Orqa miya mushaklari atrofiyasi uchun terapiya rivojlanishi: mushak distrofiyasi va neyrodegenerativ kasalliklar uchun istiqbollar 9-qism

SOD1

Cu/Zn superoksid dismutazani (SOD1) kodlovchi gen fALS ni keltirib chiqaradigan birinchi aniqlangan mutatsiya edi [62,254].

Superoksid dismutaza (SOD) hujayralardagi oksidlanish-qaytarilish muvozanatini saqlashda muhim rol o'ynaydigan muhim antioksidant fermentdir. Tadqiqotlar shuni ko'rsatadiki, SOD va xotira o'rtasida yaqin munosabatlar mavjud.

Avvalo, SOD tanadagi erkin radikallarni yo'q qilishi, hujayra membranalarining oksidlovchi shikastlanishini kamaytirishi va neyronlarning tuzilishi va funktsiyasini himoya qilishi mumkin. Bu, ayniqsa, keksa odamlarda xotira faoliyatini yaxshilashga yordam beradi. Bir tadqiqot shuni ko'rsatdiki, keksa yoshdagi SOD darajasi ularning kognitiv qobiliyatlari bilan chambarchas bog'liq, SOD ifodasining yuqori darajasi esa yaxshi kognitiv qobiliyatlar bilan bog'liq.

Ikkinchidan, SOD shuningdek, neyronlarning paydo bo'lishiga yordam beradi va miya plastisiyasini yaxshilaydi. Bu xotirani saqlash va yaxshilash uchun juda muhimdir. Tadqiqot shuni ko'rsatadiki, SOD miyaning hipokampus hududida nerv ildiz hujayralarining ko'payishini rag'batlantirishi va xotira faoliyatini yaxshilashi mumkin.

Bundan tashqari, SOD yallig'lanish reaktsiyalarini kamaytirishi va neyronlarning o'limini inhibe qilishi mumkin. Bu shuningdek, kognitiv buzilish va kasallikning oldini olishga ijobiy ta'sir ko'rsatadi.

Xulosa qilib aytganda, SOD va xotira o'rtasida yaqin munosabatlar mavjud. Kundalik hayotda biz SOD iste'molini oshirish orqali miya hujayralarini himoya qilishimiz va xotira ish faoliyatini yaxshilashimiz mumkin, masalan, ko'k, brokkoli va boshqalar kabi SODga boy oziq-ovqatlarni iste'mol qilish. Shu bilan birga, sog'lom turmush tarzini saqlab qolish, masalan, o'rtacha Jismoniy mashqlar va muntazam ish va dam olish, shuningdek, SOD hosil bo'lishi va saqlanishini rag'batlantirish uchun foydalidir. Ko'rinib turibdiki, biz xotirani yaxshilashimiz kerak va Cistanche deserticola xotirani sezilarli darajada yaxshilashi mumkin, chunki Cistanche deserticola an'anaviy xitoylik dorivor material bo'lib, u juda ko'p noyob ta'sirga ega, ulardan biri xotirani yaxshilashdir. Cistanche deserticola samaradorligi uning tarkibidagi ko'plab faol moddalar, jumladan, tanin kislotasi, polisakkaridlar, flavonoid glikozidlar va boshqalardan kelib chiqadi. Ushbu ingredientlar turli yo'llar orqali miya salomatligini mustahkamlashi mumkin.

Xotirani yaxshilashning 10 ta usulini bilish tugmasini bosing

SOD1 mutatsiyalarining ko'pchiligi (18,9%) fALSga to'g'ri keladi, 1,2% esa sALS holatlariga [334] to'g'ri keladi, ikkalasi ham dominant meros namunasini ko'rsatadi [6-8]. ALSni keltirib chiqaradigan SOD1 mutatsiyalarining aksariyati SOD1 fermentativ faolligi va ALS kasalligining og'irligi o'rtasidagi bog'liqlikni aniqlamaydi [48, 221, 269].

Sod1 geni nokaut sichqonlarida Sod1 funktsiyasining yo'qolishi motor akson cho'zilishi [142] yoki motoneyrondegeneratsiya [244]da perse nuqsonlariga olib kelmaydi. Bundan tashqari, endogen sichqon Sod1 ning mavjudligi yoki yo'qligi inson SOD1G85R transgenini ifodalovchi sichqonlarning omon qolishiga ta'sir qilmaydi [36].

Bu SOD1-LOFni butunlay chiqarib tashlamaslik mumkin bo'lsa-da, toksik GOF haqida dalolat beradi. Yaqinda tugallangan platsebo-nazoratli faza 1/2/3 klinik tadqiqotida SOD1 mutant va yovvoyi tipdagi allelni o'chirish uchun Tofersen/BIIB067 (NCT02623699 8 dekabr 2015 yil 24 mart 2021 yil) tomonidan maqsad qilingan [202] ].Bu BIIB067 ning samaradorligi, xavfsizligi va bardoshliligini tekshirish uchun 3-qism (A, B, C) tadqiqoti edi.

BIIB067 administratsiyasi CSFda SOD1 ning taxminan 36% bostirilishiga olib keldi, bu SOD1-ALS bemorlari[201] uchun xavfsiz bo'lib chiqdi. Bu mutant SOD1 ning toksik ta'sirini uzoq muddatli bostirish uchun etarlimi yoki yo'qmi, bu ochiq qoldi, ammo qo'llash xavfsiz bo'lib chiqdi.

Faqat lomber ponksiyon bilan bog'liq ba'zi nojo'ya ta'sirlar haqida xabar berilgan [201]. Birinchi ikki qism (1/2 faza) asosan vosita funktsiyasini baholash uchun mo'ljallangan edi. Biroq, ular ushbu davolash kasallikning rivojlanishini sekinlashtirishi va hayotiy qobiliyat va qo'lda dinamometriya testlarida yaxshi natijalarga olib kelishi mumkinligini aniqladilar [201]. Ushbu effektlar klinik samaradorlikni baholash uchun 2019-yil may oyida boshlangan 3-bosqichda kuzatildi.

SOD1 mutatsiyalarining barcha turlari va simptomatik ALS bemorlarining zo'ravonlik darajalari kiritilgan. Semptomatik bo'lgan ALS bilan kasallangan bemorlarda BIIB067 ning terapevtik ta'sirini o'rganish uchun 2021 yil 17 mayda (NCT04856982) yana platsebo-nazorat ostidagi 3-bosqich tadqiqoti (hozirda u ishga qabul qilish holatida) boshlandi. Asosiy maqsad neyrofilament darajasi yuqori bo'lgan ALS-SOD1 belgilaridan oldingi bemorlarda BII067 samaradorligini baholashdir.

Ikkilamchi maqsadlarga xavfsizlik, farmakodinamika va davolashga javob biomarkerlarini baholash kiradi. O'qishni yakunlashning taxminiy sanasi - 2027 yilning ikkinchi yarmi.

C9ORF72

Hech bo'lmaganda Evropa va AQShda ALS va frontotemporal demansning (FTD) eng keng tarqalgan genetik sababi ochiq o'qish doirasidagi GGGGCC (G4C2) geksanukleotidining takroriy kengayishi 9-xromosomada lokalizatsiya qilingan 72 (C9ORF72) genidir.

Mutatsiya Evropa populyatsiyalarida fALSning taxminan 34% va oilaviy FTD holatlarining (C9ALS/FTD) deyarli 25% ni tashkil qiladi [302, 334]. Sog'lom odamlarda 25 tagacha G4C2 takrorlanishi topiladi, C9ALS/FTD bilan kasallangan bemorlarda yuzlab va minglab takrorlanishlar mavjud [60, 245, 253].

Kengaytma intron1da joylashgan bo'lib, u C9ORF72 uchun ikkinchi transkriptning promouter mintaqasini ham o'z ichiga oladi [161, 204, 205]. Shunday qilib, mos keladigan ikkinchi transkripsiyaning dekspressiya darajasi bunday bemorlarda C9ORF72 protein darajasining pasayishiga olib keldi.

Biroq, bu intronik kengayish hududi oqsil biosintezining kanonik bo'lmagan shakli (takrorlash bilan bog'liq bo'lmagan AUG [RAN] tarjimasi) orqali ham tarjima qilingan [15, 212, 335]. RNK o'choqlari yoki aberrant RNKlar kuzatuvlari asosida, shuningdek RAN tarjimasi [94,163, 205, 212, 286, 290, 315] orqali zaharli gomopolimer dipeptidli takroriy oqsillarni (DPR) ishlab chiqarish, GOF mexanizmi sodir bo'lgan ko'rinadi.

Antisens RNK-o'choqlari RNK-bog'lovchi oqsillarni (RBP) sekvestrlashi ma'lum, bu esa RBPsin mos keladigan neyronlarning LOFga olib keladi [163, 168, 189]. Izolyatsiya qilingan sichqonchaning motoneyronlarida C9orf72 ning kamayishi akson o'sishi va presinaptik differentsiatsiyaning o'zgarishiga olib keladi [278].

Ushbu fenotip C9ORF72 ALS bemorlarining induksiyalanuvchi pluripotent ildiz hujayralarida (iPSC) hosil bo'lgan motoneyronlarida ham kuzatiladi va SMA hujayra madaniyati modellarida kuzatilgan ba'zi o'zgarishlarga o'xshaydi. Ushbu topilmalarga asoslanib, C9ORF72 bilan og'rigan bemorlar uchun G4C2-takroriy o'z ichiga olgan RNKlarni susaytiradigan va gen terapiyasi yordamida C9ORF72 ifodasini bir vaqtning o'zida ko'paytiruvchi kombinatsiyalangan terapevtik yondashuv taklif qilingan [101].

G4C2 geksanukleotid takrorini o'z ichiga olgan C9ORF72 transkriptlarining sezuvchanlik zanjiriga qaratilgan ASOBIIB078 kattalar C9ORF72 ALS bemorlari (NCT03626012) bilan 1-bosqich klinik sinovida xavfsizlik va bardoshlilik uchun sinovdan o'tkazildi.

Tadqiqot 2021-yilning taxminiy yakunlanishi bilan hali ham faol. Sinovdan so‘ng avvaldan davolangan C9ORF72 bemorlariga BIIB078 qo‘llanilishining uzoq muddatli xavfsizligi, bardoshliligi, farmakokinetikasi va kasallikning rivojlanishiga ta’sirini baholash uchun 1-bosqich kengaytirilgan tadqiqot (NCT04288856) o‘tkazila boshlandi. . Tadqiqot hali ham 2023 yil o'rtalarida yakunlanishi kutilmoqda.

FUS

FUS/TLS mutatsiyalari (Sarkoma/Translokatedin liposarkomasi bilan birlashtirilgan) ofALS va FTD ning noyob shakllari uchun genetik sababdir [35, 162, 303, 304]. FUS mutatsiyalari fALS bilan og'rigan bemorlarning 4% va sALS bilan kasallanganlarning 1% dan kamrog'ida [61, 334] autosomal dominant irsiyatga ega.

Hamma joyda ifodalangan DNK/RNK-bog'lovchi oqsil FUS fiziologik sharoitda asosan yadroda joylashadi [333]. FUS DNKni ta'mirlashda ishtirok etadi [313], lekin RNK metabolizmining bir qancha aspektlarida, shu jumladan transkripsiyani tartibga solish [188, 288], muqobil birlashma [121, 135, 164, 252], mRNK tashish [96], mNA kabi RNKni bog'lovchi oqsil sifatida ishlaydi. barqarorlik [145, 297, 327] va mikroRNK biogenezi [105, 213].

FUS agregatsiyasi va sitoplazmatik noto'g'ri joylashuvi tufayli toksik GOF va LOF FUS-ALS/FTD patogenezida rol o'ynaydi [150]. ASOga asoslangan terapevtik yondashuv o'ziga xos FUS mutatsiyasidan (P525L) kelib chiqqan ALS uchun balog'atga etmagan yoshda boshlangan ALSning agressiv shakli bilan bog'liq. Bunday FUS-ALS bemorlarining daraxti shaxsiylashtirilgan ASO ni Jacifusen oldi [13].

Nafas olish muammolari paydo bo'lgan FUS-ALS bemori ushbu shaxsiylashtirilgan ASO davosini oldi va bir yildan so'ng vafot etdi [14]. Ushbu ishning dastlabki natijalari shuni ko'rsatadiki, nojo'ya ta'sirlar yovvoyi FUS transkriptini yo'q qilish orqali ham paydo bo'lishi mumkin. FUS 5500 ga yaqin gendan olingan transkriptlar bilan RNK-bog'lovchi oqsil sifatida o'zaro ta'sir qiladi [164].

Shunday qilib, ASO yondashuvi orqali FUSni sindirish RNKlarning uzoq intronlar bilan aylanishiga xalaqit berishi mumkin, ularning aksariyati sinaptik oqsillarni kodlaydi [164]. Bunday transkriptlarni va mos keladigan oqsillarni inrodent birlamchi neyronlarning pasayishi morfologik o'zgarishlarga olib keladi, masalan, kengaygan o'sish konuslari [225], qisqaroq neyritlar [134, 225], anormal dendritik tikanlar [95, 327] va o'zgartirilgan neyrotransmissiya [297].
In vivo sharoitda sichqonchaning gippokampal neyronlarida FUS ning ishdan chiqishi fosfo-tau to'planishining ko'payishiga, shuningdek, neyrogenezning pasayishiga va shuning uchun FTDga o'xshash fenotipga olib keladi [134, 297]. Bu ma'lumotlar, oxir-oqibat, FUS ifodasini maqsad qilgan terapevtiklarni o'rganishda kuchaytirilgan harakatlarni talab qiladi.

Jacifusen FUS mutatsiyalari bo'lgan sakkizta qo'shimcha bemorga berilishi rejalashtirilgan (Figueiredo, M. (2020) - Collaboration Funds Experimental Therapy for RareFUS-ALS, 3.28.20. https://alsnewstoday.com/2020/03/16/jacifusen -hamkorlik-fondlari-kamdan-kam uchraydigan-bemorlar uchun-eksperimental-terapiya/). ION3763-CS1 bilan qoʻshimcha sinovlar rejalashtirilgan. Bu FUS mutatsiyasiga ham moʻljallangan.

Ushbu sinov uchun ishga qabul qilish 2021-yil iyun oyida boshlanadi va hozircha klinik maʼlumotlar mavjud emas. SOD1-, C9ORF72- va FUSALS uchun tegishli gen terapiyalari 4-rasmda tasvirlangan.

ALSdagi genetik modifikatorlar

Ataksin{0}} - bu ATXN2 geni tomonidan kodlangan oqsil. Inson ATXN2 genidagi poliglutamin traktining kengayishi spinoserebellar ataksiya turi 2 (SCA2) [131,238, 262] ga olib keladi. SCA2 ataksiya, parkinsonizm va demansni keltirib chiqaradigan serebellum va pastki zaytundagi neyronal degeneratsiya bilan tavsiflanadi. O'n yildan ko'proq vaqt oldin, bu CAG takroriy kengayishi ALS uchun yuqori xavf bilan bog'liq ekanligi aniqlandi [76].

2017-yildan beri ASOapproaches orqali Ataksin-2 darajasining kamayishi TDP-43-ALS sichqoncha modeli[21]da ishlash muddatini uzaytirishi va funksional va xatti-harakatlaridagi nuqsonlarni kamaytirishi maʼlum.

2020-yil sentabr oyida BIIB105 deb ataladigan Ataksin{2}} ASO ning xavfsizligi, bardoshliligi va farmakokinetikasini baholash uchun ATXN2 genida CAG kengayishi boʻlgan yoki boʻlmagan ALS bemorlarini oʻrganish uchun ishga yollash boshlandi. Tadqiqot yakunlanishining taxminiy sanasi 2023-yil fevral. o‘rganish manzilida keltirilganhttps://clinicaltrials.gov.

For more information:1950477648nn@gmail.com