WT1 impulsli inson CD141+ dendritik hujayrali vaktsinasi qattiq o'simtaga mo'ljallangan immunoterapiyada yuqori potentsialga ega

Annotatsiya:

Dendritik hujayralar (DC) o'smaga qarshi immunitetda muhim rol o'ynaydigan kuchli hujayralardir va ulardan saraton immunoterapiyasida foydalanish samarali terapevtik sifatida yashirin imkoniyatlarni ochadi. DCning to'liq salohiyatini maksimal darajada oshirish uchun biz CellgramDC-WT1 (CDW) nomli DC vaktsinasini ishlab chiqdik. CDW odatda qattiq o'smalarda ifodalangan antigen bo'lgan WT1 bilan impulslandi va DC kamolotiga yordam berish uchun zoledronat bilan qo'zg'atildi. Bizning oldingi tadqiqotimiz Rg3 dan DC kamolotining induktori sifatida foydalanishga qaratilgan bo'lsa-da, sifat nazorati va kirish bilan bog'liq muammolar bizni zoledronatni yaxshiroq alternativa sifatida tanlashimizga olib keldi. Bundan tashqari, CDW IL-12 va IFN-ni ajratdi, bu esa sodda T hujayralarining faol CD8+ T hujayralariga differensiatsiyasini keltirib chiqardi va WT1 antijeni bilan saraton hujayralariga qarshi sitotoksik T-limfotsit (CTL) javobini keltirib chiqardi. CDW ning identifikatori va funktsiyasini tasdiqlagan holda, biz CDW takomillashtirilgan DC vaktsinasi ekanligiga va saraton immunoterapiyasi sohasida istiqbolli salohiyatga ega ekanligiga ishonamiz.

cistanche tubulosa - immunitet tizimini yaxshilaydi

Kalit so‘zlar:

DC vaktsinasi; CD141; dendritik hujayralar; zoledronat; T-hujayra faollashuvi; saraton immunoterapiyasi; qattiq shish; saraton antijenlari; Vilms shishi1 (WT1); o'simta bilan bog'liq antijenler

1.Kirish

Saraton butun dunyo bo'ylab o'limning asosiy sababidir va an'anaviy davolash usullari jarrohlik, kimyoterapiya va nurlanishni o'z ichiga olgan bo'lsa-da, ular ko'pincha saraton va normal hujayralarni ajrata olmasligi sababli salbiy ta'sirlarni keltirib chiqaradi [1]. Biroq, immunoterapiya sohasidagi so'nggi yutuqlar saraton hujayralariga qarshi kurashish uchun tananing immunitet tizimini faollashtirishga va natijada nojo'ya ta'sirlarni kamaytirishga qaratilgan saratonga qarshi vaktsinalarni ishlab chiqishga imkon berdi [2]. Saratonga qarshi vaktsinalar immun tizimining antigenga xos limfotsitlarini faollashtirish uchun birinchi navbatda o'simta bilan bog'liq antijenlardan yoki o'simtaga xos antijenlardan foydalanadi [3]. Faollashgan limfotsitlar, asosan, T hujayralari, saraton rivojlanishini nazorat qilish uchun sitotoksiklik va sitokin ishlab chiqarish kabi effektor funktsiyalarni bajaradi [4]. Turli xil saraton vaktsinalarida tabiiy qotil (NK) hujayralar [5] va dendritik hujayralar (DC) [6] kabi ma'lum bir immunitet hujayralari to'plamidan foydalaniladi. Ulardan DC antigen taqdim qiluvchi hujayralar (APC) bo'lib, T hujayralari orqali immun javobini faollashtirishda muhim rol o'ynaydi. DC ning asosiy xarakteristikasi antijenlarni ushlash va oqsilni asosiy gistokompozitsiya kompleksi (MHC) molekulalari tomonidan T hujayralariga taqdim etiladigan peptidga qayta ishlash qobiliyatini o'z ichiga oladi. Biroq, DC har bir kichik to'plamga ega bo'lgan turli xil fenotiplar va funktsiyalarga ega bo'lgan heterojen populyatsiyani o'z ichiga oladi [7].

cistanche o'simlik - immunitet tizimini oshiradi

DC lar asosan klassik/an'anaviy DC (cDC), plazmatsitoid DC (pDC) va monositlardan kelib chiqqan DC (mo-DC) ga bo'linadi. cDC ning ikkita keng guruhi mavjud: 1-toifa DC (cDC1), bu birinchi navbatda CD{4}} T hujayradan (CTL) CTL javobini olish uchun MHC I sinfidan foydalangan holda antigenlarni taqdim etadi va 2-toifa DC (cDC2), bunda CD4+ T hujayradan (yordamchi T hujayra) javobni targ'ib qilish uchun MHC II sinfi [8]. Plazmositoid DC lar I turdagi interferonni (IFN) ajratishga ixtisoslashgan DC ning noyob kichik to'plamidir [9]. Mo-DC asosan yallig'lanishda ishtirok etadi va TH17 immun javobini rag'batlantiradi [10] (1A-rasm). Hozirgi vaqtda mo-DC eng ko'p DC saratonga qarshi immunoterapiya tadqiqotlari sohasida qo'llaniladi [11-13]. Mo-DC yaxshi muhosaba qilingan va xavfsiz bo'lsa-da, past terapevtik samaradorlik uning keng tarqalishiga to'sqinlik qildi. Mo-DC ning cheklanganligi in vitroda namoyon bo'ladi, bu erda ular kuchli sitotoksik T-limfotsit (CTL) javoblarini faollashtirish uchun limfa tugunlariga ko'chib o'tishning cheklangan qobiliyatini ko'rsatadi [14]. DC vaktsinasining joriy rejimlarining cheklovlarini bartaraf etish uchun ushbu tadqiqotda cDC1 tanlandi, chunki u eng yuqori antigen taqdimot qobiliyatiga ega va yuqori CTL javobini namoyish etadi. cDC1 vaktsinalari bo'yicha tadqiqotlar o'sib borayotgan bo'lsa-da, cDC1 hali klinik sinovda o'rganilmagan [15].

Biz suyak iligidan mononuklear hujayralarni (MNC) oldik va keyin MACS® Hujayralarni ajratish texnikasidan foydalangan holda CD34+ hujayralarini (gematopoetik ildiz hujayralari) ajratib oldik. Hujayralar granulotsit-makrofag koloniyasini ogohlantiruvchi omil (GM-CSF), ildiz hujayra omili (SCF) va Fms-ga o'xshash tirozin kinaz retseptorlari 3 (FLT3)-ligand yordamida ko'paytirildi, bu to'g'ridan-to'g'ri DC ga differentsiatsiyani keltirib chiqaradi [16] va differentsiatsiya. DC ichiga GM-CSF va interleykin 4 (IL-4) bilan induktsiya qilingan. Yetilmagan DC WT1 oqsilini antigen sifatida tan oladi va zoledronat yordamida pishib etiladi. WT1 (Wilms tumor1) antijeni turli xil malign o'smalarda va turli qattiq o'smalarda yuqori darajada namoyon bo'ladi. Shuning uchun WT1 saraton kasalligi uchun immunoterapiya maqsadlaridan biri sifatida ishlatilgan [17]. Zoledronat - bu osteoporoz va skelet metastazlarini davolashda keng qo'llaniladigan bifosfonatlar sinfidagi dori. Bundan tashqari, zoledronat mevalonat yo'lida va Ras kabi kichik GTPaza oqsillarining keyingi prenillanishida rol o'ynaydigan farnezil difosfat sintaza fermentini inhibe qiladi [18]. Pishgan DC keyin DC vaktsinasi sifatida yakunlanadi (1A-rasm). Umuman olganda, etuk DC immun hujayralarining faollashishini qo'zg'atish uchun turli sitokinlarni chiqaradi [19] va antigen taqdimoti uchun to'g'ridan-to'g'ri T hujayralari bilan bog'lanadi [20]. T hujayralari DC bilan reaksiyaga kirishib, yordamchi T hujayralariga (CD4+) aylanib, immun javobga yoki sitotoksik T hujayralariga (CD{21}}) bevosita saratonga qarshi ta'sirni boshlashga yordam berdi [21] (1B-rasm). DC vaktsinasining tarkibi oqim sitometriyasi bilan tasdiqlandi va vaktsina funktsiyasi sitokin sekretsiyasi testi, T hujayra o'zgarishi va sitotoksik T-limfotsit (CTL) tahlili orqali tahlil qilindi.

cistanche tubulosa - immunitet tizimini yaxshilaydi

Cistanche Enhance Immunity mahsulotlarini ko'rish uchun shu yerni bosing

【Batafsil ma'lumot so'rang】 Email:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

2. Natijalar

2.1. Yuqori CD141+ ifodali DC vaktsinasini tasvirlaydigan oqim sitometriyasi profillari

DCning identifikatorini tasdiqlash uchun CD141 (eng ko'p ishlatiladigan cDC1 belgisi), CD1c (cDC2 belgisi) va CD303a (pDC belgisi) kabi turli xil markerlar tahlil qilindi. Bundan tashqari, faollashtirish belgilari bo'lgan HLA-DR, CD80 va CD86 ham tahlil qilindi. Odam qonida topilgan cDC2 ning 70% dan farqli o'laroq, ishlab chiqarilgan DC asosan cDC1 (CD141+ hujayralari) dan iborat bo'lib, faollashtirilgan DCda CD141+CD1c+ ning ikki baravar musbat ko'rinishi bo'lgan. ham tasdiqlangan [22,23]. Bundan tashqari, natijalar DC uchun sezilarli darajada yuqori faollikni ko'rsatdi (2A, B-rasm). Hujayra morfologiyasi o'zgarishlari, shuningdek, DC ishlab chiqarishda turli vaqt nuqtalari uchun to'liq qon ro'yxati (CBC) yordamida kuzatildi. Hujayralarning ko'pchiligi proliferatsiya fazasida monotsitlar sifatida ko'paygan bo'lsa (1-jadval), differentsiatsiya fazasi ishlab chiqarish jarayonining oxiriga kelib monositlarning asta-sekin kamayib, yo'q bo'lib ketish darajasiga olib keldi.

Shakl 2. CDW kichik to'plamlarini aniqlash. DC ning fenotipik xususiyatlari. Farqlash jarayonida DC WT1 oqsili bilan pulsatsiya qilindi va 3 soat davomida 1 mkM zoledronat bilan ishlov berildi. Ma'lumotlar stimulyator belgisining ifodasini va inson DC vakili DC pastki turini ko'rsatadi (n=5) (A). Natijalar nuqtali chizmalar (B) sifatida ko'rsatilgan.

1-jadval. CD34+ hujayralaridan DC ga ko'payish va differensiallanish jarayonida CBC yordamida fenotipik o'zgarishlar tahlil qilindi.

2.2. Elishay tomonidan aniqlangan IL-12 va IFN-sitokinlarning plazmatik darajasi

DC tomonidan chiqariladigan ko'plab sitokinlar ichida eng ko'p vakili IL-12 va IFN- dir. IL-12 tug'ma va adaptiv immun javoblarni bog'lash orqali yallig'lanishni tartibga soladi. IL{3}}induktsiyalarining aksariyati IFN- sekretsiyasi orqali sodir bo'ladi va Th1 hujayralarining induksiyasi uchun muhim ahamiyatga ega bo'ldi. IFN- hujayra immunitetini faollashtirishda va keyinchalik o'smaga qarshi immun javobni rag'batlantirishda asosiy rol o'ynaydi [24-26]. CDW, IL-12 va IFN- sekretsiya darajalari samaradorligini tekshirish uchun T hujayralari bilan o'zaro ta'sir qilish orqali tahlil qilindi. Faqat T xujayrasi va T xujayrasi impulssiz DC sharoitlari bilan davolangan sekretsiya darajasi bir-biriga o'xshash bo'lgan bo'lsa-da, guruhlar T hujayra + CDW guruhi bilan solishtirilganda, T hujayralarida CDW induktsiyasi IL darajasidan ikki baravar yuqori bo'lgan. -12(3A-rasm) va IFN- darajasini sezilarli darajada oshirdi (3B-rasm).

Shakl 3. Tsitokin tahlili orqali CDW ni T hujayralarida induksion taqqoslash. IL-12 (A) va IFN- (B) sekretsiyasi faqat T hujayrasida (faollashtirilgan IL-2 va Trans ACT), T xujayrasi + impulssiz DC va T hujayrasi + CDW ko-kulturasida o'lchandi. Elishay tahlili yordamida supernatant (n=3). Elishay tugatish vaqtida supernatant yordamida amalga oshirildi. Tahlil SigmaPlot orqali amalga oshirildi. *** p < 0.001.

2.3. Zoledronatning CDWdagi cDC1 ning differentsiatsiyasi va etukligiga ta'siri

Avvalgi tadqiqotda, Rg3 [27], Panax ginsengida topilgan ginsenosid DC ning kamolotini qo'zg'atish uchun ishlatilgan; ammo, yakuniy mahsulot sifat nazorati bilan bog'liq qiyinchiliklarni keltirib chiqaradigan aralashmalar qatlamidan iborat edi. Zoledronat Rg3 o'rnini bosuvchi vosita sifatida ushbu muammoni bartaraf etish uchun ishlatilgan va uning DC kamolotini induktsiyasiga ta'siri tahlil qilingan. Ikki moddaning ta'siri o'rtasidagi eng muhim farq zoledronatning cDC1 (CD141+ hujayra) sirt belgisining juda yuqori ifodasini berish qobiliyatidir (4A-rasm). Shunday qilib, cDC1 antigen taqdimotida eng ustun DC pastki turi ekanligi ma'lum bo'lganligi sababli, zoledronat DC kamolotini induktsiya qilish uchun tanlangan [18]. Zoledronatning DC kamolotini induktsiya qilishda optimal davolash vaqti ham baholandi. 24 soatlik davolash CD141+ hujayralarining etarli qismini bergan bo'lsa-da, 3 soatlik davolash natijasidagi CD141+ hujayralar nisbati taxminan 20% ga, CD86 (birgalikda) stimulyator belgisi) 3 soatlik davolanishdagi nisbati ham 30% ga ko'proq edi. Bundan tashqari, zoledronatning ta'sir qilish mexanizmini hisobga olgan holda, 24 soatga nisbatan 3 soat qisqaroq davolash vaqti yuqori sifatli DC ishlab chiqarishda samaraliroq deb topildi (2-jadval).

Shakl 4. Zoledronatning DC vaktsina ishlab chiqarishda cDC1 ning differentsiatsiyasi va kamolotiga ta'siri. Zoledronatning DC vaktsinadagi ta'siri. DC vaktsinasini ishlab chiqarish jarayonida zoledronat bilan 3 soatlik davolash DC ning cDC1 ga differentsiatsiyasi va etukligini keltirib chiqaradi va CD141 markerining yuqori darajasini beradi. Fenotip belgilari Rg3 (n=4) va zoledronat (n=5) ni solishtirish uchun oqim sitometriyasi bilan tahlil qilindi, ular DC kamolotini induksiyalash uchun ishlatilgan. *** p < 0.001.

Jadval 2. Zoledronat bilan davolash vaqtlarining (3 soat va 24 soat) sirt belgilariga ta'siri.

2.4. CDW emlashdan kelib chiqqan WT1 antigeniga xos T hujayra javoblari

5-rasm. CDW saraton hujayralariga qarshi sitotoksiklikni oshirish uchun CD8+ T hujayralarini oshiradi. CDW ning CTL orqali baholangan T hujayra javobiga ta'siri. IL-2 va Trans-Act T hujayralari stimulyatorlari bo'lib, T hujayralarini rag'batlantirish uchun ishlatilgan. Faollashtirilgan T xujayralari birinchi induksiya uchun DC bilan birgalikda kultivatsiya qilindi, u etti kun davom etadi va ikkinchi induksiya 10 kungacha davom etadi. T xujayrasi kichik turidagi o'zgarishlar oqim sitometriyasi (A) orqali tahlil qilindi. 10–14 kun davomida yetishtirilgan T hujayralari WT1ni ifodalovchi saraton hujayralari bilan 96-quduq plastinkasida tegishli nisbatlarga muvofiq ekilgan. -72 soatdan keyin saraton hujayralarining omon qolish darajasi CCK8 (B–D) yordamida tahlil qilindi. CDW guruhi (B) tomonidan qo'zg'atilgan T hujayralari. Faqat T hujayralari guruhi (faollashtirilgan IL-2 va Trans ACT) (C). Impulssiz DC guruhi (D) tomonidan qo'zg'atilgan T hujayralari. * p <0,05, *** p <0,001.

2.5. CellgramDC vaktsinasining xavfsizligini tasdiqlash

Har ikkala administratsiya guruhida (3,4 × 104 hujayra/hayvon yoki 1,7 × 105 hujayra/hayvon) yuborilgan moddani qabul qilish natijasida o'lim yoki umumiy simptomlarga nisbatan hech qanday anormallik kuzatilmadi.

Kuzatish davrida yuborilgan moddani qabul qilish natijasida qabul qilingan guruhlarda (3,4 × 104 hujayra/hayvon yoki 1,7 × 105 hujayra/hayvon) toksikologik jihatdan ahamiyatli o‘zgarishlar kuzatilmadi. Kuzatishlar tana vazni (6A-rasm), siydik tahlili (6B-rasm), ozuqa iste'moli, oftalmologik tekshiruv, gematologik tekshiruv, qon biokimyoviy tekshiruvi, organ og'irligi, otopsiya va mahalliy bardoshlik testini o'z ichiga oladi (1-ilova, S1-S9 jadvallari). Poyadan olingan DC (CellgramDC) va monositlardan olingan DC (mo-DC) solishtirish orqali turli testlar tasdiqlangan. Sichqonlarning omon qolishi va o'sma hajmi ham sinovdan o'tkazildi. Poyasi-DC guruhidagi o'simta hajmi mo-DC guruhiga nisbatan 50% dan ko'proqqa qisqardi va omon qolish darajasi ham oshdi, bu kuchli antikanser ta'sirini tasdiqladi (2-qo'shimcha).

Shakl 6. C57BL/6 sichqonlarida CellgramDC ning teri osti dozasi toksikligini o'rganish. CellgramDC ning xavfsizligi va toksik ta'sirini sinash uchun C57BL/6 shtammining urg'ochi va erkak sichqonlari teri ostiga CellgramDC bilan jami olti hafta davomida AOK qilingan (haftada bir marta). Cell gramDC ning xavfsizligi jami olti hafta davomida urg'ochi va erkak sichqonlarga teri ostiga yuborish orqali sinovdan o'tkazildi (haftada bir marta). Boshqaruv guruhlari ikkita guruhdan iborat edi: 10 sichqonga 3,4 × 104 hujayra / hayvon va 1,7 × 105 hujayra / hayvonga AOK qilingan 15 sichqon. Salbiy nazorat guruhi 15 sichqondan iborat bo'lib, olti hafta davomida yordamchi modda, plazma eritmasi - A/inson sarum albumini (HSA) 90% + DMSO 10% va fiziologik eritmadan iborat eritma bilan tomir ichiga yuborildi (haftada bir marta). Qayta tiklanadigan toksik javobni sinab ko'rish uchun har bir taqqoslash guruhidan, salbiy nazorat guruhidan va 1,7 × 105 hujayralar / hayvonlarni boshqarish guruhidan beshta sichqonga tiklanish davrining ikki haftasi berildi. Qayta tiklash davrida vaznni tekshirish (A), siydik tahlili (B), umumiy simptomlar, ozuqa iste'molini o'lchash va oftalmologik tekshiruv kuzatildi. Kuzatuv davridan so'ng gematologik testlar, qon biokimyoviy testlari va organlarning vaznini o'lchash, shuningdek, o'lim paytida vizual va gistopatologik tekshiruvlar o'tkazildi.

Biz CellgramDC barqarorligi va samaradorligini tasdiqladik. WT1 bilan impulslangan va zoledronat bilan davolangan CDW ham toksiklik va samaradorlik uchun sinovdan o'tkaziladi va yaxshilangan natijalar kutiladi.

3. Munozara

Ishlab chiqarilgan CDW vaktsinasida cDC1 mutanosib ravishda eng yuqori bo'ldi va yuqori faollik ko'rsatdi. cDC1 eng yuqori antigen taqdimot qobiliyatiga ega bo'lgan hujayralar bo'lib, DC ning asosiy funktsiyasi uchun javobgardir. cDC1 DC ning kamdan-kam uchraydigan kichik to'plamini [~0.03% PBMC] [28] tashkil etishini hisobga oladigan bo'lsak, CDWda CD141+ populyatsiyasining ustunligi CD141+ populyatsiyasining ko'pligi DC ning samaradorligini oshirishda aniq afzallik hisoblanadi. vaktsina. Bundan tashqari, CDWdagi cDC1 sitokinlarni (IL-12 va IFN-) yuqori darajada ajratdi va oddiy T hujayralarining faol CD8+ T hujayralariga differensiatsiyasini qo'zg'atishi mumkin edi. Oldingi tadqiqotimizda Rg3 etuklik omili sifatida ishlatilgan, ammo yakuniy mahsulotning ta'minoti va sifatini nazorat qilishda qiyinchiliklarni hisobga olgan holda, zoledronat bu qiyinchiliklarni bartaraf etish uchun o'rnini bosuvchi vosita sifatida ishlatilgan. Zoledronat tomonidan qo'zg'atilgan DC uning V 9 d T hujayra faollashuvining induktori sifatidagi rolini tahlil qilish uchun o'rganildi [29]. Zoledronat bifosfonatlar sinfidir va bifosfonatlar d T hujayralarining faolligini tez va mo'l-ko'l yallig'lanishga qarshi sitokinlarni ishlab chiqarishga undaydi [30], buni hisobga olib, biz qisqa muddatli davolanishning ta'sirini sinab ko'rish uchun tajribamizni ishlab chiqdik. Bizning tadqiqotimizda zoledronat (Rg3 bilan solishtirganda) CDWda CD8+ T hujayralarining faollashuviga olib keldi va cDC1 darajasini ham oshirdi. Birinchi klinik sinov bizning oldingi tadqiqotimizdagi Rg3 (NCT 046158-45) tomonidan qo'zg'atilgan DC uchun o'tkazildi, ammo natijalar haqida xabar berilmagan. Biroq, hozirgi topilmalarni hisobga olgan holda, zoledronat tomonidan qo'zg'atilgan DC yordamida kelajakdagi klinik sinovlarda yaxshilangan natijalarni kutamiz.

cistanche o'simlik - immunitet tizimini oshiradi

So'nggi paytlarda saratonga qarshi immunoterapiya bo'yicha ko'plab tadqiqotlar o'tkazildi va eng ko'p o'rganilgan terapiyalar CAR-T [31,32] va CAR-NK [33,34]. Ushbu muolajalar ularning samaradorligini tasdiqladi va saraton kasalligini davolash uchun juda kutilmoqda. Biroq, CAR-T barcha saraton turlarining juda kichik qismini tashkil etuvchi qon saratonini davolash bilan cheklanadi [35]. Bundan tashqari, bemorlar davolanishning yon ta'siridan aziyat chekishi mumkin, masalan, sitokinlarni ajratish sindromi (CRS) [36]. Ushbu kamchiliklarni bartaraf etish uchun NK hujayralari yordamida immunoterapiya izlanmoqda. NK hujayralari juda kuchli limfotsitlar bo'lib, bir nechta keng ifodalangan faollashtiruvchi ligandlar orqali saratonni maqsad qiladi. Natijada, NK hujayralari autolog CAR T hujayralari terapiyasining cheklovlarini hal qilishi mumkin. Shu bilan birga, NK hujayralaridan foydalanishning bir qator mumkin bo'lgan kamchiliklari mavjud, masalan, hujayra madaniyatidagi qiyinchilik, hujayra kinetikasining eng yuqori faolligi va qisqaroq ichki uzoq umr ko'rish, shuningdek, hayot davomiyligi va javobda cheklangan xotira fenotipi [34,37] ,38]. Boshqa tadqiqotlar DC yoki T hujayralari va anti-PD1 (dasturlashtirilgan hujayra o'limi oqsili1) [39] yoki anti-PD-L1 (dasturlashtirilgan o'lim-ligand1) [40] kabi immun nazorat nuqtasi inhibitörleri yordamida kombinatsiyalangan terapiyani o'z ichiga oladi. Ushbu dori-darmonlarni birgalikda qo'llash immunosupressiv o'simta mikro-muhitini nishonga olishga imkon beradi va ushbu terapiyaning samaradorligini oshirish uchun keyingi tadqiqotlar olib borilmoqda.

Cistanche tubulosa foydalari- immunitet tizimini mustahkamlash

Immunoterapiya uchun DC vaktsinasini ishlab chiqish bo'yicha tadqiqotlar doimiy ravishda ortib bormoqda va bu sohada ko'plab yutuqlarga erishilmoqda. DC ilg'or immunitet tizimida markaziy va muhim rol o'ynaydi va DC vaktsinasi saraton uchun immunoterapiyaning boshqa usullariga nisbatan afzallik berishi mumkin. DC saraton hujayralarini to'g'ridan-to'g'ri o'ldirmaganligi sababli, oddiy hujayralar ta'sirlanmaydi va salbiy ta'sirlarni yo'q qiladi. Bundan tashqari, ko'p qattiq o'smalarda keng tarqalgan antigen bo'lgan WT1 bilan DCni pulsatsiyalash orqali [17] DC vaktsinasi qattiq o'sma modellarini nishonga olishi mumkin. WT1 protein antijeni haqida qaror qabul qilishdan oldin, biz turli xil antijenler bilan tajriba o'tkazdik. Sifatli kafolatlangan mahsulotlarni, shuningdek, peptid, captivator yoki pop aralashmasi kabi turli antijenlarni qo'llash orqali, eng katta ta'sirga ega bo'lgan antijen oqsil sifatida ishlatilganda edi. Shunday qilib, biz antigen pulsatsiyasi uchun WT1 oqsilidan foydalandik. DC terapiyasida eng ko'p o'rganilgan yondashuv kimyoterapiya bilan birgalikda WT1 bilan impulsli mo-DC dan foydalanadi [12]. Mo-DC ning xavfsizligi va immunogenligi klinik sinovlar orqali tasdiqlangan [13]. Boshqa DC vaktsina tadqiqotlari o'z vaktsinalarini qondan monotsitlardan olingan DC yordamida ishlab chiqayotgan bo'lsa-da, biz ildiz hujayralaridan olingan DC potentsialga ega bo'lishini taxmin qildik. Bundan tashqari, cDC mo-DC ga qaraganda ko'proq kuchga ega ekanligi ma'lum, bu bizni ushbu tadqiqotga undaydi. Shu sababli, CDW mo-DC ga yaxshiroq alternativ bo'lishi mumkin, chunki uning asosiy komponenti cDC1, eng samarali o'zaro taqdimot qobiliyatiga ega bo'lgan DC pastki turi. Sitotoksik faollik T hujayralari + impulssiz DC guruhi va CDW guruhida o'xshash bo'lsa-da, biz faraz qilamiz, chunki impulssiz DC ham cDC1 hujayrasining bir turidir. Nima bo'lishidan qat'iy nazar, CDW cDC1 populyatsiyasini ko'paytirish orqali kuchli o'simtaga qarshi immunitetni samarali ravishda keltirib chiqarishi mumkin. Klinikadan oldingi tadqiqot orqali biz DC vaktsinasining takroriy dozasi toksikligini sinab ko'rdik. CDW ni ishlab chiqish va ishlab chiqarish jarayoni tekshirildi va biz CDW ning yaxshilangan ta'sirini sinab ko'rish uchun keyingi tadqiqotlar o'tkazishga umid qilamiz. Samaradorlik in vitro tasdiqlangan bo'lsa-da, in vivo samaradorlikni tekshirish uchun dozaning toksikligini o'rganish o'tkazildi. CDW-dan foydalangan holda klinik sinovlar natijalari haqida xabar berilgandan so'ng, biz tadqiqotimizni joriy tadqiqotlarni yaxshilaydigan yo'nalishga yo'naltirmoqchimiz.

Ma'lumotnomalar

1. Padma, VV Maqsadli saraton terapiyasining umumiy ko'rinishi. BioMedicine 2015, 5, 19. [CrossRef] [PubMed]

2. Schirrmacher, V. Saratonga qarshi vaktsinalar va onkolitik viruslar saraton kasalligiga chalingan bemorlarda boshqa tizimli davolash usullariga qaraganda ancha past yon ta'sir ko'rsatadi: Qiyosiy tahlil. Biomeditsinalar 2020, 8, 61. [CrossRef] [PubMed]

3. Smit, CC; Selitskiy, SR; Chay, S.; Armisted, Bosh vazir; Vinsent, BG; Serody, JS. o'simtaga xos bo'lgan muqobil antijenler. Nat. Ruhiy saraton 2019, 19, 465–478. [CrossRef] [PubMed]

4. Lu, X.; Chjao, X.; Li, Z.; Xu, Y.; Vang, H. CAR-T hujayralaridan CAR-NK hujayralariga: gematologik malign o'simtalar uchun rivojlanayotgan immunoterapiya usuli. Old. Onkol. 2021, 11, 720501. [CrossRef]

5. Chu, J.; Gao, F.; Yan, M.; Chjao, S.; Yan, Z.; Shi, B.; Liu, Y. Tabiiy qotil hujayralar: saraton kasalligi uchun istiqbolli immunoterapiya. J. Tarjima. Med. 2022, 20, 240. [CrossRef] [PubMed]

6. Sabado, RL; Balan, S.; Bhardwaj, N. Dendritik hujayralarga asoslangan immunoterapiya. Hujayra Res. 2017, 27, 74–95. [CrossRef] [PubMed]

7. Patent, TA; Pinho, deputat; Oliveyra, AA; Evangelista, GCM; Bergami-Santos, shaxsiy kompyuter; Barbuto, JAM Inson dendritik hujayralari: ularning heterojenligi va saraton immunoterapiyasida klinik qo'llash potentsiali. Old. Immunol. 2019, 9, 3176. [CrossRef]

8. Kollin, M.; Bigley, V. Inson dendritik hujayralar to'plami: yangilanish. Immunologiya 2018, 154, 3–20. [CrossRef]

9. Fitsjerald-Bokarsli, P.; Dai, J.; Singx, S. Plazmositoid dendritik hujayralar va I IFN turi: 50 yillik konvergent tarixi. Sitokin o'sish omili Rev. 2008, 19, 3-19. [CrossRef]

10. Segura, E.; Touzot, M.; Bohineust, A.; Kapuchio, A.; Chiokkiya, G.; Xosmalin, A.; Dalod, M.; Soumelis, V.; Amigorena, S. Insonning yallig'lanishli dendritik hujayralari Th17 hujayralarining differentsiatsiyasini keltirib chiqaradi. Immunitet 2013, 38, 336–348. [CrossRef]

11. Geskin, LJ; Damiano, JJ; Patrone, CC; Butterfild, L.; Kirkvud, JM; Falo, LD Metastatik melanoma uchun dendritik hujayrali vaktsinalarda uchta antigen yuklash usuli. Melanoma Res. 2018, 28, 211. [CrossRef] [PubMed]

12. Guo, Z.; Yuan, Y.; Chen, C.; Lin, J.; Ma, Q.; Liu, G.; Gao, Y.; Huang, Y.; Chen, L.; Chen, L.-Z.; va boshqalar. Metastatik oshqozon saratonida anti-PD-1 terapiyasidan so'ng neoantigen yuklangan dendritik hujayrali vaktsinaga to'liq to'liq javob. Npj Precis. Onkol. 2022, 6, 34. [CrossRef] [PubMed]

13. Bol, KF; Shreybelt, G.; Rabold, K.; Wculek, SK; Shvarts, JK; Dzionek, A.; Teyjeira, A.; Kandalaft, LE; Romero, P.; Kukos, G.; va boshqalar. Tabiiy ravishda aylanib yuruvchi dendritik hujayralarga asoslangan saraton immunoterapiyasining klinik qo'llanilishi. J. Immunother. Saraton 2019, 7, 109. [CrossRef] [PubMed]

14. Koya, T.; Sana, I.; Kavaguchi, X.; Vatanabe, A.; Sakamoto, T.; Togi, M.; Kato, JT; Yoshida, K.; Kojima, S.; Yanagisava, R.; va boshqalar. Dendritik hujayralar saratonga qarshi emlash uchun optimallashtirilgan madaniyatda Wilms shishi 1 bilan oldindan pulsatsiyalanadi. Farmatsevtika 2020, 12, 305. [CrossRef] [PubMed]

15. Chjou, Y.; Slon, N.; Krisikos, TT; Kirysyuk, O.; Babkok, RL; Medik, YB; Li, HS; Kleinerman, ES; Watowich, SS In vitro-hosil qilingan CD103+ an'anaviy dendritik hujayralar bilan birlamchi va metastatik saratonga qarshi vaktsina samaradorligi. J. Immunother. Saraton 2020, 8, e000474. [CrossRef]

16. Kueto, F.; Sancho, D. Dendritik hujayra biologiyasi va saraton immunoterapiyasida Flt3L / Flt3 o'qi. Saraton 2021, 13, 1525. [CrossRef]

17. Yanagisava, R.; Koizumi, T.; Koya, T.; Sano, K.; Koido, S.; Nagai, K.; Kobayashi, M.; Okamoto, M.; Sugiyama, H.; Shimodaira, S. WT1-impulsli dendritik hujayrali vaktsina I o'rganish bosqichida rezektsiya qilingan oshqozon osti bezi saratoni uchun kimyoterapiya bilan birgalikda. Saratonga qarshi. Res. 2018, 38, 2217–2225. 18. Orsini, G.; Failli, A.; Legitimo, A.; Adinolfi, B.; Romanini, A.; Consolini, R. Zoledronik kislota inson monotsitlaridan kelib chiqqan dendritik hujayralarning kamolotini modulyatsiya qiladi. Exp. Biol. Med. 2011, 236, 1420–1426. [CrossRef] [PubMed]

19. Shmidt, SV; Nino-Kastro, AC; Shultse, JL Regulyatsiya qiluvchi dendritik hujayralar: Immunitetni faollashtirishdan ko'proq narsa mavjud. Old. Immunol. 2012, 3, 274. [CrossRef]

20. Tai, Y.; Vang, Q.; Korner, X.; Chjan, L.; Wei, W. Otoimmün kasalliklarda dendritik hujayralar tomonidan T hujayralari faollashuvining molekulyar mexanizmlari. Old. Farmakol. 2018, 9, 642. [CrossRef]

21. Alfey, F.; Xo, P.-C.; Lo, W.-L. O'smalarda DCision hosil qilish T hujayralarining o'smaga qarshi immunitetini boshqaradi. Onkogen 2021, 40, 5253–5261. [CrossRef] [PubMed]

22. Granot, T.; Senda, T.; Duradgor, DJ; Matsuoka, N.; Vayner, J.; Gordon, CL; Miron, M.; Kumar, BV; Griesemer, A.; Xo, S.-H.; va boshqalar. Dendritik hujayralar inson hayoti davomida pastki to'plam va to'qimalarga xos etilish dinamikasini namoyish etadi. Immunitet 2017, 46, 504–515. [CrossRef] [PubMed]

23. Breton, G.; Li, J.; Chjou, YJ; Shrayber, JJ; Keler, T.; Puhr, S.; Anandasabapatiya, N.; Shlesinger, S.; Kaski, M.; Liu, K.; va boshqalar. Odamning CD1c+ va CD141+ dendritik hujayralarining aylanma prekursorlari. J. Exp. Med. 2015, 212, 401–413. [CrossRef] [PubMed]

24. Tugues, S.; Burkhard, SH; Oh, men .; Vrohlings, M.; Nussbaum, K.; vom Berg, J.; Kulig, P.; Becher, B. IL-12- vositachiligida o'smalarni bostirish bo'yicha yangi tushunchalar. Hujayra o'limi farq qiladi. 2015, 22, 237–246. [CrossRef]

25. Ashhur, D.; Arampatzi, P.; Pavlovich, V.; Förstner, KU; Kaysho, T.; Beylxak, A.; Erxard, F.; Lutz, MB IL-12 endogen cDC1 dan, vaktsina DC emas, Th1 induksiyasi uchun talab qilinadi. JCI Insight. 2020, 5, e135143. [CrossRef]

26. Yorgovanovich, D.; Song, M.; Vang, L.; Zhang, Y. IFN-ning o'smaning rivojlanishi va regressiyasidagi roli: sharh. Biomark. Res. 2020, 8, 49. [CrossRef]

27. O‘g‘li, K.-j.; Choy, KR; Li, SJ; Li, H. Ginsenozid Rg3 tomonidan qo'zg'atilgan immunogen hujayra o'limi: dendritik hujayralarga asoslangan o'smaga qarshi immunoterapiyada ahamiyati. Immun tarmoq. 2016, 16, 75–84. [CrossRef]

28. Jongbloed, SL; Kassianos, AJ; McDonald, KJ; Klark, GJ; Ju, X.; Anxel, CE; Chen, C.-JJ; Dunbar, PR; Uodli, RB; Jit, V.; va boshqalar. Odam CD141+ (BDCA-3)+ dendritik hujayralar (DC) nekrotik hujayra antijenlarini o'zaro ta'minlovchi noyob miyeloid DC kichik to'plamini ifodalaydi. J. Exp. Med. 2010, 207, 1247–1260. [CrossRef]

29. Noguchi, A.; Kaneko, T.; Kamigaki, T.; Fujimoto, K.; Ozawa, M.; Saito, M.; Ariyoshi, N.; Goto, S. Zoledronat bilan faollashtirilgan V 9 d T hujayralariga asoslangan immunoterapiya mumkin va qattiq o'smalari bo'lgan bemorlarda d T hujayralarining buzilishini tiklaydi. Sitoterapiya 2011, 13, 92-97. [CrossRef]

30. Xyuitt, RE; Lissina, A.; Yashil, AE; Slay, ES; Narxi, DA; Sewell, AK Bifosfonatning o'tkir fazali javobi: Aminobifosfonatlarga javoban periferik qon gd T hujayralari tomonidan proinflamatuar sitokinlarning tez va ko'p ishlab chiqarilishi statinlar tomonidan inhibe qilinadi. Klin. Exp. Immunol. 2005, 139, 101–111. [CrossRef]

31. iyun, CH; O'Konnor, RS; Kavalekar, OU; Ghasimi, S.; Milone, inson saratoni uchun MC CAR T hujayrali immunoterapiya. Fan 2018, 359, 1361–1365. [CrossRef] [PubMed]

32. Sterner, RC; Sterner, RM CAR-T hujayra terapiyasi: Hozirgi cheklovlar va potentsial strategiyalar. Qon saratoni J. 2021, 11, 69. [CrossRef] [PubMed]

33. Xie, G.; Dong, X.; Liang, Y.; Xem, JD; Rizvan, R.; Chen, J. CAR-NK hujayralari: saraton uchun istiqbolli hujayrali immunoterapiya. EBioMedicine 2020, 59, 102975. [CrossRef] [PubMed]

34. Chjan, L.; Meng, Y.; Feng, X.; Xan, Z. Saraton immunoterapiyasi uchun CAR-NK hujayralari: skameykadan yotoqxonaga. Biomark. Res. 2022, 10, 12. [CrossRef] [PubMed]

35. Marofi, F.; Motavalli, R.; Safonov, VA; Thangavelu, L.; Yumashev, AV; Aleksandr, M.; Shomali, N.; Chartrand, MS; Patak, Y.; Jarahian, M.; va boshqalar. Qattiq o'smalarda CAR T hujayralari: qiyinchiliklar va imkoniyatlar. Ildiz hujayra Res. U erda. 2021, 12, 81. [CrossRef]

36. Santomasso, B.; Bachier, C.; Vestin, J.; Rezvani, K.; Shpall, EJ CAR T-hujayra terapiyasining boshqa tomoni: sitokinlarni chiqarish sindromi, nevrologik toksiklik va moliyaviy yuk. Am. Soc. Klin. Onkol. Ta'lim. Kitob 2019, 39, 433–444. [CrossRef]

37. Liu, S.; Galat, V.; Galat, Y.; Li, YKA; Ueynrayt, D.; Wu, J. NK hujayra asosidagi saraton immunoterapiyasi: asosiy biologiyadan klinik rivojlanishgacha. J. Gematol. Onkol. 2021, 14, 7. [CrossRef]

38. Streltsova, M.; Ustiuzhanina, M.; Barsov, E.; Kust, S.; Velichinskiy, R.; Kovalenko, E. Telomeraza teskari transkriptaza inson NK hujayralarining ko'payishi va umrini abadiylashtirmasdan oshiradi. Biomeditsinalar 2021, 9, 662. [CrossRef]

39. Garris, CS; Arlauckas, SP; Kohler, RH; Trefny, deputat; Garren, S.; Piot, C.; Engblom, C.; Pfirshke, C.; Siwicki, M.; Gungabison, J.; va boshqalar. Muvaffaqiyatli anti-PD-1 saraton immunoterapiyasi IFN- va IL-12 sitokinlarini o'z ichiga olgan T-hujayralar-dendritik hujayralar o'zaro bog'lanishini talab qiladi. Immunitet 2018, 49, 1148–1161.e7. [CrossRef]

40. Thongchot, S.; Jirapongvattana, N.; Luangvattananun, P.; Chiraphapphaiboon, V.; Chuangchot, N.; Sa-Nguanraksa, D.; O Charoenrat, P.; Thuwajit, P.; Yenchitsomanus, P.-T.; Thuwajit, C. PD-L1 inhibisyonu bilan birlashtirilgan anti-nukleolin T hujayralarining qabul qilingan o'tkazuvchanligi uch marta salbiy ko'krak saratoniga qarshi. Mol. Saraton Ther. 2022, 21, 727–739. [CrossRef]