Buyrak kasalliklarida 1-toifa dendritik hujayralar (DC).

qo'shimcha ma'lumot uchun:ali.ma@wecistanche.com

Odamning buyrak kasalliklarida an'anaviy 1-toifa dendritik hujayralar (cDC1): klinik-patologik korrelyatsiya

Titi Chen, Qi Cao va boshqalar.

ANTRACT

Fon: 1-toifa dendritik hujayralar(cDC1) an'anaviy DC larning kichik to'plami bo'lib, ularning eng taniqli funktsiyasi CD8 plus T hujayralariga o'zaro faoliyat ko'rsatishdir. Biz ularning soni va joylashuvini o'rganish uchun ushbu tadqiqotni o'tkazdik1-toifa dendritik hujayralar(cDC1s) turli odamlardabuyrak kasalliklarishuningdek, ularning klinikopatologik xususiyatlar va CD8 T hujayralari bilan bog'liqligi.

Usullari: Biz 135 tani tahlil qildikbuyrakbiopsiya namunalari.Buyrak kasalliklariO'z ichiga oladi: o'tkir quvurli nekroz (ATN), o'tkir interstitsial nefrit (AIN), proliferativ glomerulonefrit (GN) (IgA nefropati, qizil yuguruk, pauci-immun GN, anti-GBM kasalligi), proliferativ bo'lmagan GN (minimal o'zgarish kasalligi, membranoz nefropatiya). ) va diabetik nefropatiya. cDC1s miqdorini aniqlash uchun bilvosita immunofluoresans bo'yash ishlatilgan (1-toifa dendritik hujayralar), CD1ct DC va CD8 plus T hujayralari.

Natijalar:1-toifa dendritik hujayralar(cDC1s) odatda kamdan-kam hollarda mavjud edibuyraklar. Ularning soni ATN va proliferativ GNda sezilarli darajada oshdi, bu proportsional ravishda CD1ct DClarga qaraganda ancha ko'p. cDC1s (1-toifa dendritik hujayralar)asosan interstitiumda topilgan, lupus nefrit, pauci-immun GN va anti-GBM kasalligi bundan mustasno, ular glomeruli va peri-glomerulyar hududlarda ko'zga tashlanadi. cDC1 soni (1-toifa dendritik hujayralar)ATNdagi kasallikning zo'ravonligi, pauci-immun GNdagi yarim oylar soni, lgA nefropatiyasida interstitsial fibroz va qizil yuguruk nefritida, shuningdek, IgA nefropatiyasida prognoz bilan bog'liq. CD8 plyus T hujayralari soni ham ushbu sharoitlarda va cDC1da sezilarli darajada oshdi (1-toifa dendritik hujayralar)Bu raqam lupus nefrit va pauci-immun GNda CD8 plus Tcell soni bilan bog'liq bo'lib, ularning ko'pchiligi yaqindan birgalikda lokalizatsiya qilingan. Xulosa: cDC1 (1-toifa dendritik hujayralar)soni turli klinikopatologik xususiyatlar va prognozlar bilan bog'liq bo'lib, bu sharoitlarda mumkin bo'lgan rolni aks ettiradi. Ularning CD8 plyus T hujayralari bilan aloqasi hayvonlar modellari natijalariga mos keladigan kombinatsiyalangan mexanizmni taklif qiladi.

KIRISH

Dendritik hujayralar(DC) samarali immunitetning markaziy orkestrlari hisoblanadi. Bu hujayralar heterojen bo'lib, fenotipi va funktsiyasiga ko'ra alohida kichik guruhlarga bo'linishi mumkin. Dendritik hujayralar keng miqyosda plazmatsitoid DClarga bo'linishi mumkin (Dendritik hujayralar)(pDC) va an'anaviy DC (Dendritik hujayralar)(cDC).cDC ikkita asosiy kichik to'plamdan iborat: cDC1 (1-toifa dendritik hujayralar)(CD141* DCs (Dendritik hujayralar) odamlarda va kemiruvchilarda CD103t yoki CD8ot DCs) va cDC2 (odamlarda CD1c DCs va kemiruvchilarda CD1 lbt DC) (1).cDC1 (1-toifa dendritik hujayralar)avval sichqonlarda, keyin esa odamlarda topilgan va ularning zarar bilan bog'liq molekulyar naqsh (DAMP) retseptorlari Clec9A orqali nekrotik hujayralarni fagotsitozlash va CD8 plus T hujayralariga kesishish qobiliyati bilan tavsiflanadi. Bundan farqli o'laroq, cDC2lar samarali CD4 * T hujayralari faollashtiruvchilari, ammo CD8t T hujayralari faollashuvidan pastroqdir (2).

DC (Dendritik hujayralar)insonda oʻrganilganbuyrak kasalligiva ularning soni glomerulonefritda (GN) ko'payganligi aniqlandi (3, 4). cDCl kashf etilgandan so'ng, hayvonlarda to'plangan tadqiqotlar ularning asosiy rol o'ynashini ko'rsatdibuyrak kasalliklari, masalan, adriamitsin nefropatiyasi va kresentik GNda, T hujayralari (5-8) bilan o'zaro ta'sir qilish orqali. Biroq, insonda bunday tadqiqotlar etishmayaptibuyrak kasalligi, faqat bitta tadqiqot cDC sonining ko'payishini ko'rsatdi (An'anaviyDendritik hujayralar)GN da (9). Biz ushbu tadqiqotni cDC ning asosiy kichik to'plamlari, cDC1 tahlilini ta'minlash uchun o'tkazdik (1-toifa dendritik hujayralar), va cDC2, odamlarning keng doirasidabuyrak kasalliklarishu jumladan glomerulyar bo'lmagan kasalliklar [o'tkir quvurli nekroz (ATN), o'tkir interstitsial nefrit (AIN)], proliferativ GN (IgA nefropati, qizil yuguruk, pauci-immun GN, anti-GBM kasalligi), proliferativ bo'lmagan GN (minimal o'zgarish kasalligi) MCD), membranoz nefropatiya) va diabetik nefropatiya. Biz cDC ATNning zo'ravonligi, pauci-immun GNda yarim oy shakllanishi va immun vositachiligidagi GNda interstitsial fibroz kabi patologik xususiyatlar bilan sezilarli darajada bog'liqligini aniqladik. Bundan tashqari, ularning hayvonlarda CD8 plus T hujayralarini faollashtirishga ixtisoslashgan qobiliyatiga mos keladi. modellar, biz ushbu namunalarda ularning CD8t T hujayralari bilan bog'liqligini ham ko'rsatdik. Ushbu topilmalar ushbu hujayralarni davolash uchun manipulyatsiya qiluvchi yangi terapevtik maqsadlarni o'rganishga turtki beradi.buyrakkasalliklar.

Buyrak kasalligi uchun Cistanche poyasiga bosing

MATERIAL VA USULLAR

Bemorlar va to'qimalar namunalari

Tadqiqot Xelsinki deklaratsiyasi tamoyillariga muvofiq o'tkazildi va G'arbiy Sidney mahalliy sog'liqni saqlash okrugining Inson tadqiqotlari etikasi qo'mitasi tomonidan tasdiqlangan. Bemorning xabardor qilingan roziligi olindi. Biz 176 ta muzlatilgan tashxisni tahlil qildikbuyrakbiopsy samples taken from non-pregnant adult patients(>18 yosh) 2016 yil 18 iyundan 2017 yil 30 iyungacha Westmead kasalxonasida, Sidney, Avstraliyada.Buyrakto'qimalar OCTcompoundda (Tissue-Tek Sakura, AQSH) tez muzlatilgan va -80 darajada saqlangan. Qirq bir (41) namunalar to'qimalarning sifati past edi va tadqiqotdan chiqarildi. Bemorning yoshi, jinsi, taxminiy glomerulyar filtratsiya tezligi (eGFR) va proteinuriya darajasi kabi dastlabki ma'lumotlar to'plangan.buyrakbiopsy.eGFR CKD-EPI formulasi yordamida hisoblangan. Tashxis buyrak patologi tomonidan yorug'lik, immunofluoresans (IF) va elektron mikroskopiya, shuningdek, klinik tarixga asoslangan holda qo'yilgan.

Turli kasalliklar, shu jumladan glomerulyar bo'lmagan kasalliklar (ATN, AIN), proliferativ GN (IgA nefropatiya, qizil yuguruk, pauci-immun GN, anti-GBM kasalligi), proliferativ bo'lmagan GN (MCD, membranoz nefropatiya) va diabetik kasalliklar tahlil qilindi. nefropatiya. ATN uchun biz faqat septik bo'lmagan holatlarni kiritdik, chunki septik ATN turli patofizyologiyaga ega. ATN qo'shimcha ravishda engil va o'rtacha kasallikka bo'lingan (belgilangan<50%cortical tubules="" showing="" injury)and="" severe="" disease="" (="">=50 foizda kortikal tubulalar shikastlangan). IgA nefropatiya Oksford MEST ko'rsatkichiga ko'ra tasniflangan (M mezangial gipercellularity, E endokapillyar gipercellularity, S segmental glomeruloskleroz, T tubular atrofiya/interstitial fibroz). Biz cDC1 o'rtasidagi korrelyatsiyani ham tahlil qildik (1-toifa dendritik hujayralar) number and prognosis (defined a priori as >20% reduction in eGFR on or before 31t December 2019)in IgA nephropathy by dividing patients into 2 groups according to cDC number with a cut-off point at the upper quartile(>=15). Lupus nefritlari interstitsial fibroz darajasiga ko'ra yana 2 guruhga bo'lingan.<25%,>=25 foiz kortikal interstitsial ishtirok). Pauci-immun GN yarim oyli glomeruliyalar foiziga ko'ra 2 guruhga bo'lingan (<40%,>=40 foiz).

OdatdagidekbuyrakBiz nefrektomiya namunalaridan 5 ta normal buyrak kortekslarini va 2 donorni ishlatdik.buyraklartransplantatsiya uchun mos emas. O'simta nefrektomiyasi uchun namunalar o'simtaga qarama-qarshi qutbdan va o'simta chetidan kamida 5 sm masofada olingan. Bu to'qimalar normal makroskopik ko'rinishga ega edi. Mikroskopik jihatdan bularning hech biribuyraknamunalarda sezilarli glomerulyar yoki tubulointerstitsial yallig'lanish yoki shikastlanishning dalillari bor edi. Biz antikorlarni tekshirish uchun musbat nazorat sifatida oddiy kattalardagi donor taloq to'qimasidan foydalandik.

Immunofluoresans bilan bo'yash

Seriyali kriostat bo'laklari 5 mkm da kesilib, Superfrost Ultra Plus shisha slaydlariga (Thermo Scientific, AQSh) joylashtirildi. Slaydlar -80 darajada saqlangan. To'qimalarning qismlari 100% metanol bilan -20 darajada 10 daqiqa davomida mahkamlandi va keyin havoda quritildi. Bevosita immunofloresan bo'yash quyidagi usul yordamida amalga oshirildi: to'qimalarning bo'laklari DPBS (Lonza, AQSh) da yuvildi va 15 daqiqa davomida 2 foizli sigir zardobi albumini (Sigma-Aldrich, AQSh) bilan bloklandi; keyin ular xona haroratida 40 daqiqa davomida ikkinchi darajali antikorlar bilan kecha davomida 4 daraja asosiy antikor bilan bo'yalgan. 1-jadvalda ishlatiladigan asosiy va ikkilamchi antikorlar va ularning suyultirishlari ro'yxati keltirilgan. Namunalar lyuminestsent o'rnatish muhiti (Dako, AQSh) bo'lgan qoplamalarga o'rnatilishidan oldin yadrolar DAPI (1:250,000, ThermoFisher, AQSh) bilan bo'yalgan. Turli xil birlamchi va ikkilamchi antikorlar orasidagi o'ziga xos bo'lmagan binoni va o'zaro reaktivlik tekshirildi va chiqarib tashlandi.

1-JADVAL|Tadqiqotda ishlatiladigan birlamchi va ikkilamchi antikorlar

cDCls marker Clec9A uchun bo'yash orqali aniqlandi. Odamlarda Clec9A ifodasi qon va to'qimalarda cDCls bilan juda cheklangan (10, 11). Buni tasdiqlash uchunbuyraklar, biz tanlangan normal va kasallik sharoitida Clec9A va HLA-DRB1, shuningdek Clec9A va CD1lc ni ikki marta bo'yashni amalga oshirdik. Ko'pchilik, agar hammasi bo'lmasa ham, Clec9A HLA-DRB1 (qo'shimcha 1-rasm) va CD1lc (qo'shimcha rasm 2) bilan bir-biriga mos keladi.

1-rasm|Oddiy buyrak cDC1 (1-toifa dendritik hujayralar), cDC2 va CD8 plus T hujayralari.

DC (Dendritik hujayralar)kamdan-kam hollarda oddiy holatda bo'lganbuyraklarva cDC2 raqamlari cDC1 sonidan taxminan 7 marta ko'p edi (1-toifa dendritik hujayralar). (bar=100 mm).

NATIJALAR

Bemorning asosiy xususiyatlari.Nazorat va kasallik kogortalaridagi bemorlarning asosiy xususiyatlari 2-jadvalda jamlangan. Tadqiqotga jami 135 nafar bemor kiritilgan.buyrakkasalliklartahlil qilindi, shu jumladan glomerulyar bo'lmagan kasalliklar [ATN (22), AIN (10)], proliferativ GN [gA nefropati (44), qizil yuguruk (12), pauci-immun GN (12), anti-GBM kasalligi (4)] , proliferativ bo'lmagan GN [MCD (5), membranoz nefropatiya (5)] va diabetik nefropatiya (21). Qizil nefrit guruhida ayollar ko'proq edi va ularning yoshi boshqalarga qaraganda yoshroq edibuyrakkasalliklar, bu adabiyotga mos keladi(12). Pauci-immun GN va anti-GBM kasalligi bo'lgan bemorlar eng past eGFRga ega edi. Proteinuriya darajasi MCD va membranoz nefropatiyada eng yuqori edi.

2-JADVAL|Asosiy xususiyatlar.

DClarning soni va joylashuvi (Dendritik hujayralar)Nazorat va kasalliklarda.Normalda cDCls kamdan-kam uchraydibuyraklar(1-rasm) va cDC2 raqamlari cDC1 sonidan taxminan 7 baravar ko'p edi (1-toifa dendritik hujayralar).CDC1 soni (1-toifa dendritik hujayralar)ATN va proliferativ GNda sezilarli darajada oshdi (2A-rasm), AIN, membranoz nefropatiya, MCD va diabetik nefropatiyadagi nazorat bilan solishtirganda ularning soni o'zgarishsiz qoldi (3-rasm). cDC2 soni ATN va proliferativ GNda ham sezilarli darajada oshdi (2B-rasm). cDC2da pasayish kuzatildi (2-toifa dendritik hujayralar)/cDC1 (1-toifa dendritik hujayralar)cDCl ni ko'rsatadigan nisbat (1-toifa dendritik hujayralar)cDC2 ga nisbatan mutanosib ravishda oshdi (2C-rasm).

2-rasm|cDC1 soni (1-toifa dendritik hujayralar)va nazorat va tanlangan kasalliklarda cDC2, cDC2/cDC1 nisbati va CD8 plus T hujayra.

P-qiymati nazoratga nisbatan har bir kasallik uchun hisoblanadi. Ikkala cDC1 (1-toifa dendritik hujayralar)va cDC2 ATN, IgA, qizil yuguruk nefrit, pauci-immun GN va anti-GBM kasalliklarida sezilarli darajada oshdi (A, B)

cDC1 bilan (1-toifa dendritik hujayralar)ATN, lupus nefrit, pauci-immun GN va anti-GBM kasalligida (C) cDC2 dan mutanosib ravishda oshdi.

ATN, IgA, qizil yuguruk, pauci-immun GN va anti-GBM kasalligi (D) da CD8 plus T hujayralari sezilarli darajada oshdi.

Ko'pchilik cDCls interstitiumda joylashgan edi, lupus nefrit, pauci-immun GN va anti-GBM kasalliklari bundan mustasno, ular peri-glomerulyar va intra-glomerulyar hududlarda ham topilgan (3A-rasm). Bundan tashqari, biz ham sezilarli darajada topdik. peri-glomerulyar va intra-glomerulyar hududlarda CD8t T hujayralari soni (3A-rasm) va ularning ko'plari cDCls bilan birgalikda lokalizatsiya qilingan (3B-rasm). Boshqa tomondan, cDC2lar kamdan-kam hollarda glomerulyar mintaqalarda topilgan va mavjud edi. CD8 plyus T hujayralari bilan minimal birgalikda lokalizatsiya.

3-rasm|(A) cDC1 (1-toifa dendritik hujayralar)va glomerulyar hududlarda CD8 plus T hujayralari. (B) CD8 plus T hujayralari bilan cDC1 birgalikda lokalizatsiyasi. (bar=100 mm). * P < 0.05,="" **="" p=""><>

cDC1 o'rtasidagi assotsiatsiya (1-toifa dendritik hujayralar)Klinik-patologik xususiyatlar va CD8 plus T hujayralari bilan biz cDCl o'rtasidagi korrelyatsiyani tahlil qildik. (1-toifa dendritik hujayralar)va klinikopatologik xususiyatlar, shuningdek, CD8 plus T hujayralari. ATNning 22 ta holati (engil modli kasallik n=12, og'ir kasallik n=10) bo'lgan. Keyinchalik og'ir kasallik cDC1 ning yuqori soni bilan bog'liq edi (1-toifa dendritik hujayralar)(p=0.032), lekin cDC2 emas (4A-rasm).cDC1 (1-toifa dendritik hujayralar)cDC2 (cDC2/cDC1 nisbati 2,5, p=0.019) dan mutanosib ravishda ko'proq oshdi. CD8 plus T hujayralari soni ham ATNda sezilarli darajada oshdi (p=0.005) (3-jadval, 2D-rasm). cDC1 soni (1-toifa dendritik hujayralar)ATN dagi CD8 * T xujayra raqami bilan korrelyatsiya qilmadi.

3-JADVAL|CD8 plus T hujayra soni va cDC1 o'rtasidagi korrelyatsiya koeffitsienti (1-toifa dendritik hujayralar)nazorat va kasal buyraklardagi CD8 plus T hujayralari soni.

IgA nefropatiyasining qirq to'rtta holati tahlil qilindi. Oksford tasnifi bo'yicha MEST ballidan (M mezangial giperhujayralilik, E endokapillyar giper hujayralilik, S segmental glomeruloskleroz, T quvurli atrofiya/interstitsial fibroz) foydalanib, cDC1 ning yuqori soni (1-toifa dendritik hujayralar)yuqori T ball bilan bog'langan (p=0.008), lekin MES ballari emas (4B-rasm). Yarim oylar bilan 7 ta holat bor edi va cCD1 soni yarim oylar soni bilan bog'liq emas edi. sonibuyrakCD8* T-hujayralari IgA nefropatiyasida nazoratga qaraganda ancha yuqori edi (p<0.001) (table="" 3,="" figure="" 2d).="" there="" was="" no="" correlation="" between=""> (1-toifa dendritik hujayralar) and CD8+ T cell numbers. Thirty-five(35)patients had follow-up data on or before 31sf December 2019, of whom9experienced>eGFR ning 20 foizga qisqarishi. Bemorlarni cDCl bo'yicha 2 guruhga bo'lish (1-toifa dendritik hujayralar) number with a cut-off point at the upper quartile(>=15), cDC1 qanchalik baland (1-toifa dendritik hujayralar)raqamlar guruhi yomonroq natijalar bilan bog'liq edi (4E-rasm).

4-rasm|cDC1 o'rtasidagi korrelyatsiya (1-toifa dendritik hujayralar), cDC2 va CD8 plus T hujayralari soni va kasallikning zo'ravonligi (A-D).

IgA nefropatiyasining omon qolishining Kaplan Meier egri chizig'i (E). T balli 0 - bu tubular atrofiya/interstitsial fibrozni ko'rsatadigan hududning foizini bildiradi <=25>

T ball 1 quvur atrofiyasi/interstitsial fibrozni ko'rsatadigan hudud foizini bildiradi 26 - 50 foiz, T ball 2 quvur atrofiyasi/interstitsial fibrozni ko'rsatadigan hudud foizini bildiradi > 50 foiz.

Omon qolish 2019-yil 31-dekabr yoki undan oldin eGFRning >20 foizga qisqarishi sifatida belgilangan. NS, ahamiyatli emas.

Qizil nefritning 12 ta holati qayd etilgan. IgA nefropatiyasida bo'lgani kabi, yuqori cDCl soni og'irroq fibroz bilan bog'liq edi (p=0.020) (4C-rasm). Bundan tashqari, CD8 va T hujayralari soni ham sezilarli darajada oshdi (P)<0.001) (table="" 3,="" figure="" 2d)="" and="" this="" correlated="" with="" the="" number="" of="" cdcl="" cells="" (r="0.614," p="0.034)" (table="" 3).a="" significant="" number="" of=""> (1-toifa dendritik hujayralar)va CD8t T-hujayralari peri-glomerulyar, shuningdek, glomerulyar ichida topilgan bo'lib, ular bu holatda rol o'ynashi mumkinligini ko'rsatadi, Ikkinchidan, interstitsial fibroz bilan bog'liq immun vositachilik kasalligida (IgA nefropatiya va qizil yuguruk nefrit), biz cDC1 ekanligini aniqladik. (1-toifa dendritik hujayralar)soni fibrozning og'irligi, shuningdek, IgA nefropatiya prognozi bilan bog'liq bo'lsa, immunitet bilan bog'liq bo'lmagan fibrotik kasalliklarda (diabetik nefropatiya) bunday bog'liqlik aniqlanmagan. Uchinchidan, pauci-immun GNda cDCl soni va yarim oy shakllanishi o'rtasida kuchli bog'liqlik mavjud edi va cDCl peri-glomerulyar va intra-glomerulyar hududlarda ko'p miqdorda mavjud bo'lib, ularning yarim oy shakllanishidagi mumkin bo'lgan rolini ko'rsatadi. To'rtinchidan, cDC1 soni lupus nefritida va pauci-immun GNda CD8 plyus T hujayralari soni bilan bog'liq bo'lib, CD8 plus T hujayralari bilan birgalikda lokalizatsiya qilingan ko'plab cDC'lar ularning o'zaro ta'sirini ko'rsatadi. Bu hayvonlar modellaridagi topilmalarimiz bilan mos keladibuyrakkasallikcDC1 ning sichqon gomologlarini ko'rsatadi (1-toifa dendritik hujayralar)hujayralar afzalroq CD8t T hujayralarini faollashtiradi. Birgalikda bu topilmalar cDCl ning bir qatorda muhim rol o'ynashini ko'rsatadibuyrakkasalliklarshu jumladan, ATN, immun vositachi kasallikdagi interstitsial fibroz va yarim oy shakllanishi va ular CD8t T hujayralarini faollashtirish orqali potentsial ta'sir ko'rsatishi mumkin.

cDC1 (1-toifa dendritik hujayralar)ATNda kasallikning og'irligi bilan bog'liq bo'lgan raqam. Septik bo'lmagan ATNda birinchi marta biz DC sonining sezilarli darajada ko'payishini ko'rsatdik (Dendritik hujayralar), ayniqsa cDC2s bilan solishtirganda cDCls. Muhimi, cDC1 (1-toifa dendritik hujayralar)soni kasallikning og'irligi bilan bog'liq. Bundan tashqari, CD8 plus T hujayralari soni ham ko'paytirildi. ATN odatda ishemiya-reperfuzion shikastlanish (IRI), nefrotoksinlar yoki sepsis tufayli yuzaga keladi. An'anaga ko'ra, IRI va toksinlar steril yallig'lanishni keltirib chiqaradi va DC va T-hujayralari kamroq ahamiyatga ega bo'lgan tug'ma immunitet dominant rol o'ynaydi. Biroq, hayvonlarni o'rganish natijalari ortib borayotgan dalillar cDCl va CD8 plus T hujayralari ham muhim o'yinchilar ekanligini ko'rsatdi. Hayvonlarning IRI va sisplatin nefrotoksikligi bo'yicha oldingi tadqiqotlar DC va T hujayralarining umumiy sonining ko'payishini aniqladi (13-17). Bizning oldingi tadqiqotlarimiz Adriamitsin nefropatiyasida cDCl soni sezilarli darajada oshdi (5). IRIda faollashtirilgan dendritik hujayralar to'plami CD8t T-hujayralariga (18) o'zaro mavjud bo'lgan antigenga o'tish qobiliyatini ko'rsatadi. Adriamitsin nefropatiyasida biz cDCls ning shikastlanishga olib keladigan CD8 plus T hujayralari javobini ham topdik (5). cDC1 o'rtasidagi korrelyatsiyaning yo'qligi (1-toifa dendritik hujayralar)va inson ATNidagi CD8* T xujayrasi hayvonlar modellaridagi topilmalardan farqli o'laroq, CD8* T hujayralari orqali cDCls muhim rol o'ynaydigan sichqon modellaridagi IRI bilan solishtirganda, inson ATNida shikastlanishning turli immunologik bo'lmagan yo'llarini aks ettirishi mumkin. Bundan tashqari, kemiruvchilarda cDCl to'qimalarga tabiiy qotil hujayralar tomonidan ishlab chiqarilgan kimyoatrakant XCLl tomonidan jalb qilinganligi ko'rsatilgan (19). Shuning uchun, buni yanada chuqurroq o'rganishga arziydibuyrakkasallik.

cDC1 (1-toifa dendritik hujayralar)Immunitet vositachiligidagi interstitsial fibroz bilan bog'liq bo'lgan raqam. Ushbu tadqiqotdagi ikkinchi muhim topilma shundaki, cDCl soni immunitet bilan bog'liq bo'lgan kasallik (IgA nefropatiya va qizil yuguruk nefrit) bilan bog'liq bo'lgan interstitsial fibrozning og'irligi bilan bog'liq, ammo immunitetga ega bo'lmagan fibrotik kasallik (diabetik nefropatiya) bilan bog'liq emas. interstitsial fibrozda cDCl va cDC2 sonining ko'payishi (9). Biz, birinchi marta, bu faqat immunitet bilan bog'liq kasallik va cDC1 uchun to'g'ri ekanligini ko'rsatdik (1-toifa dendritik hujayralar)soni cDC2 ga nisbatan mutanosib ravishda oshdi. Bundan tashqari, biz cDC1 ni ham ko'rsatdik (1-toifa dendritik hujayralar)soni prognoz bilan bog'liq va CD8 * T hujayralari soni ham IgA nefropatiyada sezilarli darajada oshdi. Bu DClarni ko'rsatadigan hayvonlar tadqiqotlari tomonidan qo'llab-quvvatlanadi (Dendritik hujayralar)fibrozga bevosita hissa qo'shadi. Masalan, DC dan olingan amphiregulin fibrozni kuchaytirdi (20). Bundan tashqari, cDCls CD8 plus T hujayralari orqali fibrozga hissa qo'shgan bo'lishi mumkin, ular boshqa organlarda fibrozga hissa qo'shishi ma'lum (21-23). Interstitsial fibroz surunkali kasallikning rivojlanishi bilan bog'liqbuyrakkasallik, cDC1 ni topganimiz ajablanarli emas (1-toifa dendritik hujayralar)IgA nefropatiyasida yaxshi prognostik belgi bo'lishi mumkin. Boshqa tadqiqotlar CD8t T hujayralarini IgA nefropatiyasi (24) prognozi bilan bog'liqligini ko'rsatdi, bu cDCllarning o'zaro taqdimoti natijasi bo'lishi mumkin. Lupus nefritida biz cDC1 o'rtasidagi korrelyatsiyani ko'rsatdik (1-toifa dendritik hujayralar)soni va interstitsial fibroz, shuningdek CD8t T hujayralari soni. Oldingi tadqiqotlar ham oshganligini ko'rsatdibuyrakcDC1 (1-toifa dendritik hujayralar)qizil yuguruk nefritida (25), ayniqsa III va VI toifali qizil yugurukda, ularning aylanma sonining mos ravishda qisqarishi (26). Biz ushbu topilmalarni surunkali o'zgarishlar bilan ham bog'liqligini ko'rsatib kengaytirdik. T xujayralari, B hujayralari, dendritik hujayralar va makrofaglardan tashkil topgan interstitsial yallig'lanish qizil yuguruk (27) rivojlanishida dominant rolga ega ekanligi aniqlangan. yo'llari. Birinchidan, interferonning faollashishi qizil yuguruk nefritining (28-30) patogenezida asosiy rol o'ynaydi va cDCls IFN-kán ning taniqli ishlab chiqaruvchisi.（31）Ikkinchidan, cDC1 (1-toifa dendritik hujayralar)CD8t T hujayralari (32-37) orqali qizil yuguruk nefritining rivojlanishiga hissa qo'shishi mumkin va bizning cDCls va CD8 plus T o'rtasidagi korrelyatsiyani topishimiz ularning mumkin bo'lgan o'zaro ta'sirini qo'shimcha ravishda qo'llab-quvvatlaydi. CD8 plus T hujayralarining qizil yuguruk nefritidagi roli avvalroq ko'rsatilgan. CD8 plus T hujayralari sitotoksik molekulalarni chiqarish orqali autoreaktiv immunitetni nazorat qiladi. Lupus nefritidagi CD8 plyus T hujayralari otoimmunitetni qo'zg'atishi mumkin bo'lgan sitotoksik funktsiyani susaytirishi aniqlandi (38). Bundan tashqari, bu hujayralar qizil yuguruk otoantigenlarini ham ishlab chiqishi mumkin (39). Ikkalasida ham CD8* T hujayralari mavjudligi haqida ko'plab dalillar mavjudbuyrak(32,33) va siydik (34-36) qizil yuguruk nefritida kasallik faolligi va gistologik shikastlanish bilan bog'liq. Bundan tashqari, CD8 * T-hujayralarining tükenmesi qulay prognozni bashorat qilish uchun ko'rsatildi (37).

cDC1 (1-toifa dendritik hujayralar)Pauci-Immune GN da yarim oylar soni bilan bog'liq son. Pauci-immun GNda biz peri-glomerulyar va intra-glomerulyar hududlarda to'plangan cDCllarni topdik va ularning soni yarim oy va CD8 plus T hujayralari soni bilan bog'liq. Oldingi tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, DC (Dendritik hujayralar)kamdan-kam hollarda glomerulus ichida (3,4,9) yoki juda oz sonda (40) mavjud. Boshqa tomondan, T hujayralari interstitium, peri-glomerulyar va intra-glomerulyar hududlarda ({{6} }). Biz cDCls va CD8 * T hujayralarining peri-glomerulyar va intra-glomerulyar hududlarda ko'zga ko'ringanligini aniqladik, ularning ko'pchiligi birgalikda lokalizatsiya qilingan. Bundan tashqari, cDC1 (1-toifa dendritik hujayralar)raqam yarim oy va CD8 plus T hujayra raqamlari bilan bog'liq. Ushbu topilmalarning barchasi CD8 * T hujayralari bilan o'zaro ta'sir qilish orqali yarim oy shakllanishida cDCl ning rolini ko'rsatadi. CD8t T hujayralarining pauci-immun GN va yarim oy shakllanishidagi patogen roli allaqachon hayvonlar modellarida ko'rsatilgan (45,46). Odamlarda, hayvonlarning yarim oylik GN, cDC1dagi topilmalarimiz bilan mos keladi (1-toifa dendritik hujayralar)va CD8 * T hujayralari ayniqsa periglomerulyar mintaqada topilgan (47,48). Bowman kapsulasi DC va sitotoksik CD8 plus T hujayralarining Bowman bo'shlig'iga va shu bilan podotsitlarga kirishini oldini olish orqali himoyalangan immunologik joyni ta'minlashi ko'rsatilgan (45,47). Biroq, Bowman kapsulasi buzilganida, bu yallig'lanish hujayralari kirishga erishdi va podotsitlarni yo'q qildi, natijada tez progressiv GN (47).

Ushbu tadqiqotning bir cheklovi shundaki, IF bo'yash texnikasi faqat cheklangan miqdordagi markerlardan foydalanishga imkon beradi. Ushbu DClarning fenotipini tahlil qilish uchun bir nechta markerlarni birlashtira oladigan oqim sitometriyasi kabi texnologiyadan foydalangan holda topilmalarimizni kengaytirish foydali bo'ladi. (Dendritik hujayralar)va ularning tegishli sitokin va kimokin profillari. Biroq, joylashuv ma'lumotlari yo'qoladi. Multipleks immunohistokimyo va nanostring kabi boshqa usullar ham kelajakdagi tadqiqotlarda ushbu hujayralarni qo'shimcha tekshirish uchun ko'rib chiqilishi mumkin.buyrakkasallik. Bundan tashqari, CD1c, HLA-DRB1 va CD1lc yordamida cDC2larni bo'yashda, bu belgilarni ifodalovchi B hujayralarining kichik foizi ham bo'lishi mumkin, bu istisno qilinmaydi.

XULOSALAR

cDC1 bo'lsa ham (1-toifa dendritik hujayralar)DClarning kichik to'plamini o'z ichiga oladi (Dendritik hujayralar)gomeostatik sharoitda ushbu tadqiqot ushbu hujayra populyatsiyasi va insondagi klinikopatologik xususiyatlar o'rtasidagi muhim bog'liqlikni ko'rsatadi.buyrakkasallik. Bu ularning ATN, proliferativ GNda yarim oy shakllanishi va immun vositachiligidagi GNda interstitsial fibroz kabi kasallik jarayonlarida mumkin bo'lgan ahamiyatini aks ettiradi. Bundan tashqari, ularning CD8t T hujayralari bilan birgalikda lokalizatsiyasi va korrelyatsiyasi hayvonlar modellari ma'lumotlarini tasdiqlovchi ta'sir mexanizmini tushuntirishi mumkin. Ushbu topilmalar ushbu hujayralarni davolash uchun manipulyatsiya qiluvchi yangi terapevtik maqsadlarni o'rganishga turtki beradi.buyrakkasalliklar, biz hayvonlarni o'rganishda qilganimizdek (6) va ulardan prognostik belgi sifatida foydalanishni o'rganish. cDC1larning rolini o'rganish uchun odamlarda ham, hayvonlarda ham qo'shimcha tadqiqotlar o'tkazish kerak (1-toifa dendritik hujayralar), ularning ta'sir qilish mexanizmi va ularni terapevtik maqsadda qanday qilib eng yaxshi yo'naltirish.

ADABIYOTLAR

1. Pakalniskyte D, Schraml BU. An'anaviy dendritik hujayralarning to'qimalarga xos xilma-xilligi va funktsiyalari. Adv Immunol(2017)134:89-135.doi:10.1016/bs.ai.2017.01.003

2. Merad M, Sathe P, Helft J, Miller J, Morta A. Dendritik hujayralar nasl-nasabi: Dendritik hujayralar va ularning pastki to'plamlarining barqaror holatida va yallig'langan holatida ontogenez va funktsiyasi. Annu Rev Immunol (2013)31:563-604.doi:10.1146/yillik immunol-020711-074950

3. Segerer S, Heller F, Lindenmeyer MT, Shmid H, Cohen CD, Draganovici D va boshqalar. Inson glomerulonefritida dendritik hujayra belgilarining bo'linmaga xos ifodasi.BuyrakInt (2008)74(1):37-46.doi:10.1038/ki.2008.99

4. Woltman AM, de Fiter JW, Zuidwijk K, Vlug AG, Bajema IM, van der Kooij SW va boshqalar. Oddiy va patologik sharoitlarda inson buyrak to'qimalarida dendritik hujayralar pastki to'plamlarini miqdoriy aniqlash.BuyrakInt (2007)71(10):1001-8. doi: 10.1038/sj.ki.5002187

5. Cao Q, Lu J, LiQ, Vang C Vang XM, Li VW va boshqalar. Cd103 plyus Dendritik hujayralar Cd8 va T hujayralarining javoblarini tezlashtiradi.BuyrakJarohatAdriamitsin nefropatiyasida. J Am Soc Nephrol (2016) 27(5):1344-60.doi: 10.1681/ASN.2015030229

6. Vang R, Chen T, Vang C, Chjan Z, Vang XM, Li Q va boshqalar. Flt3 inhibisyonini engillashtiradiSurunkaliBuyrakKasallikCD103 va Dendritik hujayra vositachiligidagi T hujayralari faollashuvini bostirish orqali. Nephrol Dial Transplant (2019)34(11):1853-63. DOI: 10.1093/gfy385

7. Evers BD, Engel DR, Bohner AM, Tittel AP, Krause TA, Heuser C va boshqalar Cd103 plusBuyrakDendritik hujayralar Il-10-regulyator T hujayralarini ishlab chiqarishni saqlab, yarim oylik GN dan himoya qiladi. J Am Soc Nephrol (2016)27(11):3368-82. DOI: 10.1681/ASN.2015080873

8. Kitching AR, Ooi JD. Buyrak dendritik hujayralar: uzun va aylanma yo'l. J Am Soc Nephrol (2018)29(1):4-7.doi: 10.1681/ASN.2017101145

9. Kassianos AJ, Vang X, Sampangi S, Muczynski K, Healy H, Wilkinson R. Renal fibrozda inson CD141 (hi) CLEC9A ( plus ) va CD1c ( plyus ) Miyeloid dendritik hujayralar quyi to'plamlari ning tubulointerstitial yollanishi ortdi va BBuyrakB. Am J Physiol Renal Physiol (2013)305(10): F1391-401. doi: 10.1152/adrenal.00318.2013

10. Guilliams M, Dutertre CA, Scott CL, McGovern N, Sichien D, Chakaro S va boshqalar. Nazoratsiz yuqori o'lchamli tahlil dendritik hujayralarni to'qimalar va turlar bo'ylab tekislaydi. Immunitet (2016)45(3):669-84.doi: 10.1016/j.immuni.2016.08.015

11. Villani AC, Satija R, Reynolds G, Sarkizova S, Shekhar K, Fletcher J va boshqalar. Yagona hujayrali RNK-seq inson qoni dendritik hujayralar, monositlar va nasllarning yangi turlarini ochib beradi. Fan(2017)356(6335):4-6. DOI: 10.1126/science.aah4573

12. Almaani S, Meara A, Rovin BH. Lupus nefrit haqida yangilanish. Clin I Am Soc Nephrol (2017)12(5):825-35.doi: 10.2215/CJIN.05780616

Eslatma:yuqoridagi to'liq ma'lumotnoma ro'yxati emas