Farnesoid X retseptorining buyrak salomatligi va kasalliklaridagi roli: buyrak kasalliklarida potentsial terapevtik maqsad Ⅱ

XULOSA VA KELAJAK PERSPEKTİVALARI

Global sog'liqni saqlash muammolari orasida kasallanish va o'lim bilan bog'liqbuyrak kasalliklarihar yili ortib bormoqda; shuning uchun ushbu kasalliklarning oldini olish va davolash uchun samarali strategiyalar ishlab chiqilishi kerak. bo'yicha tadqiqotlarbuyraklarga xos ifodaSo'nggi o'n yilliklardagi yadro retseptorlari ushbu omillarning qanday hissa qo'shishini tushunishimizga yordam berdibuyrak fiziologiyasiva patofiziologiya. Ushbu sharhda ushbu omillardan biri FXR muhokama qilindi (1-rasm).1).

CKD DAVOLASI UCHUN CISTANCHE OLISH UCHUN SHU YERGA BOSING

Agonistlar tomonidan FXR faollashuvi mavjudbuyrakni himoya qilish ta'sirifibroz, yallig'lanish, apoptoz, ferroptoz va ROS to'planishiga qarshi va lipid va glyukoza almashinuvida rol o'ynaydi. Biroq, keyingi tadqiqotlar buyraklarga xos FXR funktsiyalarini batafsil o'rganishi kerak. Eng muhimi, FXR ning tartibga solishga qanday hissa qo'shishibuyrak gomeostazihar xil turdagi hujayralarda xaraktersiz bo'lib qoladi. Buyrak turli xil hujayralarga ega; Yaqinda o'tkazilgan bir hujayrali RNK ketma-ketligi bo'yicha tadqiqotlar yadro retseptorlarining, jumladan PPAR, MR, LXR, PXR, VDR, GR, ER va FXR ning aniq ifodasi va lokalizatsiyasini aniqlagan bo'lsa-da, ushbu yadro retseptorlarining funktsional rollarini haddan tashqari ekspressiya orqali o'rganuvchi tadqiqotlar va buyrakning ma'lum hududlarida nokaut cheklangan.

FXR PTMlarining fiziologik va patofiziologik rollari, jumladan, atsetillanish, fosforillanish, SUMOillanish, ubiquitinatsiya, glikozillanish va metillanish81 bo'yicha ko'plab tadqiqotlar o'tkazildi. PTMlar ko'pincha to'qimalarga va kontekstga xos usullarda ishlaganligi sababli, ko'pchilik tadqiqotlar jigardagi FXM PTMlariga qaratilgan bo'lsa-da, buyrakdagi FXR PTMlarni o'rganish kerak. FXR PTMlari bo'yicha tadqiqotlarda FXR ning ta'siri o'ziga xos to'qimalarga qaratilgan bo'lishi kerak. Buyrakda bir nechta hujayra turlari mavjud bo'lganligi sababli, tadqiqotlar buyrakdagi ma'lum bir hudud va hujayrani qanday qilib maqsadli qilishni ham aniqlashi kerak. Shu sababli, tegishli tadqiqotlar buyraklardagi FXR PTMlariga va turli xil kasallik sharoitida ushbu PTMlarning har birining rollariga e'tibor qaratishlari kerak.

1-rasm Buyrak fiziologiyasi va patofiziologiyasida FXR ning roli. Buyrak fiziologiyasi va kasalliklarida FXR rollarining sxemasi. Buyrakdagi faollashtirilgan FXR siydik hajmini, osmolyalligini va lipidlar almashinuvini tartibga soladi. qarshi himoya ta'siri boro'tkir buyrak shikastlanishi, surunkali buyrak kasalligi, diabetik nefropatiya, vaqon tomir kasalliklariyallig'lanishga qarshi, antifibrotik, antilipogen va antioksidant ta'sirlar orqali. Shuningdek, u glyukoza almashinuvida tartibga soluvchi rol o'ynaydi.

FXR ifodasi va faolligini modulyatsiya qilish uchun terapevtik ilovalarning ko'p turlari ishlab chiqilmoqda va kasalliklarni davolash uchun FXR ga qaratilgan FDA tomonidan tasdiqlangan dorilar klinik sinovdan o'tkazilmoqda. Turli kasalliklarda FXR agonistlari va antagonistlari bo'yicha klinik sinovlar va davom etayotgan tadqiqotlar 2-jadvalda keltirilgan. Biroq, FXR agonistlari yoki antagonistlaribuyrak kasalliklarini davolashhozirda mavjud emas; kam yon ta'sirga ega xavfsiz terapevtiklar ishlab chiqilishi kerak.

Genetik manipulyatsiya vositalari va nanomateriallarbuyraklarga mo'ljallanganSo'nggi yillarda dori vositalarini etkazib berish keng qamrovli o'rganilgan va bu retseptorlarning rolini va ularning asosiy terapevtik strategiyalar sifatida potentsialini tushunish uchun FXR kabi NRlarning ifodasi va faolligini modulyatsiya qilish uchun ishlatiladi.buyrak kasalliklari.

ADABIYOTLAR

1. Hoste, EAJ va boshqalar. O'tkir buyrak shikastlanishining global epidemiologiyasi va natijalari.Nat. Ruhoniy Nefrol. 14, 607–625 (2018). 

2. Modica, S., Gadaleta, RM & Moschetta, A. Yadro safro kislotasi retseptorlari FXR paradigmasini dekodlash.Nukl. Qabul qilish. Signal. 8, e005 (2010). 

3. Calkin, AC & Tontonoz, P. Yadro sterol bilan faollashtirilgan LXR va FXR retseptorlari tomonidan metabolizmning transkripsiyaviy integratsiyasi.Nat. Ruhoniy Mol. Hujayra. Biol. 13, 213–224 (2012). 

4. Makishima, M. va boshqalar. Identifikatorfifisafro kislotalari uchun yadro retseptorining kationi.Fan 284, 1362–1365 (1999). 

5. Vang, H., Chen, J., Hollister, K., Sowers, LC & Forman, BM Endogen o't kislotalari FXR / BAR yadroviy retseptorlari uchun ligandlardir.Mol. Hujayra 3, 543–553 (1999). 

6. Huber, RM va boshqalar. Muqobil promouterlardan foydalanish orqali bir nechta farnesoid-X-retseptor izoformlarini yaratish.Gen 290, 35–43 (2002). 

7. Zhang, Y., Kast-Woelbern, HR & Edvards, PA. Yadro retseptorlari farnesoid X retseptorlarining tabiiy strukturaviy variantlari transkripsiya faollashuviga ta'sir qiladi.J. Biol. Kimyo. 278, 104–110 (2003). 8. Chjan, X. va boshqalar. Farnesoid X retseptorlari (FXR) gen etishmovchiligi sichqonlarda siydik konsentratsiyasini buzadi.Proc. Natl akad. Sci. AQSh 111, 2277–2282 (2014). 

9. Chen, L., Chou, CL & Knepper, MA Sichqonchaning barcha 14 buyrak tubula segmentlari bo'ylab mRNK va ularning izoformlarining keng qamrovli xaritasi.J. Am. Soc. Nefrol. 32, 897–912 (2021). 

10. Xu, S. va boshqalar. Yadro farnesoid X retseptorlari yog 'kislotalari oksidlanishi orqali o'tkir buyrak shikastlanishini susaytiradi.Buyrak Int. 101, 987–1002 (2022). 

11. Parks, DJ va boshqalar. Safro kislotalari: etim yadro retseptorlari uchun tabiiy ligandlar.Fan 284, 1365–1368 (1999). 

12. Downs, M. va boshqalar. Yadro safro kislotasi retseptorlari FXR ning kimyoviy, genetik va tizimli tahlili.Mol. 11-uya, 1079–1092 (2003). 

13. Tomas, AM va boshqalar. Genom bo'yicha to'qimalarga xosfarnesoid X retseptorlari sichqonchaning jigari va ichaklarida bog'lanadi.Gepatologiya 51, 1410–1419 (2010). 

14. Li, J. va boshqalar. Jigar farnesoid X retseptorlari bilan bog'lanish joylarining genomik tahlili semizlikda o'zgargan bog'lanishni va sichqonlarda farnesoid X retseptorlari tomonidan to'g'ridan-to'g'ri gen repressiyasini aniqlaydi.Gepatologiya 56, 108–117 (2012). 15. Zhan, L. va boshqalar. Birlamchi inson gepatotsitlarida inson farnesoid X retseptorining genom bo'ylab bog'lanishi va transkriptom tahlili.PLoS ONE 9, e105930 (2014).

Yordamchi xizmat:

Email:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel:+86 15292862950

Do'kon:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop