, Boutin A. Antibiotiklarga qarshilik. J Infect Public Health 2017;10:369–78.

Gasaly N, De Vos P, Hermoso MA. Bakterial metabolitlarning ichak to'siqlari funktsiyasi va xost immunitetiga ta'siri: bakterial metabolizmga e'tibor va uning ichak yallig'lanishi uchun ahamiyati. Front Immunol 2021;12:658354.

Geirnaert A, Calatayud M, Grootaert C va boshqalar. Kron kasalligiga chalingan bemor mikrobiotasiga in vitro qo'shilgan butirat ishlab chiqaruvchi bakteriyalar butirat ishlab chiqarishni ko'paytirdi va ichak epiteliya to'sig'ining yaxlitligini oshirdi. Sci Rep 2017;7:11450.

Ghosh TS, Rampelli S, Jeffery IB va boshqalar. O'rta er dengizi parhezi aralashuvi keksa odamlarda ichak mikrobiomini o'zgartirib, zaiflikni kamaytiradi va salomatlik holatini yaxshilaydi: Evropaning beshta mamlakatida NU-AGE 1-yillik parhez aralashuvi. Gut 2020;69: 1218–28.

Grattagliano I, Ubaldi E, Portincasa P. Giyohvand moddalarni keltirib chiqaradigan enterokolit: birlamchi tibbiy yordamda oldini olish va boshqarish. J Dig Dis 2018;19: 127–35.

Guo Q, Goldenberg JZ, Humphrey C va boshqalar. Bolalarda antibiotiklar bilan bog'liq diareyaning oldini olish uchun probiyotiklar. Cochrane ma'lumotlar bazasi tizimi Rev 2019;4: CD004827. Hajam IA, Dar PA, Shahnawaz I va boshqalar. Bakterial flagellin kuchli immunomodulyatsion vosita. Exp Mol Med 2017;49:e373.

Hamdeh S, Micic D, Hanauer S. Giyohvand moddalarni keltirib chiqaradigan kolit. Clin Gastroenterol Gepatol 2021a;19:1759–79.

Hamdeh S, Micic D, Hanauer S. Maqolani ko'rib chiqish: giyohvand moddalar bilan bog'liq ingichka ichak shikastlanishi. Aliment Pharmacol Ther 2021b;54:1370–88.

Hang S, Paik D, Yao L va boshqalar. Safro kislotasi metabolitlari TH17 va Treg hujayralarining differentsiatsiyasini nazorat qiladi. Tabiat 2019;576:143–8.

Hara A, Ota K, Takeuchi T va boshqalar. Ikkilamchi antiplatelet terapiyasi koronar stenoz uchun perkutan koronar aralashuvdan so'ng bemorlarda past dozali aspirin tufayli ingichka ichak shilliq qavatining shikastlanishiga ta'sir qilmaydi: ko'p markazli kesma tadqiqot. J Clin Biochem Nutr 2018;63:224–9.

He J, Zhang P, Shen L va boshqalar. Qisqa zanjirli yog 'kislotalari va ularning yallig'lanish, glyukoza va lipid metabolizmidagi signalizatsiya yo'llari bilan bog'liqligi. Int J Mol Sci 2020a;21:6356.

He L, Chjan F, Jian Z va boshqalar. Staxioz ichak mikrobiotasini modulyatsiya qiladi va sichqonlarda natriy dekstran sulfati keltirib chiqaradigan o'tkir kolitni engillashtiradi. Saudi J Gastroenterol 2020b;26:153–9.

Xigashimori A, Vatanabe T, Nadatani Y va boshqalar. NLRP3 yallig'lanishni faollashtirish mexanizmlari va uning NSAID bilan bog'liq enteropatiyadagi roli. Mukozal Immunol 2016; 9: 659-68. Hosseinkhani F, Heinken A, Thiele I va boshqalar. Ichakdagi bakterial metabolitlarning yuqumli bo'lmagan kasalliklarning inson immun signalizatsiya yo'lidagi hissasi. Ichak mikroblari 2021;13:1–22.

Xu J, Vang C, Huang X va boshqalar. Ichak mikrobiotasi bilan ta'minlangan ikkilamchi safro kislotalari TGR5 signalizatsiyasi orqali otoimmün uveitni susaytirish uchun dendritik hujayralarni tartibga soladi. Hujayra vakili 2021;36:109726.

Imhann F, Bonder MJ, Vich Vila A va boshqalar. Proton pompasi inhibitörleri ichak mikrobiomasiga ta'sir qiladi. Gut 2016;65:740–8.

Jardou M, Provost Q, Brossier C va boshqalar. Mikofenolat bilan bog'liq bo'lgan enteropatiyada ichak mikrobiomasining o'zgarishi: sichqoncha modelidagi qisqa zanjirli yog 'kislotalari profiliga ta'siri. BMC Pharmacol Toxicol 2021;22:66.