Ekzogen ketogenik qo'shimchalarning qarish jarayonlari va yoshga bog'liq neyrodegenerativ kasalliklarga foydali ta'siri 4-qism

Senolitiklar (kvarsetin va dasatinib o'z ichiga olgan assenolitik kokteyllar) yordamida qarigan hujayralarni yo'q qilish Altsgeymer kasalligi va Parkinson kasalligi kabi yoshga bog'liq kasalliklarni engillashtiruvchi ta'sirga olib kelishi va keksa odamlarning sog'lig'ini yaxshilashi mumkinligi ko'rsatildi [192,1920].

Inson umrining uzaytirilishi bilan qarishga qarshi dorilar tobora ko'proq e'tiborni tortmoqda. Mushak atrofiyasini sekinlashtirish va surunkali kasalliklarni kamaytirishdan tashqari, qarishga qarshi dorilar ham xotiraga ijobiy ta'sir ko'rsatishi mumkin.

Avvalo, qarishga qarshi dorilar ko'pincha antioksidant funktsiyalarga ega. Erkin radikallarning zararlanishi qarish sabablaridan biridir va antioksidantlar erkin radikallar keltirib chiqaradigan zararni kamaytirishga yordam beradi. Ba'zi tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, vitamin C, E vitamini va boshqalar kabi antioksidant moddalar miya hujayralarining shikastlanishini samarali ravishda oldini oladi va shu bilan xotiraga ijobiy ta'sir ko'rsatadi.

Ikkinchidan, ba'zi qarishga qarshi dorilar miya neyronlarining o'sishiga yordam beradi va o'rganish va xotira qobiliyatini yaxshilaydi. Misol uchun, ba'zi uzoq muddatli parhez qo'shimchalarini, serebrovazoaktiv dorilarni, amidazalarni va boshqa dorilarni qabul qilish xotirani yaxshilashga potentsial ta'sir ko'rsatdi.

Va nihoyat, qarishga qarshi dorilarning modulyatsiya qiluvchi ta'siri ham xotirani yaxshilashga yordam beradi. Misol uchun, ba'zi steroid dorilar miyadagi neyrotransmitterlar muvozanatini tartibga solish orqali xotirani yaxshilashda ijobiy rol o'ynashi mumkin.

Shuni ta'kidlash kerakki, qarishga qarshi dorilar faqat xotirani yo'qotish tendentsiyasini engillashtirishga yordam beradi, xotira sovg'asini o'zgartirmaydi. Bundan tashqari, nojo'ya ta'sirlardan qochish uchun xavfsiz va ishonchli qarishga qarshi dori-darmonlarni tanlash va ularni dori ko'rsatmalaridagi tavsiyalarga muvofiq qo'llash yaxshidir.

Umuman olganda, qarishga qarshi dorilar va xotira o'rtasida ijobiy munosabatlar mavjud. Qarishga qarshi dori-darmonlarni to'g'ri qo'llash, etarli uyquni saqlash va sog'lom ovqatlanish orqali biz yaxshi xotira va kognitiv funktsiyani saqlab, qarish jarayonini sekinlashtira olamiz. Biz xotirani yaxshilashimiz kerak va Cistanche deserticola xotirani sezilarli darajada yaxshilashi mumkin, chunki Cistanche deserticola ko'plab noyob effektlarga ega an'anaviy xitoylik dorivor material bo'lib, ulardan biri xotirani yaxshilashdir. Cistanche deserticolaning samaradorligi uning tarkibidagi ko'plab faol moddalar, jumladan, tanin kislotasi, polisakkaridlar, flavonoid glikozidlar va boshqalardan kelib chiqadi. Ushbu ingredientlar turli yo'llar orqali miya sog'lig'ini mustahkamlashi mumkin.

Xotirani yaxshilashning 10 ta usulini bilish tugmasini bosing

Yana bir kimyoterapevtik strategiya - qarish xususiyatlarini (masalan, SASP omillarini ishlab chiqarishni kamaytirish va chiqarishni kamaytirish) yumshatish (bartaraf etish) uchun ksenomorfiklarni (masalan, metformin va rapamisin) qo'llashdir (1-rasm) qarish va rivojlanishni kechiktirishi mumkin bo'lgan qarish hujayralarini yo'q qilmasdan. yoshga bog'liq kasalliklar [194]. mTOR boshqalar qatori umr ko'rish davomiyligini nazorat qilishda ham rol o'ynaydi [220].

Darhaqiqat, rapamisin (sirolimus; mTOR inhibitori sifatida) (1-rasmda xotira va o'rganish funktsiyalarining yoshga bog'liq pasayishini yaxshilash va uzoq umr ko'rishni yaxshilash uchun neyrodegenerativ kasalliklar kabi yoshga bog'liq kasalliklarning rivojlanish xavfi mavjud [74,220].

Rapamitsin A va Tau ning sed to'planishini kamaytiradi, bu esa neyronlarning yo'qolishining kamayishiga, neyroyallig'lanishning susaytirilishiga va Altsgeymer kasalligining sichqoncha modellarida kognitiv disfunktsiyaning engillashishiga olib keladi [221]. Resveratrol shuningdek, A peptidlarining [95] tozalanishiga yordam beradi, ehtimol mTORni inhibe qilish va AMPK [,5] faollashuvi orqali va Altsgeymer kasalligining turli hujayra liniyalari va modellarida kognitiv buzilishning [222] oldini oladi.

Shunday qilib, bu natijalar shuni ko'rsatadiki, resveratrol va rapamitsin salomatlik, umr ko'rish va yoshga bog'liq kasalliklarga neyroprotektiv ta'sir ko'rsatadi, ehtimol autofagiya va proteostazni (mTOR inhibisyoni orqali), shuningdek yallig'lanishni boshqaradi [211,212,221] (rasm) .

Rapamitsin va metformin (IGF darajasini, insulin qarshiligini bir marta va insulin darajasini pasaytiradigan diabetga qarshi dori) -sinuklein to'planishini kamaytirdi va Parkinson kasalligi modellarida xulq-atvor buzilishlarini yaxshiladi [74,220,223].

Bundan tashqari, metformin mitoxondriyal elektron tashish zanjirini (ETC kompleksi I: NADH/ubiquinone oksidoreduktaza; shu bilan oksidlovchi fosforillanish) inhibe qiladi, natijada sitoplazmada AMP/ATP va ADP/ATP nisbatlari ortib, AMP2 ning bevosita faollashuvi (fosforlanishi) va [2], [2] ning pasayishiga olib keladi. ROS darajasi [226]. AMPK faollashishi (masalan, metformin orqali) (1-rasm) mitoxondrial biogenezni (SIRT1/PGC-1 orqali) va lipid beta-oksidlanishini (ACC orqali) kuchaytiradi, jigarda glyukoza ishlab chiqarishni inhibe qiladi va proteostazni yumshatadi (orqali) mTOR inhibisyoni), avtofagiyani kuchaytiradi (mTOR inhibisyonu va ULK1 faollashuvi orqali), gipoglikemiyani keltirib chiqaradi (plazma glyukoza darajasini pasaytirish, masalan, jigarda glyukoza ishlab chiqarishni kamaytirishga olib keladigan jigar insulin sezgirligini oshirish orqali), ozuqa moddalarini sezishni yaxshilaydi (IIS/mTOR/SIRT1 orqali). yo'llar), NF-kB ni inhibe qiladi, DNK ta'mirini yaxshilaydi va yallig'lanishga qarshi sitokinlar darajasini pasaytiradi (masalan, SIRT1 ni faollashtirish orqali) [6,12,225-228], bu qarish jarayonlari va tegishli neyrodegenerativ kasalliklarga ta'sirini yumshatadi.

AMPK-ga bog'liq bo'lmagan ta'sir sifatida metformin ROS ishlab chiqarishni inhibe qilishi mumkin (masalan, mitoxondriyal ETCni inhibe qilish va antioksidant transkripsiya omili eritroid yadro omili 2-bog'liq 2/Nrf2 faollashuvi orqali) (1-rasm), autofagiyani (mTORni to'g'ridan-to'g'ri inhibe qilish orqali) ), SIRT1 faolligini oshirish (ayniqsa, NAD + darajasi juda kamayganida), DNK-shikastlanishga o'xshash javobni faollashtirish (va p53 orqali DNKning tiklanishini osonlashtiradi), NF-kB signalini va proinflamatuar sitokinlarning sintezini (bo'shatishini) susaytiradi, Nrf2 orqali SASP omillarini inhibe qiladi va kamaytiradi insulin darajasi va IGF-1 darajalari shu orqali insulin/IGF-1 signalizatsiyasi (bu orqali mTOR faolligini kamaytiradi) [66,86,225,229–232].

Bu jarayonlarning barchasi umrni uzaytirishi va Altsgeymer kasalligi va Parkinson kasalligi [224,225,233] kabi qarish va yoshga bog'liq kasalliklarga engillashtiruvchi ta'sir ko'rsatishi mumkin. Bundan tashqari, metformikanto ildiz hujayralarining erta qarishini inhibe qiladi (Nrf2 orqali), ildiz hujayralarining yangilanishini kuchaytiradi (thr). ) [234], AMPK-ga bog'liq va mustaqil yo'llar orqali giston modifikatsiyalariga (masalan, SIRT1 ni faollashtirish, II sinf HDAC va HAT fosforilatsiyasini inhibe qilish orqali) ta'sir qiladi [235], qarishni tartibga solishda ishtirok etadigan bir nechta miRNKlar darajasini oshiradi va hujayra qarishi, ehtimol AMPK [236] va telomerning qisqarishi (masalan, AMKP/PGC-1 /telomerik takroriy o'z ichiga olgan RNK/TERRA yo'li orqali; TERRA telomerlardan transkripsiya qilinadi va telomer yaxlitligini himoya qilishda muhim rol o'ynaydi) [225,287] ] (1-rasm).

Haqiqatan ham, AMPK faollashuvi gen ekspressiyasini kuchaytirishi (masalan, HDAC fosforillanishi/inaktivatsiyasi va HATning faollashishi1-gistonlarning atsetilatsiyasini chaqirish orqali) va gen transkripsiyasini inhibe qilishi (masalan, hujayralardagi NAD+ darajalari va , natijada SIRT1 deasetilatsiya faolligini oshirdi) [235]. Bundan tashqari, resveratrol umrni uzaytirishi va neyrodegenerativ kasalliklarning oldini olishi mumkin [239].

Masalan, resveratrol yallig'lanishga qarshi va oksidlanishga qarshi ta'sir ko'rsatishi mumkin (masalan, ROS, p53, NF-kB va TNF- va IL-1 kabi yallig'lanishga qarshi sitokinlar darajasini pasaytiradi) [5] va o'rtacha umr ko'rish davomiyligini oshiradi. va Altsgeymer kasalligi modellarida maksimal umr ko'rish davomiyligi [240]. Bundan tashqari, resveratrol motor neyron funktsiyasini yaxshilagan va amiotrofik lateral sklerozning sichqoncha modelida ishlash muddatini uzaytirgan [241].

Resveratrol o'z ta'sirini AMPK/SIRT{0}}modulyatsiyalangan yo'llarini faollashtirish orqali ko'rsatishi mumkin [242] (1-rasm), bu preparat bir nechta substratlarni, masalan, asp53, PGC-1, FOXOlarni (masalan, FOXO3) va SREBP1 hujayra siklini to'xtatish, mitoxondriyal biogenez, DNKni tiklash, oksidlovchi stressga javob, autofagiya va lipid metabolizmini tartibga solishga olib keladi [6,101,243]. Misol uchun, SIRT1 Nrf2 [5] orqali ROS va NF-kB qo'zg'atuvchi ta'sirlarni (masalan, neyroyallig'lanish) kamaytirishi mumkin (1-rasm).

Shu bilan birga, nafaqat SIRT, balki PGC{0}} Nrf2 [244,245] ifodasini oshirishi va AMPK Nrf2 [246] ning yadro translokatsiyasini kuchaytirishi ham taklif qilingan. Ushbu natijalarga asoslanib, SRT2104 kabi yanada samarali sirtuinni faollashtiruvchi birikmalar ishlab chiqildi, bu preparat qarilikka qarshi dori bo'lishi mumkin (masalan, umrini uzaytiradi va yallig'lanish jarayonlarini kamaytiradi) [247].

Curcumin, beriberi,ne va quercetin [6] kabi boshqa tabiiy mahsulotlar ham umr ko'rish davomiyligiga (qarishni sekinlashtirish orqali), yoshga va yoshga bog'liq kasalliklarga ijobiy ta'sir ko'rsatishi mumkin, masalan, AMPK faollashuvi va mTOR inhibisyonu (masalan, induktsiya qilish uchun) autofagiya), SIRT1 faollashuvi (mitoxondrial biogenezni rag'batlantirish uchun) va yallig'lanishga qarshi ta'sirlar [74,248-250].

Shu bilan birga, kimyoterapevtik preparatlarni qo'llash terapevtik vositalar va dorilar ma'lum signal yo'llarini faollashtirish yoki inhibe qilish orqali qarish jarayonlarini o'zgartirishi, shuningdek, neyrodegenerativ kasalliklarning (masalan, Altsgeymer kasalligi, Parkinson tomoni va amiotrofik lateral skleroz) rivojlanishini (yoki simptomlarini yaxshilash) yo'q qilishi mumkinligini ko'rsatadi. , xotira va o'rganish funktsiyalarini yaxshilash, shuningdek, uzoq umr ko'rishni uzaytirish.

3. Ketozning umr ko'rish, qarish va yoshga bog'liq neyrodegenerativ kasalliklarga ta'sirini yumshatish

3.1. Ketoz bilan qo'zg'atilgan neyroprotektiv effektlar va quyi oqim signalizatsiya yo'llari

Ketoz va HB ni qabul qilish (glyukozaga alternativ energiya yoqilg'isi sifatida) mitoxondriyal ATP ishlab chiqarishni va ATP chiqarilishini oshirishi mumkin, bu esa purin nukleozid adenozinning hujayradan tashqari darajasining oshishiga olib kelishi mumkin (ATP metabolizmi orqali) [251-253].

Adenozin o'z retseptorlarini faollashtirishi mumkin, bu esa oksidlovchi stressni (ROS darajasi) [254] va yallig'lanish jarayonlarini kamaytiradi [255]. Haqiqatan ham, ROSning yuqori darajasi mPTporezni faollashtirishi (ochishi) va elektron tashish tizimini ATP ishlab chiqarishdan ajratishi mumkin, HB tomonidan qo'zg'atilgan ROS ishlab chiqarishning pasayishi [94] mitoxondriyal nafas olish va ATP ishlab chiqarishni yaxshilashi mumkin [49].

Bundan tashqari, terapevtik ketozis GABAergik ta'sirini ingibitorlashi [22,256], glutamat chiqarilishini va glutamat sabab bo'lgan neyronlarning qo'zg'aluvchanligini kamaytirishi [256,25,7] va dopamin, adrenalin, noradrenalin, va serotonin darajasini modulyatsiya qilishi (ko'paytirishi) mumkinligi taklif qilingan. 258,259].

Epigenetik gen regulyatori sifatida HB klassik HDAC oilasining (I va IIa sinf HDAC) faolligini inhibe qilishi mumkin, bu esa histon qoldiqlarining asetilatsiyasining kuchayishiga olib keladi, shu bilan FOXO3A [53,132,260] kabi transkripsiya omillari uchun DNKga kirish mumkin.

FOXO3A turli xil antioksidant genlarning kengaytirilgan ifodasini hosil qiladi, mitoxondrial gomeostazni kuchaytiradi (masalan, mitoxondrial biogenez va ATP sintezini tartibga solish orqali) va oksidlovchi stressni kamaytiradi [260,261]. Bundan tashqari, r, oksidlovchi stressning pasayishi, shuningdek, ER stressini susaytirish orqali HDAClarning HB tomonidan qo'zg'atilgan inhibisyoni bilan ham yuzaga kelishi mumkin [262].

Bundan tashqari, miyadan kelib chiqadigan neyrotrofik omil (BDNF) ekspressiyasi HB tomonidan qo'zg'atilgan HDAClarni [263] inhibe qilish orqali ko'payishi mumkin, bu HB yallig'lanishga qarshi ta'sirlarni keltirib chiqaradi (NLRP3, NF-, KB va proinflamatuar sitokinni inhibe qilish orqali). darajalari) [264,265], mitoxondrial nafas olish va ATP darajasini oshiradi [266], antioksidant fermentlarning faolligini oshiradi (masalan, SOD) va to'qimalarni glutamat tomonidan qo'zg'atilgan eksitotoksiklikdan himoya qiladi [267,268].

Shuningdek, HB HATlar yordamida giston va giston bo'lmagan atsetilatsiyani rag'batlantirish orqali gen ekspressiyasini modulyatsiya qilishi mumkinligi ko'rsatildi [266,269]. Bundan tashqari, protein RNKni qayta ishlash va funktsiyasini, shuningdek, mRNKni barqarorlashtirishni boshqaradigan hnRNPA1 (heterojen yadroviy ribonukleoprotein A1) bilan bevosita bog'lanishi mumkin.

Oldingi tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, HB HCAR2 orqali NAD{1}}generatsiyasiga olib keladigan AMPK ni faollashtiradi, bu esa SIRTlarning faolligini oshiradi (masalan, SIRT1 va SIRT3; HB/HCAR2/NAD+/SIRT yo'llari) [272] (1-rasm) va shu bilan neyroprotektiv ta'sirlarni keltirib chiqaradi [53,83,273,274]. HB/HCAR2/AMPK/SIRT1/NF-kB yo'llari va HB/HCAR2/AMPK/mTOR yo'llari orqali HB yallig'lanishga qarshi ta'sir ko'rsatishi mumkin, masalan, proinkriptni inhibe qilish orqali. omil NF-kB va otofagiyaning kuchayishi mos ravishda [55,272,275], bu yallig'lanishga qarshi vositalar (masalan, TNF-, IL-1) darajasining pasayishiga olib keladi [50,55,57,276]. HB/HCAR2/AMPK/SIRT1/FOXO3A yo'li antioksidant ta'sirlarni keltirib chiqarishi mumkin, antioksidantlar genlarini ko'paytirish orqali oksidlovchi stressni kamaytiradi (masalan, marganets superoksid dismutaza / MnSOD: HB/HCAR2/AMPK/SIRT1/FOXO3A/MnSOD2) [776], . Keton tanalari nafaqat HCAR2 [278,279], balki SIRT (masalan, SIRT1 va SIRT3) va PGC1- [164,278,280] ifodasini oshiradi.

Bu natijalar HB/HCAR2/AMPK/SIRT1/PGC1- va HB/HCAR2/AMPK/SIRT3/PGC1- yo'llari markaziy asab tizimida ishlashi mumkinligini ko'rsatadi. Darhaqiqat, PGC1- ning neyroprotektiv ta'siri (masalan, yallig'lanishga qarshi ta'sir va mitoxondriyal funktsiyalarni rag'batlantirish) nafaqat SRT1, balki SIRT3 [278,281-283] orqali modulyatsiya qilinishi mumkin. Shuningdek, HBevokedning mitoxondrial funktsiyalarga ta'siri (masalan, mitoxondrial biogenez) HB/HDAC/BDNF/PGC{13}} yo'li orqali hosil bo'lishi mumkinligi taklif qilingan [284].

Bundan tashqari, ketoz HB/HCAR2/AMPK/Nrf2 yoki HB/HCAR2/AMPK/SIRTs/PGC1- /Nrf2 yo'llari orqali miyada PPAR larning ifodalanishi va Nrf2 faolligini oshirishi mumkin [285-287].

Taxminlarga ko'ra, ketoz UCP ekspressiyasini kuchaytiradi, shuning uchun ROS ishlab chiqarishni kamaytiradi [23,288,289] va HB / HCAR2 / AMPK / SIRT3 / PGC ni faollashtirish orqali mitoxondriya va mitoxondriyal funktsiyalarni (masalan, oksidlovchi stressni kamaytirish orqali) himoya qiladi. }} /UCP1 yo‘li [283] va/yoki HB/HCAR2/AMPK/SIRT3/PGC1- /UCP2 yo‘li [278].

Bundan tashqari, nafaqat ketoz (HB, balki glyukoza darajasining pasayishi ham NLRP3 yallig'lanish faolligini kamaytirish orqali yallig'lanish jarayonlarini yumshata oladi. Ya'ni, HB NLRP3 yallig'lanishining endogen inhibitori, ehtimol HB/NLRP3/IL-1R( IL-1 retseptorlari)/NF-kB yo'li, glyukoza darajasining oshishi esa NLRP3 va yallig'lanish jarayonlarining faolligini oshirishi mumkin.

Bundan tashqari, glyukoza darajasining oshishi odatda insulin darajasini oshiradi, bu keton tanasi sintezining pasayishiga olib keladi [290-292]. EKS glyukoza darajasini pasaytirishi isbotlangan [21,26,28,36,293], shu bilan ular AMPK/SIRT signalizatsiya yo'llarining faolligini oshirishi va mTOR qo'zg'atuvchi ta'sirlarni inhibe qilishi mumkin (1-rasm).

Shunday qilib, oldingi tadqiqotlarga asoslanib, HB/HCAR2/AMPK/SIRT1/NF-kB, HB/HCAR2/AMPK/mTOR va HB/NLRP3/IL-1R/NF-kB yo‘llari (yallig‘lanishga qarshi ta’sir) , HB/HCAR2/AMPK/SIRT1/FOXO3A yo'li (mitoxondriyal funktsiyalarni yaxshilash, antioksidant ta'sir), HB/HCAR2/AMPK/SIRT1/PGC1- /Nrf2, HCAR2/AMPK/SIRT3/PGC{{18} } /Nrf2 va HCAR2/AMPK/Nrf2 yo'llari (mitoxondriyal funktsiyalarni yaxshilash, antioksidant va yallig'lanishga qarshi ta'sirlar), HB/HDAC/BDNF/PGC1- yo'llari (mitoxondriyal funktsiyalarni yaxshilash; antioksidant va yallig'lanishga qarshi ta'sirlar), HB/HCAR2/AMPK/SIRT3/PGC1- /UCP1 va/yoki HB/HCAR2/AMPK/SIRT3/PGC1- /UCP2 yo'llari (antioksidant va yallig'lanishga qarshi ta'sir, yaxshilash mitoxondrial funktsiyalar) va HB ning neyrotransmissiyaga (masalan, purinergik, GABAergik, dopaminergik, noradrenerjik va glutamaterjik tizimlar), gen ekspressiyasiga (masalan, HB/HDACs orqali histon qoldiqlarining kuchaygan atsetilatsiyasiga, giston va giston bo'lmagan atsetilatsiyasiga yordam berishga) modulyatsiya qiluvchi ta'siri. Shlyapalar va gistonlarning gidroksibutirilatsiyasi) va RNK funktsiyalari (masalan, RNK bilan bog'langan oqsillar orqali) ketoz paytida faollashishi mumkin (2-rasm).

Binobarin, EKS qo'zg'atuvchi ketoz (qon HB darajasining oshishi) yuqorida aytib o'tilganlarning barchasiga (masalan, mTOR-, AMPK- va SIRTlar tomonidan qo'zg'atilgan) quyi oqim signalizatsiya yo'llariga va modulyatsiya effektlariga ta'sir qilishi mumkin, bu esa engillashtiruvchi ta'sirlarning paydo bo'lishiga olib kelishi mumkin (masalan, yallig'lanishga qarshi ta'sirlar) yoshga bog'liq jarayonlarga (qarish belgilari) (1 va 2-rasmlar).

Bundan tashqari, nazariy jihatdan, ushbu signalizatsiya yo'llari va ta'sirlarining EKS tomonidan yaratilgan modulyatsiyasi simptomlarni yaxshilashi va/yoki qarish bilan bog'liq bo'lmagan belgilarning rivojlanishini kechiktirishi mumkin (masalan, ozuqa moddalarini sezish yo'llari faolligidagi o'zgarishlar, telomerlarning qisqarishi, genomik beqarorlik, epigenetik o'zgarishlar, mitoxondriyal disfunktsiya, hujayralararo aloqa, hujayraning qarishi, proteostazning yo'qolishi va ildiz hujayralarining charchashi), shuningdek, yoshga bog'liq bo'lgan neyrodegenerativ kasalliklar va umrini uzaytirish (HB darajasining oshishi va glyukoza darajasining pasayishi orqali bir nechta signal yo'llari) ) (1 va 2-rasmlar).

For more information:1950477648nn@gmail.com