Ekzogen ketogenik qo'shimchalarning qarish jarayonlari va yoshga bog'liq neyrodegenerativ kasalliklarga foydali ta'siri 3-qism

2.4. Mitoxondriyal disfunktsiya

Mitoxondriyal disfunktsiya mitoxondriyal faollikning pasayishi bilan bog'liq, masalan, nafas olish zanjirining nuqsoni, ATP sintezi va darajasining pasayishi, shuningdek, ROS ishlab chiqarishning ko'payishi.

O'sib borayotgan tadqiqotlar shuni ko'rsatadiki, mitoxondriyal faollikning pasayishi odamlarning xotirasiga zarar etkazishi mumkin. Mitoxondriya hujayra ichidagi muhim tarkibiy qismdir. Ular energiyani hujayra uchun zarur bo'lgan kimyoviy moddalarga aylantirish uchun mas'uldirlar va shu bilan hujayraning omon qolishi va faoliyatini qo'llab-quvvatlaydi. Mitoxondriyalar nafaqat energiya almashinuvi markazi, balki hujayra membranalari, endoplazmatik retikulum va boshqa hujayra tuzilmalari bilan chambarchas bog'langan. Ular hujayra metabolizmini tartibga solishda, hujayra gomeostazini saqlashda va hujayralarni oksidlovchi stress shikastlanishidan himoya qilishda muhim rol o'ynaydi.

Tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, mitoxondriyal disfunktsiya xotiraning pasayishi bilan chambarchas bog'liq. Masalan, Altsgeymer bilan og'rigan bemorlarning miya hujayralarida mitoxondriyalarning soni va funktsiyasi sezilarli darajada kamayadi va mitoxondriyal DNKning shikastlanishi yoki mutatsiyalari ham demansning paydo bo'lishi va rivojlanishiga olib kelishi mumkin. Bundan tashqari, ba'zi tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, mitoxondriyal antioksidant quvvatning zaiflashishi, energiya almashinuvining sekinlashishi va kaltsiy ionlari almashinuvining buzilishi ham xotiraning pasayishi bilan bog'liq.

Biroq, biz ijobiy tomonga ham qarashimiz kerak. Mitoxondrial funktsiyani va sog'lig'ini yaxshilash orqali biz xotirani yaxshilay olamiz va ko'plab yoshga bog'liq kasalliklarning oldini olamiz. Sog'lom mitoxondriyalarni saqlashga yordam beradigan ba'zi oddiy usullar:

1. Muvozanatli ovqatlaning. Ratsionda kerakli miqdorda ozuqa moddalari, jumladan vitaminlar, minerallar, oqsillar, uglevodlar va yog'lar iste'mol qilinishi kerak. B vitamini, S vitamini, E vitamini, selen, sink va boshqalarga boy antioksidantlarni iste'mol qilishga alohida e'tibor bering.

2. Mashq qilishda davom eting. O'rtacha jismoniy mashqlar yurak-qon tomir va nafas olish tizimlarining sog'lig'ini yaxshilashi va mitoxondriyalarning metabolik samaradorligi va ishlash qobiliyatini yaxshilashi mumkin.

3. Sog'lig'ingizga zarar etkazadigan ko'p ichish, chekish, ortiqcha ovqatlanish kabi yomon odatlardan saqlaning.

4. Yaxshi uxlang. Uyqu mitoxondriyal funktsiyani tiklash va saqlashda muhim rol o'ynaydi. Kechasi 7-8 soat uxlashni ta'minlash, muntazam biologik soat ritmini saqlash va kechasi kech qolib ketishdan saqlanishga harakat qilish tavsiya etiladi.

Muxtasar qilib aytganda, biz mitoxondriyalarning sog'lig'i va funktsiyasiga e'tibor qaratishimiz va sog'lom turmush tarzi va muvozanatli ovqatlanishni saqlab qolish orqali mitoxondriyalarning normal ishlashi va metabolizmini rag'batlantirishimiz, shu bilan xotirani kuchaytirishimiz va jismoniy salomatlikni saqlashimiz kerak. Ko'rinib turibdiki, biz xotirani yaxshilashimiz kerak va Cistanche deserticola xotirani sezilarli darajada yaxshilashi mumkin, chunki Cistanche deserticola neyrotransmitterlar muvozanatini ham tartibga solishi mumkin, masalan, atsetilxolin va o'sish omillari darajasini oshirish. Ushbu moddalar xotira va o'rganish uchun juda muhimdir. Bundan tashqari, Cistanche deserticola qon oqimini yaxshilaydi va kislorod yetkazib berishni rag'batlantiradi, bu esa miyaning etarli miqdorda ozuqa va energiya olishini ta'minlaydi va shu bilan miya hayotiyligi va chidamliligini oshiradi.

Xotirani kuchaytirish uchun bilish qo'shimchalarini bosing

Qarishning bu o'ziga xos belgisi, masalan, mitoxondrial biogenezning pasayishi, nuqsonli mitofagiya va mtDNK mutatsiyalari bilan bog'liq bo'lishi mumkin, bu esa hayotni qisqartirishi, kuchayishi va yoshga bog'liq kasalliklar xavfini kamaytiradigan jarayonlarga (masalan, yallig'lanish jarayonlarining kuchayishi) olib keladi [69,153] ].

Haqiqatan ham, mitoxondriyal funktsiyalarning pasayishi yoki mitoxondriyalarning shikastlanishi yallig'lanish va genomik beqarorlikka olib keladigan haddan tashqari ROS shakllanishi tufayli neyrodegenerativ kasalliklar [154] rivojlanishining fonida bo'lishi mumkinligi ko'rsatilgan. Bu jarayonlar hujayraning qarishini, qarish jarayonlarini va yoshga bog'liq kasalliklarning rivojlanishini kuchaytirishi mumkin [154].

Bundan tashqari, ROS ning ortib borayotgan darajasi himoya, gomeostatik (engillashtiruvchi) jarayonlarni (masalan, ROSga bog'liq, himoya, stressga javob berish yo'llari orqali hujayra jarayonlarini cheklaydigan umr ko'rish) hosil qilishi mumkinligi, ammo qarish jarayonida ma'lum darajadan oshib ketishi ko'rsatildi. , ROS yoshga bog'liq zararlarni keltirib chiqaradi (og'irlashtiradi) [155].

Yoshi bilan avtofagiya (va mitofagiya) pasayganligi ko'rsatildi [156], bu shikastlangan mitoxondriyalarning to'planishini keltirib chiqarishi va yallig'lanishni kuchaytirishi mumkin (masalan, NLRP3/NODga o'xshash retseptorlari pirin domeni 3 va NF-kB ning ROS darajasining ortishi bilan faollashishi orqali). ), hujayra o'limi (masalan, kaspazalarning faollashishi va mitoxondriyal o'tkazuvchanlikning o'tishi / mPT g'ovaklarining ortiqcha ROS bilan) va DNKning shikastlanishi (ROS tomonidan apoptotik signalizatsiyaning oshishiga olib keladi, masalan, p53) [153].

Bundan tashqari, mitoxondriya va otofagiyadagi nuqsonlar (bu bilan nafaqat sinuklein va A peptidlari, balki buzilgan mitoxondriyalarning birikmasi) Parkinson kasalligi va Altsgeymer kasalligi kabi neyrodegenerativ kasalliklarning rivojlanishida rol o'ynashi mumkinligi ko'rsatildi [153,156].

Shunday qilib, avtofagiya va mitofagiyani rag'batlantirishi mumkin bo'lgan kaloriyalarni cheklash kabi dorilar yoki aralashuvlar mitoxondrial disfunktsiyani, ROS ishlab chiqarishni, toksik oqsillarni to'plashni, yallig'lanishni, hujayra o'limini va hujayra qarishini inhibe qiladi, yoshga bog'liq degeneratsiyani kechiktirishi, sog'lom umr ko'rishini va neyrodegenerativ kasalliklarni engillashtirishi mumkin. [159–161].

Darhaqiqat, masalan, SIRT1 ning avtofagiya orqali zararlangan mitoxondriyalarni yo'q qilishda (otofagiya oqsillarining faolligi bilan) [162-164] va mitoxondrial biogenezda (mitoxondriyal biogenezning oshishi) transkriptsiya kofaktorini oshirishda rol o'ynashi ko'rsatildi. }} faolligi [87] (1-rasm), holbuki mitoxondrial deatsetilaz SIRT3 kaloriyani cheklash paytida superoksid dismutaza 2 (SOD2) ning antioksidant faolligini oshirish orqali ROS darajasini nazorat qiladi (kamaytiradi), bu oksidlovchi stressga qarshilikning oshishiga olib keladi [165].

Bundan tashqari, SIRT3 faolligining oshishi mitoxondriyal disfunktsiyalarning oldini olishi mumkin bo'lgan mPT gözenek shakllanishini bostirishi mumkinligi ham ko'rsatildi [166]. Shuningdek, PGC{2}} faollashuvi mitoxondrial biogenezni kuchaytirishi va mitoxondrial energiya almashinuvini yaxshilashi, shuning uchun umrini uzaytirishi va neyrodegenerativ kasalliklardan himoya qilishi ko'rsatildi [167].

PGC{0}} PPAR transkripsiya faktorini (yadro retseptorlari superoilasiga tegishli) bog‘lashi va faollashishi mumkin va nafaqat mitoxondrial biogenezni, balki SOD va katalaza faolligini, glyukoza almashinuvini va oksidlovchi fosforillanishni ham rag‘batlantiradi [162,168-170] NF-kB va yallig'lanishga qarshi sitokinlar [171,172], shuningdek, A avlodi [173,174] darajasini pasaytiradi.

Darhaqiqat, PGC1- darajasining pasayishi mitoxondriyal nafas olishning pasayishiga va yallig'lanish jarayonlarining kuchayishiga olib kelishi mumkin [175]. Bundan tashqari, ajraladigan protein 1 (UCP1) ning haddan tashqari ifodalanishi orqali mitoxondrial ajralish ham umrni uzaytirishi mumkin [176].

2.5. O'zgartirilgan hujayralararo aloqa: yallig'lanish jarayonlarining kuchayishi

Qarish jarayonlari hujayra-hujayra aloqasi va hujayralararo aloqaning disregulyatsiyasi bilan ham bog'liq bo'lib, boshqalar qatori, steril (patogenlar paydo bo'lmasdan immunitetning faollashishi), NF-kB faollashuvi bilan surunkali, past darajadagi yallig'lanish ("yallig'lanish" deb ataladi). , shuningdek, proinflamatuar sitokinlarning sintezi va chiqarilishi (masalan, IL -1 va TNF- / o'simta nekrozi omili-) [69,125,177,178].

Yallig'lanish jarayonlari va yallig'lanishga qarshi sitokinlar darajasining oshishi, masalan, hujayra ichidagi ko'p proteinli NLRP3 yallig'lanishining faollashuvi, qarigan hujayralar tomonidan proinflamatuar sitokinlar va NF-kB darajasining chiqarilishi va signalizatsiya [1718] orqali qarish jarayonlarini kuchaytirishi (tetiklashi) mumkin. Qadimgi organizmlarda (masalan, otofagiya faolligining pasayishi) va Altsgeymer va Parkinson kasalligi [181,182] bilan og'rigan bemorlarda avtofagiya etishmovchiligi ham ko'rsatildi.

Qarish (masalan, yoshga qarab avtofagiyaning kamayishi) NF-kB signalizatsiyasini rag'batlantirishi mumkin, bu NF-kB transkripsiya omili (mitoxondriyalar tomonidan ROS ning ko'payishi va A ning yig'ilishiga o'xshash) yallig'lanish jarayonlarini rag'batlantiradi, masalan, NLRP3 ifodasini oshirish va IL{3}} chiqarilishi [161,179,183-185], shikastlangan mitoxondriyalarning avtofagik qabul qilinishi (natijada ROS darajasining pasayishi) NLRP3 stimulyatsiyasini bostiradi [161]. Shunday qilib, avtofagiya NLRP3 yallig'lanishini inhibe qilish orqali yallig'lanishga qarshi ta'sir ko'rsatishi mumkin, bu esa NLRP{12}}pro-IL{14}} ning kaspaza tomonidan faol shakliga/IL{15}} bo'linishini yumshatadi. -1 [186,187] qarish jarayonlarining kechikishiga olib keladi [180].

Bundan tashqari, AMPK signalining sezgirligi yoshga qarab pasayadi [180,188], bu uning NF-kB signalizatsiyasida inhibitiv faolligini kamaytiradi [82] (1-rasm) va otofagik faollikni buzadi, bu esa oksidlovchi stress va yallig'lanishlarning faollashishiga olib keladi [180] va umrini susaytiradi [82] ].

mTORC1 autofagiyani (masalan, o'zgartirilgan oqsillarning mitofagiyasi yoki makroautofagiyasini) inhibe qilishga qodir bo'lganligi sababli, TORC1 ni inhibe qilishi mumkin bo'lgan barcha dorilar yoki aralashuvlar (masalan, mTOR inhibisyoniga olib keladigan kaloriya cheklanishi) yallig'lanishni inhibe qilish orqali qarish jarayonlarini kuchli kechiktiruvchi va umrini uzaytirishi mumkin [180] ] (1-rasm), bu nafaqat neyroyallig'lanishni, balki neyrodegeneratsiyani va Altsgeymer kasalligi, Parkinson kasalligi va amyotrofik lateral skleroz kabi kasalliklarni ham engillashtirishi mumkin [183,189]. Darhaqiqat, NF-kB signalizatsiyasini inhibe qilish sichqoncha modellarida ularning umrini uzaytiradigan yoshga bog'liq xususiyatlarni oldini olishga muvaffaq bo'ldi [190].

2.6. Hujayra qarishi

Hujayraning qarishi hujayra ichidagi va hujayradan tashqari, genomik va epigenomik zararli stimullar va qarish belgilariga olib keladigan zararlar bilan qo'zg'alishi mumkin (masalan, yoshga bog'liq stress: oksidlanish stressi va telomerning qisqarishi; metabolik, shuningdek, ER stressi; mitoxondrial disfunktsiya, proteostazilarning yo'qolishi) 191–193].

Qarishning asosiy xususiyatlaridan biri bu hujayra qarishining kuchayishidir (masalan, telomerning yo'qolishi/DNKning shikastlanishiga bog'liq bo'lgan p53-bog'liq DNK shikastlanishi bilan tartibga solingan hujayra siklining qaytarilmas to'xtatilishi, bunda p53 faollashadi).

Hujayralar to'qimalarning yangilanishini susaytiradigan va apoptozga chidamli bo'lgan qarigan hujayralarning haddan tashqari to'planishi (masalan, antiapoptotik Bcl-2/Bcell lenfoma-2 oilasi oqsillarining ko'payishi natijasida apoptoz qo'zg'atuvchi signallarga qarshilik ko'rsatish orqali) zararli ta'sirga olib kelishi mumkin. yallig'lanishga qarshi vositalar (SASP omillari, masalan, IL-1 ,) va boshqa komponentlar (masalan, IGF-1) sekretsiyasi orqali atrofdagi hujayralardagi jarayonlar [2,191,194,195].

Misol uchun, oldingi tadqiqotlar shuni ko'rsatadiki, IGF-1 ning o'tkir qo'llanilishi hujayralar ko'payishi va omon qolishiga yordam beradi, IGF-1 ning uzoq muddat qo'llanilishi esa SIRT1 orqali hujayra o'sishini to'xtatuvchi qarishni rag'batlantiradi (va ikkinchisi, qarish jarayonlarini kuchaytiradi va shish paydo bo'lishini inhibe qiladi). inhibisyon va p53 faolligini oshirish (atsetilatsiyani oshirish orqali) [196] va autofagiyani bostirish (masalan, mTOR orqali) [197] (1-rasm).
Darhaqiqat, SIRT1 nafaqat DNKning shikastlanishini, balki p53 ning deasetilatsiyasi (inhibisyonu) orqali hujayra qarishini ham inhibe qilishi mumkin, bu esa qarishga qarshi ta'sirga olib keladi [198]. Hujayra qarishidan farqli o'laroq, hujayraning sustligi oziqlanish yoki o'sish omillari darajasi juda past (yoki etishmasligi) bo'lganda yuzaga keladi, bu esa hujayra siklining qaytarilishini to'xtatishga olib keladi. Bunday holatda hujayralar hujayra qarishining boshlanishiga to'sqinlik qilishi mumkin [199] va poyani saqlashda rol o'ynashi mumkin [200]. Biroq, hujayra muvozanatini saqlagan holda, hujayralarning qarishi ikki qirrali qilichdir [2].

Masalan, hujayra qarishi jigar fibrozini kamaytiradi [201], to'qimalarning tiklanishiga yordam beradi va nafaqat fiziologik, balki patofiziologik jarayonlarda ham rol o'ynaydi (masalan, embriogenez va yaralarni davolash) [195] va saraton rivojlanishining oldini oladi [202], lekin haddan tashqari oshirilgan. Hujayra jarayonlarining susayishi va qarigan hujayralarning to'planishi qarishni keltirib chiqarishi (yoki kuchaytirishi) va natijada Altsgeymer kasalligi va saraton kabi yoshga bog'liq kasalliklarning rivojlanishi mumkin [192,195,203-205].

Shunday qilib, hujayra qarishi uchun dori ehtiyotkorlik bilan e'tiborga muhtoj. Glyukoza etishmovchiligi bo'lgan sharoitda AMPK tomonidan qo'zg'atilgan p53 faollashuvi hujayraning omon qolishi (p53-bog'liq bo'lgan metabolik tutilish) ni kuchaytiradi, ammo AMPKning haddan tashqari (uzoqlik) faollashishi p{4}}bog'liq hujayra qarishining kuchayishiga olib keladi [206,207]. Biroq, nafaqat SIRT, balki AMPK faollashuvi, masalan, yallig'lanishga qarshi vositachilarni inhibe qilish orqali hujayra qarishini yaxshilashi mumkin [5,81,82] (1-rasm).

2.7. Proteostazning yo'qolishi va ildiz hujayralarining charchashi

Yoshga qarab protein gomeostazining buzilishi (proteostazning yo'qolishi) qarish va unga bog'liq kasalliklar (masalan, neyrodegenerativ kasalliklar) fonida ham bo'lishi mumkin, bu esa oqsil sintezi, degradatsiyasi va oqsil to'planishi, parchalanishi, yig'ilishi, katlanması va savdosining buzilishiga olib keladi [208]. ].

Masalan, f ubiquitin-proteazoma tizimi va autofagiyaning faolligi yoshga qarab kamaydi [209], f proteostaz tarmog'ining faolligi (masalan, kuchaytirilgan autofagiya) salomatlik muddati va umrini uzaytirdi [210]. mTOR yo'llarini inhibe qilish (masalan, protein sintezini kamaytirish va autofagiyani faollashtirish orqali kaloriyani cheklash) oqsil gomeostazini yaxshilashi va umrini uzaytirishi mumkin [211,212] (1-rasm).

Altsgeymer kasalligi modellarida mitoxondriyal proteostazning saqlanib qolishi umrini uzaytirishi va A oqsilining to'planishini kamaytirishi ko'rsatildi [213]. Bundan tashqari, f autofagiya-lizosomal yo'lning pasayishi Altsgeymer kasalligi, Parkinson kasalligi va boshqa neyrodegenerativ kasalliklarning rivojlanishida rol o'ynashi mumkin [77].

Darhaqiqat, mitofagiyaning faollashishi (buning yordamida avtofagiya-lizosomal yo'l shikastlangan/disfunktsional mitoxondriyalarni harakatga keltiradi) qurtlarning umrini ko'paytirishga va Altsgeymer kasalligi modellarida teskari kognitiv etishmovchilikka olib keldi [214,215]. AMPK faollashuvi mTORni inhibe qilish va eIF2 fosforillanishi (eukaryotik boshlash omili 2; oqsil sintezining susayishi natijasida) va autofagiyani faollashtirish orqali proteostazni saqlashda ishtirok etishi mumkin [79,80] (1-rasm). Bundan tashqari, avtofagiya SIRT1 [216] tomonidan mTORni inhibe qilish orqali kuchayishi mumkinligi ko'rsatildi (1-rasm).

Shunday qilib, AMPK/SIRT1 faollashuvi va mTOR (mTORC1, lekin mTORC2 emas, chunki autofagiya uchun zarur bo'lgan ikkinchisi) faolligini inhibe qilish qarishga qarshi terapiyada istiqbolli maqsad bo'lishi mumkin [77]. Darhaqiqat, qarish va yosh bilan bog'liq kasalliklar mTORC1 ni tartibga solishga yordam beradi [77]. 69]. Ildiz hujayralarining charchashi hujayralar, to'qimalar, hujayralar va organlarning qayta tiklanish qobiliyatini yo'qotish orqali qarish va yoshga bog'liq kasalliklarning paydo bo'lishida rol o'ynashi mumkin.

Masalan, yoshga qarab gematopoetik hujayralar va ichak ildiz hujayralarining faolligi va soni kamayadi, bu limfoid hujayralar sonining va adaptiv immun javobning pasayishiga, anemiya rivojlanish xavfi va miyeloid hujayralar sonining oshishiga, shuningdek, ichak faoliyatidagi nosozliklarga olib keladi [217,218] . Bundan tashqari, neyron ildiz hujayralari kabi boshqa ildiz hujayralarining n funktsiyasining yoshga bog'liq pasayishi ham ko'rsatildi [71].

Ildiz hujayralarining qarishi DNKning shikastlanishi va mutatsiyasi, hujayraning qarishi, proteostazdagi nuqsonlar, mitoxondriyal disfunktsiya va telomerlarning yo'q bo'lib ketishi kabi bir qancha omillar bilan qo'zg'atilishi mumkinligi taxmin qilingan [63,71].

Shunday qilib, AMPK/SIRT-modulyatsiyalangan signalizatsiya yo'llarini faollashtirish, mTOR ta'sirini inhibe qilish (masalan, IIS yo'lini inhibe qilish orqali) va gen ekspressiyasini modulyatsiya qilish (masalan, HDAC inhibitörleri tomonidan) to'g'ridan-to'g'ri va bilvosita qarish jarayonlarini (belgilarini) engillashtirishi mumkin degan xulosaga kelishimiz mumkin. (masalan, telomerlarning emirilishi kabi qarish belgilaridan birini yaxshilash qarilik va mitoxondrial disfunktsiya kabi boshqa qarish belgilarini yaxshilashi mumkin) umr ko'rish muddatini uzaytiradi va neyrodegenerativ kasalliklar paydo bo'lishini kechiktiradi.

For more information:1950477648nn@gmail.com