Qarish va qarish bilan bog'liq neyrodegenerativ kasalliklarda ichak mikrobiotasining roli: Drosophila modelidan tushunchalar 1-qism

Annotatsiya:

Qarish fiziologik funktsiyaning vaqtga bog'liq buzilishi va o'limga moyillikning kuchayishi bilan tavsiflanadi. Bu neyrodegeneratsiya uchun asosiy xavf omilidir.

Inson yoshi ulg'aygan sari ularning organlari va tizimlarining faoliyati asta-sekin pasayadi. Ushbu qarish jarayoni muqarrar va jismoniy va ruhiy jihatdan aniq xususiyatlarni namoyon qiladi. Ularning orasida xotira ham ta'sir qiladi.

Inson yoshi ulg‘aygan sari xotiraning asta-sekin susayib borishi tabiiy hodisa. Bunday xotiraning pasayishi kundalik hayotga ma'lum darajada ta'sir qilishi mumkin, masalan, ba'zi narsalarni unutish va yangi ma'lumotlarni eslay olmaslik, ammo bu barcha keksa odamlar kundalik hayotiga jiddiy ta'sir qiladi degani emas. Keksalar orasida xotiraning susayish darajasi va tezligi asosan ularning turmush tarzi va shaxsiy odatlariga bog'liq. Masalan, ular muntazam ravishda sport bilan shug'ullanadimi va ular muntazam ish va dam olish jadvaliga egami. Bu omillar xotiraga katta ta'sir ko'rsatadi. Shuning uchun biz optimistik munosabatda bo'lishimiz va har kuni to'g'ri turmush tarzini, muntazam ish va dam olish jadvalini saqlashga harakat qilishimiz kerak.

Shu bilan birga, keksalar ham turli usullar bilan xotirasini yaxshilashlari mumkin. Masalan, tez-tez sayr qiling, engil jismoniy mashqlar va sport bilan shug'ullaning va hokazo. Bu harakatlar qon aylanishini rag'batlantirishi, organizmni kislorod bilan ta'minlashni oshirishi, miya faoliyatini va xotirasini yaxshilashi mumkin. Bundan tashqari, siz ko'proq o'qish, musiqa tinglash, sayohat qilish va hokazolar orqali hayotingizni boyitib, miya fikrlash va moslashuvchanlikni rag'batlantirishingiz mumkin.

Atrofimizda sog‘lom keksalar ko‘p. Xotirasi susaygan bo‘lsa-da, ular hayotga ijobiy va optimistik nazar bilan qaray oladilar, turli tadbirlarda faol ishtirok etadilar, cho‘qqi yillari olib kelgan quvonch va baxtdan bahramand bo‘lishadi. Xotiraning yo'qolishi odamlarning ma'naviy hayoti va jismoniy salomatligining tanazzulga uchrashini anglatmaydi. Aksincha, bu odamlarni hayotning har bir daqiqasini yaxshiroq qadrlashga ilhomlantirishi mumkin. Ko'rinib turibdiki, biz xotirani yaxshilashimiz kerak. Cistanche xotirani sezilarli darajada yaxshilashi mumkin, chunki Cistanche xotira va o'rganish uchun juda muhim bo'lgan atsetilxolin va o'sish omillari darajasini oshirish kabi neyrotransmitterlar muvozanatini ham tartibga solishi mumkin. Bundan tashqari, Cistanche, shuningdek, qon oqimini yaxshilaydi va kislorod yetkazib berishni rag'batlantiradi, bu esa miyaning etarli ovqatlanish va energiya olishini ta'minlaydi va shu bilan miya hayotiyligi va chidamliligini oshiradi.

Xotirani kuchaytirish uchun bilish qo'shimchalarini bosing

Neyrodegenerativ kasalliklar, jumladan Altsgeymer kasalligi (AD) va Parkinson kasalligi (PD) keksa odamlarda demansning asosiy sabablari hisoblanadi. Ichak mikrobiotasi - oshqozon-ichak traktida kolonizatsiyalangan mikroorganizmlar jamoasi.

Ichak mikrobiotasining o'zgarishi qarish va qarish bilan bog'liq neyrodegeneratsiya bilan bog'liq ekanligi isbotlangan. Drosophila mikrobiota vositasida fiziologik va patologik funktsiyalarni o'rganish uchun kuchli vositadir.

Bu erda biz molekulyar mexanizmlarni aniqlashtirish va qarish va qarish bilan bog'liq neyrodegenerativ kasalliklarda mikrobiotani yo'naltirish uchun terapevtik usulni ishlab chiqish uchun Drosophila-dan namunali organizmlar sifatida foydalangan so'nggi yutuqlarni umumlashtiramiz.

Kalit so'zlar: qarish; neyrodegeneratsiya; drozofila; mikrobiota; Altsgeymer kasalligi; Parkinson kasalligi.

1. Kirish

Qarish fiziologik funktsiyaning vaqtga bog'liq buzilishi va o'limga moyillikning oshishi bilan tavsiflanadi [1]. Bu saraton, metabolik sindrom, yurak-qon tomir kasalliklari va neyrodegeneratsiya kabi ko'plab inson kasalliklari uchun asosiy xavf omilidir.

Neyrodegenerativ kasalliklar, jumladan Altsgeymer kasalligi (AD) va Parkinson kasalligi (PD) keksa odamlarda demansning asosiy sabablari hisoblanadi [2]. Gutmicrobiota - bu oshqozon-ichak traktida kolonizatsiyalangan mikroorganizmlar, shu jumladan bakteriyalar, viruslar, protozoa va zamburug'lar jamoasi [3]. Ichak mikrobiotasi rivojlanish, metabolik gomeostaz va fiziologiyaga hissa qo'shadi [4].

Disbiyoz oshqozon-ichak traktidagi mikrobial jamoalarning nomutanosibligi sifatida belgilanadi va qarish va qarish bilan bog'liq neyrodegeneratsiya bilan bog'liq [5]. Qisqa umr ko'rish va oson genetik manipulyatsiya bilan Drosophila rivojlanish va kasalliklarning molekulyar mexanizmlarini aniqlashtirish uchun kuchli vosita sifatida tan olingan. .

Ko'pgina sutemizuvchilar to'qimalari, shu jumladan yurak va buyraklar Drosophila tarkibida ekvivalent qismlarga ega, bu qarish tadqiqotida keng qo'llaniladigan yana bir model organizm absentin C. elegans.

Ma'lum bo'lishicha, inson kasalliklari bilan bog'liq bo'lgan genlarning uchdan ikki qismi va barcha asosiy signalizatsiya yo'llari Drosophilada saqlanib qolgan [6]. Insulin/IGF-1-masalan, signalizatsiya va mexanik nishon Rapamitsin (mTOR) signalizatsiyasi, drozofilaning uzoq umr ko‘rishini nazorat qiluvchi asosiy yo‘llar sutemizuvchilarning qarish jarayoniga vositachilik qilishi isbotlangan [7].

Drosophila mikroblar jamoasi 5-20 xil mikrob turlaridan iborat bo'lib, ular sut emizuvchilarga qaraganda ancha murakkab bo'lgan Lactobacillus, Acetobacter, Enterococcus va Leuconostoc [8].

Bundan tashqari, mikrobsiz (GF) yoki gnotobiotik Drosophila olish va ko'p miqdorda etishtirish ancha oson. Mikrobiota-xost o'zaro ta'siri bo'yicha Drosophila tadqiqotlari natijalari sutemizuvchilarga tarjima qilish imkoniyatiga ega. Masalan, ichak mikrobiotasi Drosophila va sichqonlarda konservativ tarzda balog'atga etmagan bolalarning o'sishiga yordam beradi [9,10].

Monokoloniylangan GF chivinlari va Lactobacillus plantarumWJL bilan sichqonlar mikrobiotaning postnatal o'sishga foydali ta'sirini takrorlaydi [10]. Ushbu afzalliklar Drosophila-ni qarish va neyrodegenerativ kasalliklarning molekulyarpatologiyasida mikrobiota-vositali fiziologik funktsiyalarni o'rganish uchun ideal modelorganizmga aylantiradi.

2. Drosophila yoshidagi mikrobiota

2.1. Inson qarishida mikrobiota

Mikrobial organizmlar tug'ilgandan keyin oshqozon-ichak traktida koloniyalanadi va Bifidobacterium jinsi chaqaloqlar uchun ustundir [11]. Birinchi yildan keyin xilma-xillik oshadi. Katta yoshli mikrobiotalarda Firmicutes, Bacteroides, Proteobacteria va Actinobacteria ustunlik qiladi [12].

Qarish inson ichak mikrobiotasining biologik xilma-xilligini va Faecalibacterium prausnitzii, Eubacterium spp., Roseburia spp. va Ruminococcus spp kabi Bifidobakteriyalar, Laktobakteriyalar va qisqa zanjirli erkin yog 'kislotalari (SCFAs) ishlab chiqaruvchilarining ko'pligini pasaytiradi. [13].

Xitoy va Italiyada olib borilgan tadqiqotlarda mikroblar hamjamiyatining boyligi uzoq umr ko'rishga hissa qo'shishi alohida qayd etilgan [14,15].

Qarish bilan mikrobiotaning umumiy oʻzgarishini Blautia, Clostridiumcluster XIVa, Faecalibacterium, Escherichia_Shigella, Lachnospiraceae, Ruminococcaceae va Erysipelotrichaceae turlarida topish mumkin.

9000 dan ortiq odamni o'z ichiga olgan uchta mustaqil kogortada o'tkazilgan tadqiqot shuni ko'rsatadiki, asosiy avlodlar, birinchi navbatda, Bacteroides, sog'lom qarish uchun foydalidir [16].

Uzoq umr ko'rgan (90 yoshdan oshgan) odamlarning ichak mikrobiotasi ham o'rganilgan. Najas namunalarining metagenomik ketma-ketligi bilan uzoq umr ko'rgan sog'lom odamlarda Bakteroidlarning ko'pligi va bir nechta funktsional metabolik yo'llar mavjud [17].

Aksincha, nosog'lom uzoq umr ko'radigan guruhda ko'proq streptokokklar mavjud va ksenobiotiklarning biodegradatsiyasi uchun ko'proq funktsional yo'llar mavjud. Inson tadqiqotlaridagi bu hisobotlar irq, turmush tarzi va ovqatlanishdagi farqlar tufayli unchalik izchil emas. Mikrobiotaning qarishdagi rolini aniqlash uchun turli model organizmlar yordamida qo'shimcha tadqiqotlar o'tkazish kerak.

2.2. Drosophila qarishida mikrobiotaning o'zgarishi

Proteobakteriyalar (Acetobacter va Komagataeibacter) va Firmicutes (Lactobacillus va Leuconostoc) Drosophila ichak mikrobiotasining asosiy qismini tashkil qiladi [18].

O'rta ichakdagi oshqozonga o'xshash mis hujayra hududi (CCR) mikrobiotaning tarqalishi va tarkibini nazorat qiladi [19]. Mikrob turlarining ko'pligi va boyligi yosh bilan keskin ortadi.

Yosh pashshalarda Acetobacter persici va Lactobacillus brevis dominant turlar, eski Drosophila da Acetobacter malorum va Lactobacillus plantarum ustunlik qiladi [20].Aksenik chivinlarni embrionni oqartirish va steril oziq-ovqatda ekish orqali olish mumkin.

Aksenik chivinlarning ikkinchi va uchinchi avlodlari an'anaviy tarzda o'stirilganlarga qaraganda ancha uzoq umr ko'radi.

Keyingi tajribalar shuni ko'rsatadiki, mikroblar ko'pligi mikrob tarkibiga qaraganda ko'proq yashash muddatini aniqlovchi omil hisoblanadi [20,21]. Mikrobsiz (GF) katta yoshli Drosophila bakterial turlar kokteyli bilan emlanganida, jumladan Acetobacter pomorum, Lactobacillus plantarum, Acetobacter facietec, Enterocs. ., va Leuconostoc pseudomesenteroides, qarish - Diversity and PCoA assay [22] tomonidan ko'rsatilgandek ichak mikrobiota tarkibini o'zgartiradi.

qPCR yordamida bakterial hujayralarning umumiy sonining mutlaq miqdori bakterial yukning yoshi bilan ortib borishini ko'rsatadi. Katta yoshdagi dietani cheklash (DR) evolyutsion saqlanib qolgan qarishga qarshi ta'sirga ega [23].

Bir oy davomida 2-kunlik ovqatlanish va 5-kunlik ro‘za tutish rejimiga rioya qilinganda, drozofilaning umri sezilarli darajada oshadi. Vaqti-vaqti bilan ro'za tutgandan keyin 40 kundan keyin bakteriyalar yuki kamayadi va ichak to'siqlari funktsiyasi yaxshilanadi.

Mikrobial organizmlarning drozofilaning qarishiga ta'siri unchalik izchil emas, buni bir necha sabablar bilan izohlash mumkin. Drosophilaning mikrob organizmlari bilan mustamlaka bo'lish vaqti ularning uzoq umr ko'rishga ta'siri uchun muhimdir.

Bakteriyalar kattalar hayotining birinchi haftasida aksenik drozofilaga yuborilganda, uning umrini uzaytiruvchi ta'sir ko'rsatadi [24]. Biroq, keyingi hayotda bakteriyalar bilan aloqa qilish omon qolish vaqtini sezilarli darajada kamaytiradi [24].

Mikrobiotaning qarishdagi rolini tahlil qilishda ozuqaviy muhit ham hisobga olinishi kerak. Drosophilaning umri mikroblar tomonidan kam oziqlangan (past xamirturushli) yoki boy (yuqori xamirturushli) parhezlar ostida yetishtirilganda uzaytirilishi yoki qisqartirilishi mumkin [25].

Axenic Drosophila yoki tuxumni oqartiruvchi orantibiotik bilan davolash orqali olinishi mumkin, bu toksik ta'sirga olib kelishi va umr ko'rish davomiyligiga ta'sir qilishi mumkin. Li va boshqalar. Natriy gipoxlorit asosidagi oqartirish usuli bilan olingan aksenik chivinlarning umr ko'rish muddati an'anaviy boqiladigan chivinlarga qaraganda ancha qisqaroq, deb xabar beradi [20].

Biroq, 1-avlod oqartirilgandan keyin aksenik chivinlarning 2 va 3-avlodlari odatdagi pashshalarga qaraganda ancha uzoqroq yashaydi.

Zararli ta'sirlar antibiotiklar bilan davolangan aksenik drozofilada ham kuzatilishi mumkin. Asenik drozofilaga toksik ta'siri bo'lmagan suyultirilgan antibiotik kokteyli an'anaviy ravishda boqiladigan chivinlarning umrini uzaytiradi [20].

2.3. Drosophila qarishida mikrobiota mexanizmlari

Gen ontologiyasi (GO) tahlili pashshalarda qarish bilan bog'liq gen ekspressiyasining asosiy toifalarini aniqlaydi: immunitet, hidlash / sezish, stressga javob, ritmik xatti-harakatlar va metabolizm.

Qarish natijasida kelib chiqqan genlarning 70% o'zgarishi, ayniqsa stressga chidamlilik (Hsp70, Hsp26 va Hsp27) va tug'ma immunitetning faollashuvi (CecC, DptB va AttA), ko'p mikroorganizmlar uchun antibiotiklar bilan muhitda o'stirilgan aksenik drozofilada yo'qoladi. avlodlar [21]. Shunga ko'ra, aksenik chivinlar oksidlanish stressiga, ochlikka va Drosophila qo'zg'atuvchisi Erwinia carotovora subsp. karotovora (ATCC 15390).

Aksincha, ritmik xulq-atvor jarayonlari, xitin asosidagi kesikulaning rivojlanishi va hidni hissiy idrok etish hali ham keksa axenik pashshalarda boyitilgan.

Toll signalizatsiya yo'liga qo'shimcha ravishda, Drosophila immun javobi immunitet tanqisligi (IMD) yo'li bilan tartibga solinadi, bu bir nechta antimikrobiyal peptidlar (AMPs) ifodasini nazorat qiladi. Qarish Drosophila ichakchasidagi va butun tanada dipterisin, drosotsin va attasin A kabi bir nechta AMPlarning ifodalanishini oshiradi. Ushbu effektlarni A ni qo'shish orqali bekor qilish mumkin.

Aceticat balog'at yoshida, mikrobioma o'zgarishi qarish davrida IMD giperaktivatsiyasiga olib kelishi mumkinligini ko'rsatadi. Qarish jarayonida ishtirok etuvchi metabolik yo'llar ham ichak mikrobiotasi tomonidan ta'sirlanganligi aniqlangan.

Purin metabolizmining yakuniy mahsuloti bo'lgan allantoin qarish davrida ko'payadi. Drosophila ichakchasidagi Acetobacter persici renaltubullarda IMD yo'lini faollashtirishi va allantoin ishlab chiqarishni rag'batlantirishi mumkin [26].

Metagenom keng assotsiatsiyasi (MGWA) Drosophilada uzoq umr ko'rishga hissa qo'shadigan sistein va metionin metabolizmini aniqlaydi [27]. Acetobacter labarum ektopik ekspressiv tsistationin beta-sintaza (CBS) bilan emlangan pashshalar transsulfuratsiya orqali oqimni harakatga keltiradi va metionin tarkibini cheklaydi, uzoq umr ko'rishni yaxshilaydi.

Umr davomiyligi bilan solishtirganda, salomatlik davri - bu odamning neyrodegeneratsiya va qarish bilan bog'liq boshqa kasalliklarsiz sog'lom bo'lish muddati. Mikrobiotadan olingan indollar turli organizmlarning salomatlik muddatini uzaytiradi [28].

K12 E. coli bilan o'stirilgan mikrobsiz drozofilaning umr ko'rish muddati, ko'tarilish qobiliyati va issiqlik stressiga chidamliligi yaxshilandi, bu indol sintezining muhim gen triptofanaza (tnaA) mutatsiyasidan keyin bekor qilinadi.

Aril uglevodorod retseptorlari (AHR) indollar uchun bevosita retseptordir. K12 E. coli AHR mutant chivinlarida salomatlik muddatini yaxshilay olmadi, bu sog'lom qarishda indolning molekulyar mexanizmida AHR ning muhim rolini ko'rsatadi.

Drosophila tomonidan olingan bu topilmalar C. elegans va sichqonlarda saqlanib qolgan, bu esa Drosophila qarishda mikrobiotani tadqiq qilishda kuchli vosita ekanligini yana bir bor isbotlaydi. Ichak mikrobiota uchun birinchi to'siqdir va ularning ikki tomonlama o'zaro ta'siri qarish jarayoniga yordam beradi. Mikrobiotadagi o'zgarish immun genlarni faollashtiradi va keksa drozofilada oldingi ichak to'siqlari disfunktsiyasini keltirib chiqaradi [29].

Ichak to'sig'i buzilganidan so'ng, mikrobiota tarkibi keskin o'zgaradi va tizimli immun faollashuviga olib keladi. Ichak mikrobiotasida L. plantarum tomonidan ishlab chiqarilgan laktat piruvatga oksidlanib, enterotsitda NADH ni chiqarishi mumkin. NADPH oksidaz Nox ROS ishlab chiqarish uchun NADH dan foydalanadi va ichak ildiz hujayralari (ISC) ko'payishiga yordam beradi.

Keyinchalik ichak giperplaziyasi keksa chivinlarning umrini qisqartiradi. Xost immunitetining buzilishi ham disbiyozga olib kelishi mumkin, bu esa o'z navbatida qarishni rag'batlantiradi. POU transkripsiya regulyatori Pdm1/nubbin (nub) mutatsiyasi bilan ichak immun tizimining konstitutsiyaviy faollashuvi bakteriyalarning ko'pligini va mikrobiota tarkibining boyligini oshirdi [30].

Nubmutatsiyaning umrini qisqartiruvchi ta'siri antibiotiklar bilan davolashdan keyin bekor qilindi. Peptidoglikanni aniqlash oqsillari (PGRPs) hasharotlardan sutemizuvchilargacha saqlanib qolgan tug'ma immunitet molekulalaridir.

Drosophiladagi PGRP mutatsiyasi Lactobacillus plantarumning haddan tashqari ko'payishiga va sut kislotasi ishlab chiqarilishiga olib keladi, bu esa Nox vositachiligida ROS ishlab chiqarishga, ichakning shikastlanishiga, ichak ildiz hujayralarining ko'payishiga va displaziyaga yordam beradi [29].

Ichakni induksiyalash bilan bog'liq metaplaziya, kommensal disbiyoz va ichak funktsiyasining pasayishida JAK/Stat signalizatsiyasining faollashishi, natijada Drosophila [19] umrini qisqartiradi.

For more information:1950477648nn@gmail.com