Nikel buyraklarga ta'sir qiladimi?

Batafsil ma'lumot uchun:ali.ma@wecistanche.com

Ⅱ qism: Nikel sichqon buyragida PI3K/AKT/mTOR va AMPK yo'llari orqali avtofagiyani keltirib chiqaradi

Heng Yin, Zhicai Zuo va boshqalar.

ANTRACT

Nikel(Ni) keng tarqalgan metall, atrof-muhitni ifloslantiruvchi muhim moddadir. GarchibuyrakNi ning muhim maqsadi (Nikel) toksikligi, avtofagiya haqidagi ma'lumotlar va Ni-induktsiyali buyrak toksikligining potentsial mexanizmlari hali ham yomon tasvirlangan. Biz aniqlaganimizdek, NiCl2 buyrakning shikastlanishiga, shu jumladan buyrak og'irligining pasayishiga, buyrak gistologik o'zgarishlariga va buyrak funktsiyasi shikastlanishiga olib kelishi mumkin. Olingan natijalarga ko'ra, NiCl2 aniq autofagiyani kuchaytirishi mumkin, bu LC3 ifodasining ortishi va p62 ifodasining pasayishi bilan tavsiflanadi. Shu bilan birga, ultrastruktura kuzatuvi natijasida avtolizosomalar soni ortib borayotganini ko'rsatdi.buyrakNiCl2 (nikel xlorid 2) - davolash qilingan sichqonlar. Bundan tashqari, NiCl2 Beclin1, Atg5, Atg12, Atg16L1, Atg7 va Atg3 kabi autofagiya oqimi oqsillarining mRNK va oqsil darajasini oshirdi. Bundan tashqari, NiCl2 AMPK va PI3K/AKT/mTOR yoʻllari orqali otofagiyani keltirib chiqardi, ularda p-PI3K, p-AKT va p-mTOR ning pastga regulyatsiya qilingan ifoda darajalari va p-AMPK va p-ULK1 ning yuqori tartibga solinadigan ifoda darajalari mavjud. Xulosa qilib aytganda, yuqoridagi natijalar NiCl2 tomonidan qo'zg'atilgan buyrak shikastlanishida autofagiya ishtirokini ko'rsatadi va sichqonchada PI3K/AKT/mTOR va AMPK yo'llari orqali NiCl2 tomonidan induktsiya qilingan autofagiya.buyraklar.

Buyrak uchun Cistanhe-ga bosing

Ⅰ QISM UCHUN SHU YERGA BOSING

Munozara

Keng tarqalgan atrof-muhit ifloslanishi sifatida Ni toksikologiyasi (Nikel)tasdiqlangan, ammo asosiy mexanizmlar hali ham aniq emas. Hammamizga ma'lumki,buyrakNi asosiy maqsadli organ hisoblanadi (Nikel)to'planadi va intoksikatsiya paydo bo'ladi. Oldingi tadqiqotlarimizda NiCl2 tarkibida oksidlovchi stress, hujayra siklini to'xtatish, yallig'lanish va apoptoz ishtirok etgan. (nikelxlorid 2)broylerlarda toksikologiyabuyrak(Guo va boshq., 2014, 2015, 2016a, 2016b, 2019). Avtofagiya hujayra gomeostazida muhim rol o'ynaydi va anormal avtofagiya apoptozga olib kelishi mumkin (Denton va Kumar, 2019). Biroq, otofagiyaning paydo bo'lganligi aniq emasbuyraktomonidan Ni (Nikel). Joriy tadqiqotda, tadqiqot natijalari ortiqcha NiCl2 tomonidan buyrak autofagiyasining kuchayganligini ko'rsatdi. Ushbu tadqiqotda LC3-II/LC3-I ning ortishi, p62 ning kamayishi NiCl2 ekanligini ko'rsatadi. (nikelxlorid 2)davolash otofagiyaga olib kelishi mumkin. Shu bilan birga, ultrastruktura kuzatuvi natijalari shuni ko'rsatdiki, Ni-ta'sirlanganda avtolizosomalar ko'paygan.buyraksichqonlarning. Xuddi shunday, og'ir metallar (Cd, Cu, As, Pb) organizmda autofagiyaga olib kelishi mumkinligi isbotlangan.buyrak(Gu va boshq., 2018; Shi va boshq., 2019; Q. Guo va boshq., 2020; H. Guo va boshq., 2020; Wan va boshq., 2020). Avtofagiya jarayoni avtofagiya bilan bog'liq (ATG) genlar deb ataladigan bir necha evolyutsion saqlanib qolgan genlar tomonidan boshqariladi. NiCl2 yoki yo'qligini ko'proq o'rganish uchun (nikelxlorid 2)autofagiya oqimida ishtirok etadigan oqsillarga ta'sir qiladi, biz Beclin1, Atg5, Atg12, Atg16L1, Atg7 va Atg3 kabi otofagiya bilan bog'liq oqsillar darajasini tekshirdik. Beclin1, autofagiya boshlanishini osonlashtiradigan muhim gen, autofagiya boshlanishida ishtirok etadi (Wargasetia va boshq., 2015). Atg12-Atg5-Atg16L1 kompleksi avtofagosomalarni hosil qilish uchun muhim komponent sifatida fagoforlarning kengayishi tarafdori (Lystad va boshq., 2019). LC3-I ATG7 tomonidan faollashtiriladi va LC3 lipidlanishi deb ataladigan LC3-II hosil qilish uchun ATG3 tomonidan fosfatidiletanolamin bilan konjugatsiya qilinadi (Tan va boshq., 2020). Bundan tashqari, ATG{20}}ATG3 kompleksi asosiy avtofagiya oqimlarida, endolizosomal transportda va oxirgi yadro davrida endosoma funktsiyalarida hal qiluvchi rol o'ynashi aniqlangan (Murrow va boshq., 2015). Ushbu tadqiqotda natijalar NiCl2 bilan davolashdan so'ng Beclin1, Atg5, Atg12, Atg7, Atg16L1 va Atg3 mRNK va oqsil darajasining oshishini ko'rsatdi.

Ushbu natijalar NiCl2 ekanligini ko'rsatdi (nikelxlorid 2)autofagiya bilan bog'liq oqsillarni yuqori tartibga solish orqali buyrak otofagiyasini qo'zg'atishi mumkin. Shunga o'xshash natijalar boshqa og'ir metallarning so'nggi tadqiqotlarida ham kuzatildi. Zou va boshqalar. (2020) Pb va Cd kalamushlar jigarida otofagiya (Beclin-1, Atg5 va Atg7) bilan bog'liq oqsillar ifodasini oshirishi mumkinligini xabar qildi. Wan va boshqalar. (2020) Cu ga uzoq muddat ta'sir qilish otofagiyani keltirib chiqarishi va Beclin1 va Atg5 ifodasini tartibga solishini ko'rsatdi.buyrakkalamushlar. mTOR, autofagiya uchun asosiy salbiy regulyator, ozuqa moddalarining kamayishi, kam energiya yoki oksidlovchi stress uchun javobgardir (Parzych va Klionsky, 2014). ULK1-ATG13-FIP200 kompleksini inhibe qilish, ayniqsa ULK1 ning inhibitor fosforillanishi orqali faol mTOR van otofagiyani bostiradi (Park va boshq., 2016). Bundan tashqari, ULK1 Beclin 1 ni fosforillashi mumkin, bu esa kanonik avtofagiya yo'lining induksiyasiga olib keladi (Russell va boshq., 2013). Hozirgi tadqiqotda p-mTORning kamayishi va p-ULK1 ning ortishi NiCl2 qobiliyatini nazarda tutadi. (nikelxlorid 2)mTOR faoliyatini inhibe qilishda. Bu, o'z navbatida, avtofagiyani boshlash uchun ULK1 ni faollashtiradi. Bu erda olingan natijalarga muvofiq, Huang va boshqalar. (2016) shuningdek, mTORni inhibe qilish orqali Beas{2}}B hujayralarida Ni ta'sirining otofagiyasini keltirib chiqarishni taklif qildi. Klassik PI3K/AKT-mTOR yo'li avtofagosomalarni shakllantirishda muhim salbiy regulyator bo'lib xizmat qiladi, deb hisoblangan. PI3K o'sish, omon qolish, metabolizm, apoptoz, avtofagiya va boshqalar kabi turli xil hujayra jarayonlarini boshqaradi (Xu va boshq., 2020). AKT asosiy PI3K effektoridir. Tuberoz skleroz kompleksi 2 ning (TSC2) faollashtirilgan AKT bilan fosforlanishi inhibitor TSC1 / TSC2 heterodimerlarining shakllanishiga to'sqinlik qiladi, so'ngra alohida funktsiyalarga ega mTOR kompleksi 1 TOR kompleksini (TORC1) faollashtiradi (Vang va boshq., 2017). Ushbu tadqiqotda p-PI3K va p-AKT ning pastga regulyatsiyasi PI3K/AKT-mTOR yo'li NiCl2 tomonidan qo'zg'atilgan otofagiyada ishtirok etishini ko'rsatadi. Bundan tashqari, yaqinda o'tkazilgan tadqiqotlar shuni ko'rsatadiki, mTORni salbiy tartibga solish va AMPK faollashishi, ehtimol, otofagiyani keltirib chiqaradi (Yang va boshq., 2018). Bundan tashqari, AMPK avtofagiyani qo'zg'atish uchun ULK1 ni to'g'ridan-to'g'ri fosforillashi mumkin (Gwinn va boshq., 2008). Tadqiqot natijalari shuni ko'rsatdiki, p-AMPK ning oqsil darajasi NiCl2 tomonidan ko'payadi, bu NiCl2 ning AMPK/mTOR yo'lini faollashtirishini ko'rsatadi.buyrak.

Xulosa qilib aytganda, tadqiqot natijalari NiCl2 tarkibidagi otofagiyaning ishtirokini ko'rsatdi (nikelxlorid 2)-induktsiyalangan buyrak shikastlanishi va NiCl2 (nikelxlorid 2)Sichqonchada AMPK va PI3K/AKT/mTOR yo'llari orqali induktsiya qilingan avtofagiyabuyraklar. Biroq, Ni-induktsiyasida autofagiyaning rolibuyraktoksikligini qo'shimcha tekshirish kerak.

Cistanche nikeldan kelib chiqqan buyrak kasalliklarini davolaydi

Ma'lumotnomalar

1. Cao, W., Li, J., Yang, K., Cao, D., 2021. Avtofagiyaga umumiy nuqtai: mexanizm, tartibga solish va tadqiqot taraqqiyoti.

2. Buqa. Saraton. Chen, CY, Lin, TK, Chang, YC, Vang, YF, Shyu, HW, Lin, KH, Chou, MC, 2010 yil.NikelOddiy kalamushlarda (II) sabab bo'lgan oksidlovchi stress, apoptoz, G2/M tutilishi va genotoksisitebuyrakhujayralar. J. Toksikol. Atrof. Salomatlik A 73, 529–539.

3. Das, KK, Reddy, RC, Bagoji, IB, Das, S., Bagali, S., Mullur, L., Khodnapur, JP, Biradar, MS, 2018. Asosiy tushuncha.nikeltoksiklik - umumiy ko'rinish. J. Asosiy. Klin. Fiziol. Farmakol. 30, 141–152.

4. Deng, J., Guo, H., Cui, H., Fang, J., Zuo, Z., Deng, J., Vang, X., Zhao, L., 2016. Oksidlanish stressi va ovqatlanish bilan bog'liq yallig'lanish reaktsiyalarinikel xloridBroyler tovuqlarida (NiCl2) o'pka toksikligi. Toksikol. Res. 5, 1421–1433. Denton, D., Kumar, S., 2019. Autofagiyaga bog'liq hujayra o'limi. Hujayra o'limi farq qiladi. 26, 605–616.

5. Dodson, M., Darley-Usmar, V., Zhang, J., 2013. Uyali metabolik va otofagik yo'llar: redoks signalizatsiyasi orqali transportni boshqarish. Erkin Radik. Biol. Med. 63, 207–221.

6. Elangovan, P., Ramakrishnan, R., Amudha, K., Jalaludeen, AM, Sagaran, GK, Babu, FR, Pari, L., 2018. Troxerutinning foydali himoya ta'sirinikel- Wistar kalamushlarida buyrak funktsiyasining buzilishi. J. Environ. Patol. Toksikol. Onkol. 37, 1–14.

7. Fang, J., Yin, X., Zheng, Z., Chju, P., Peng, X., Zuo, Z., Cui, X., Chjou, Y., Ouyang, P., Geng, Y., Deng, J., 2018. AFB1 sabab bo'lgan jejunumning G2 / M fazasini hibsga olishda Sening himoya rolining molekulyar mexanizmlari. Biol. Trace Elem. Res. 181, 142–153.

8. Gathman, KH, Al-Karxi, IHT, Jaffar AL-Mulla, EA, 2013. Jigar toksikliginikelsichqonlarda xlorid. Res. Kimyo. O'rta. 39, 2537–2542. Genchi, G., Carocci, A., Lauria, G., Sinicropi, MS, Catalano, A., 2020.Nikel: inson salomatligi va atrof-muhit toksikologiyasi. Int. J. Environ. Res. Ommaviy. Salomatlik 17, 679.

9. Gomes-Sanches, R., Yakhine-Diop, SM, Rodriguez-Arribas, M., Bravo-San, PJ, Martinez-Chacon, G., Uribe-Carretero, E., Pinheiro, DCD, Pizarro-Estrella, E. , Fuentes, JM, Gonsales-Polo, RA, 2016. mRNK va bir nechta hujayra chiziqlaridagi autofagiya belgilarining (LC3 va p62) protein ma'lumotlar to'plami. Ma'lumotlarning qisqacha mazmuni 7, 641–647.

10. Gong, L., Pan, Q., Yang, N., 2020. Otofagiya va yallig'lanishni tartibga solisho'tkir buyrak shikastlanishi. Old. Fiziol. 11, 576463.

11. Gu, X., Qi, Y., Feng, Z., Ma, L., Gao, K., Zhang, Y., 2018. Qo'rg'oshin (Pb) PINK1 / Parkin yo'li orqali ATMga bog'liq mitofagiyani keltirib chiqaradi. Toksikol. Lett. 291, 92–100.

12. Guo, H., Chen, L., Cui, H., Peng, X., Fang, J., Zuo, Z., Deng, J., Vang, X., Vu, B., 2016a. yo'llari bo'yicha tadqiqot yutuqlarinikel- qo'zg'atilgan apoptoz. Int. J. Mol. Sci. 17, 10.

13. Guo, H., Cui, H., Fang, J., Zuo, Z., Deng, J., Vang, X., Zhao, L., Chen, K., Deng, J., 2016b.Nikelxlorid (NiCl2) jigar toksikligida: apoptoz, G2 / M hujayra siklini to'xtatish va yallig'lanish reaktsiyasi. 8 yosh, 3009–3027.

14. Guo, X., Cui, X., Peng, X., Fang, J., Zuo, Z., Deng, J., Vang, X., Vu, B., Chen, K., Deng, J. 2015. PI3K/Akt yoʻli va Bcl{2}} oilasi oqsillari tomonidan induktsiya qilingan tovuq naychali apoptozida ishtirok etgan modulyatsiya.nikelxlorid (NiCl2). Int. J. Mol. Sci. 16, 22989–23011.

15. Guo, X., Liu, X., Jian, Z., Cui, X., Fang, J., Zuo, Z., Deng, J., Li, Y., Vang, X., Chjao, L., U, R., Tang, H., 2020a. Immunotoksikliginikel: patologik va toksikologik ta'sirlar. Ekotoksikol. Atrof. Saf. 203, 111006.

16. Guo, X., Liu, X., Vu, X., Cui, X., Fang, J., Zuo, Z., Deng, J., Li, Y., Vang, X., Chjao, L. 2019.NikelKantserogenez mexanizmi: DNKning shikastlanishi. Int. J. Mol. Sci. 20, 4690.

17. Guo, X., Vu, B., Cui, X., Peng, X., Fang, J., Zuo, Z., Deng, J., Vang, X., Deng, J., Yin, S., 2014. NaCl 2-past tartibga solinadigan antioksidant ferment mRNK ifodasi broylerda oksidlovchi shikastlanishga olib keladi.buyrak. Biol. Trace Elem. Res. 162, 288–295.

18. Guo, Q., Sun, Z., Niu, R., Manthari, RK, Yuan, M., Yang, K., Cheng, M., Gong, Z., Wang, J., 2020. Mishyak va ta'siri / yoki nasl sichqonlarida buyrak otofagiyasida ftoridli homiladorlik ta'siri. Kimyosfera 241, 124861.

19. Gwinn, DM, Shackelford, DB, Egan, DF, Mixaylova, MM, Mery, A., Vasquez, DS, Turk, BE, Shaw, RJ, 2008. Yirtqich hayvonlarning AMPK fosforillanishi metabolik nazorat nuqtasida vositachilik qiladi. Mol. 30-uya, 214–226.

20. Hasanein, P., Felegari, Z., 2017. Yaxshilashda karnozinning xelatlovchi ta'sirinikel-kalamushlarda induktsiya qilingan nefrotoksiklik.Can. J. Fiziol. Farmakol. 95, 1426–1432.

21. Huang, X., Chju, J., Li, Y., Chjan, L., Gu, J., Xie, Q., Jin, H., Che, X., Li, J., Xuang, C., 2016. SQSTM1 / p62 ni tartibga solish hissa qo'shadinikel-odam bronxial epiteliya hujayralarining xavfli o'zgarishi. Avtofagiya 12, 1687–1703.

22. Li, SH, Choi, JG, Cho, MH, 2001. Apoptoz, bcl2 ifodasi va hujayra aylanishi tahlillarinikel(II) - davolash qilingan oddiy kalamushbuyrakhujayralar. J. Korean Med. Sci. 16, 165–168.

23. Li, V., Chjan, L., 2019. ATG va autofagiya boshlanishini tartibga solish. Adv. Exp. Med. Biol. 1206, 41–65.

24. Livak, KJ, Schmittgen, TD, 2001. Haqiqiy vaqtda kantitativ PCR va 2∃ DDCT usullaridan foydalangan holda nisbiy gen ifodasi ma'lumotlarini tahlil qilish. 25, 402–408 usullari.

25. Lystad, AH, Carlsson, SR, Simonsen, A., 2019. Sutemizuvchilar ATG 12-ATG5- ATG16L1 kompleksining avtofagiya va unga bog'liq jarayonlarda funktsiyasiga. Avtofagiya 15, 1485–1486.

26. Martin, LM, Jeyabalan, N., Tripathi, R., Panigrahi, T., Jonson, PJ, Ghosh, A., Mohan, RR, 2019. Shox parda salomatligi va kasalliklarida autofagiya: qisqacha sharh. Ocul. Surf. 17, 186–197.

27. Murrow, L., Malhotra, R., Debnath, J., 2015. ATG{1}}ATG3 bazal otofagik oqim va kech endozoma funktsiyasini rag'batlantirish uchun Alix bilan o'zaro ta'sir qiladi. Nat. Hujayra Biol. 17, 300–310.

28. Nishimura, T., Tooze, SA, 2020. Avtofagosoma shakllanishida ATG oqsillari va membrana lipidlarining paydo bo'ladigan rollari. Hujayra diski. 6, 32.

29. Park, D., Jeong, H., Li, MN, Koh, A., Kvon, O., Yang, YR, Noh, J., Suh, PG, Park, H., Ryu, SH, 2016. Resveratrol induktsiya qiladi. ATP raqobati orqali mTORni bevosita inhibe qilish orqali autofagiya. Sci. Rep. 6, 21772.

30. Parzych, KR, Klionsky, DJ, 2014. Avtofagiyaga umumiy nuqtai: morfologiya, mexanizm va tartibga solish. Antioksid. Redoks signali. 20, 460–473.

31. Russell, RC, Tian, ​​Y., Yuan, H., Park, HW, Chang, YY, Kim, J., Kim, H., Neufeld, TP, Dillin, A., Guan, KL, 2013. ULK1 autofagiyani keltirib chiqaradi. Beclin-1ni fosforillash va VPS34 lipid kinazini faollashtirish orqali. Nat. Hujayra Biol. 15, 741–750.

32. Schrenk, D., Bignami, M., Bodin, L., Chipman, JK, Del, MJ, Grasl-Kraupp, B., Hogstrand, C., Hoogenboom, LR, Leblanc, JC, Nebbia, CS, Ntzani, E. ., Petersen, A., Sand, S., Schwerdtle, T., Vleminckx, C., Wallace, H., Guerin, T., Massanyi, P., Van Loveren, H., Baert, K., Gergelova, P., Nielsen, E., 2020. Risklarni baholashni yangilashnikeloziq-ovqat va ichimlik suvida. EFSA J. 18, e6268.

33. Shi, Q., Jin, X., Fan, R., Xing, M., Guo, J., Chjan, Z., Chjan, J., Xu, S., 2019. Kadmiy vositachiligidagi miR{{2} }a-GRP78 tovuqda JNKga bog'liq autofagiyaga olib keladibuyraklar. Kimyosfera 215, 710–715.

34. Son, Y., Pratheeshkumar, P., Divya, SP, Chjan, Z., Shi, X., 2017. Yadro omili eritroid 2-bog'liq 2 omil apoptozni bostirish va otofagiyani rag'batlantirish orqali kanserogenezni kuchaytiradi.nikel- o'zgartirilgan hujayralar. J. Biol. Kimyo. 292, 8315–8330.

35. Su, P., Aschner, M., Chen, J., Luo, V., 2017. Neyrotoksiklikda metallar va autofagiya, neyrodegenerativ kasalliklarda biometallar. Elsevier, 377–398-betlar.