Molekulyar radioterapiyada vaqtga integratsiyalashgan faollikni aniqlash uchun aholiga asoslangan usul
Mar 20, 2022
Deni Hardiansyah1, Ade Riana1, Piter Kletting2,3,Nuran RR Zaid2,Mattias Eyber4,Supriyanto A. Pawiro1, Ambros J. Beer3, va Gerxard Glatting2,3*
Abstrakt
Fon:Molekulyar radioterapiyada dozimetriya uchun o'smalar va organlar uchun vaqt bilan birlashtirilgan faoliyatni (TIA) hisoblash talab qilinadi. Hisoblangan TIAlarning aniqligi tanlangan ft funktsiyasiga juda bog'liq. Shuning uchun mos keladigan funktsiyani tanlash katta ahamiyatga ega. Biroq, modelni (ya'ni, funktsiyani) tanlash odatda bitta bemorda olinganidan ko'ra ko'proq biokinetik ma'lumotlar mavjud bo'lganda aniqroq ishlaydi. Ushbu retrospektiv tahlilda, shuning uchun biz individual vaqtga integratsiyalashgan faoliyatni (TIA) aniqlash uchun ishlatilishi mumkin bo'lgan populyatsiyaga asoslangan modelni tanlash usulini ishlab chiqdik. Usul [177Lu]Lu-PSMA-I&T misolida ko'rsatilganbuyraklarbiokinetika. U populyatsiyani moslashtirishga asoslanadi va har bir bemor uchun mavjud biokinetik ma'lumotlarning soni kam bo'lgan holatlar uchun ayniqsa foydalidir.
Usullari:Planar ko'rish orqali olingan metastatik kastratsiyaga chidamli prostata saratoni bo'lgan o'n uchta bemordan [177Lu]Lu-PSMA-I&T ning buyrak biokinetikasi ishlatilgan. Mono va bi-eksponensial funksiyalarning turli parametrlashlari natijasida yigirma ko‘rsatkichli funksiyalar olingan. Funktsiyalar parametrlari barcha bemorlarning biokinetik ma'lumotlariga moslashtirildi (birgalikda va individual parametrlarning turli kombinatsiyasi bilan). O'rnatilgan egri chiziqlar va o'zgaruvchan CV koeffitsientlarini vizual tekshirish asosida moslik yaxshiligi maqbul deb qabul qilindi.<50%. the="" akaike="" weight="" (based="" on="" the="" corrected="" akaike="" information="" criterion)="" was="" used="" to="" select="" the="" theft="" function="" most="" supported="" by="" the="" data="" from="" the="" set="" of="" functions="" with="" acceptable="" goodness="" of="">
Natijalar:Umumiy parametrli A1 e−(- 1 plyus -Phys)t plyus A1(1 − )e−(Phys)t funksiyasi Akaike ogʻirligi 97 foiz boʻlgan maʼlumotlar tomonidan eng koʻp qoʻllab-quvvatlanadigan funksiya sifatida tanlandi. A1 va -1 parametrlari har bir bemor uchun alohida o'rnatildi, parametr esa populyatsiyada umumiy parametr sifatida o'rnatildi va 0.9632±0.0037 qiymatini berdi. Xulosa: Taqdim etilgan populyatsiyaga asoslangan model tanlovi o'rganilayotgan ft funktsiyalarining ko'proq parametrlarini olish imkonini beradi, bu esa yaxshiroq moslashishga olib keladi. Bundan tashqari, olingan Akaike og'irliklarining noaniqligini va ular asosida tanlangan eng yaxshi ft funktsiyasini kamaytiradi. Kelajakdagi bemorlar uchun populyatsiya tomonidan aniqlangan umumiy parametrdan foydalanish, shuningdek, kam sonli individual ma'lumotlar mavjud bo'lgan bemorlar uchun ham mosroq funktsiyalarni o'rnatishga imkon beradi.
Kalit so‘zlar:TIAlar, so'rilgan doza, Model tanlash
Kontakt: ali.ma@wecistanche.com
Fon
Xavf ostida bo'lgan organlarni tejash va o'simtaning so'rilgan dozasini maksimal darajada oshirish uchun radionuklid terapiyasini individual davolashni rejalashtirish maqsadga muvofiqdir [1-3]. So'rilgan dozalarning katta qismi vaqt bilan birlashtirilgan faoliyat (TIA) bilan aniqlanadi [4, 5]. TIA ko'rib chiqilayotgan organda ishlatilgan radionuklidning parchalanish soniga teng. TIAlarni hisoblash uchun matematik funktsiya birinchi navbatda bir nechta vaqt nuqtalarida 2D yoki 3D tasvirlashdan olingan o'lchangan biokinetik ma'lumotlarga o'rnatiladi [6-9] va keyinchalik bu funktsiya nol vaqtdan cheksizgacha birlashtiriladi. Ushbu o'rnatish usuli asosida hisoblangan TIA qiymatlari tanlangan ft funktsiyasiga bog'liq [10]. Shuning uchun "optimal" ft funktsiyasidan [11] foydalanish TIAlarni va keyinchalik so'rilgan dozalarni aniq va aniq aniqlash uchun juda muhimdir. Optimal ft funktsiyasi uchun tegishli mezonlar quyidagilardir.
(1) tekshirilayotgan funktsiya ma'lumotlarga mos keladi, ya'ni moslik yaxshiligi qoniqarli va
(2) funksiya kuzatilgan ma'lumotlar tomonidan eng ko'p qo'llab-quvvatlanadi. Bu erda "ko'pchilik" tergovchi tomonidan belgilangan oqilona funktsiyalar to'plamiga ishora qiladi.
(1) bandni standart mezonlarni qo'llash orqali osongina tekshirish mumkin, masalan, o'rnatilgan grafikni vizual tekshirish, o'rnatilgan parametrlarning o'zgarishlar koeffitsientidan foydalangan holda miqdoriy baholash (< 50%)="" and="" the="" constraints="" for="" the="" correlation="" matrix="" elements="" (absolute="" values="" being="" lower="" than="" 0.8)="" [8],="" item="" (2)="" requires="" model="" (or="" function)="" selection="" based="" on="" quantitative="" analysis="" of="" the="" corrected="" akaike="" information="" criterion="" (aicc)="" [11,="">
Model tanlash ikkita kirishga ega: bir tomondan modellar to'plami, ikkinchi tomondan esa kuzatilgan ma'lumotlar. Biroq, birinchisi ikkinchisiga bog'liq, chunki kam sonli ma'lumotlar faqat bir nechta parametrlarga ega modellardan (yoki mos keladigan funktsiyalardan) foydalanishga imkon beradi.
Yadro tibbiyotida biokinetikani o'lchash ko'pincha faqat bir necha vaqt nuqtalarida amalga oshiriladi. Shuning uchun, faqat bitta bemorning ma'lumotlaridan foydalanish o'rniga, ya'ni individual asoslangan model tanlash (IBMS), shu jumladan bir xil radiofarmatsevtika bilan davolangan bir xil kasallikka chalingan qo'shimcha bemorlarning ma'lumotlari optimal ft funktsiyasini aniqlash uchun muhim bo'lishi mumkin (modda ((modda). 2) yuqorida). Bunday populyatsiyaga asoslangan model tanlash (PBMS) kirish sifatida ishlatiladigan kuzatilgan ma'lumotlar sonining taxminiy parametrlar soniga nisbatini oshiradi va shu bilan model tanlashda noaniqlikni kamaytiradi. Bundan tashqari, bu kengaytirilgan modellar to'plamidan foydalanishga imkon beradi, chunki ko'proq parametrlarga ega bo'lgan funksiyalar mumkin bo'ladi. Bundan tashqari, oldingi bemorlarning vaqt-faoliyat egri chizig'ining funktsional shakli haqidagi ma'lumotlar kelajakdagi bemorlar uchun ishlatilishi mumkin.
Shuning uchun biz ushbu ishda faqat bitta bemor o'rniga populyatsiyaning biokinetik ma'lumotlaridan foydalangan holda TIAlarni hisoblashni yaxshilashning umumiy usulini taqdim etamiz. Usul PBMS yondashuvi asosida kerakli model tanlashni amalga oshiradi va misolida keltirilganbuyraklar[177Lu]Lu-PSMA-I&T radioligand terapiyasida biokinetik. Buning uchun matematik modellar yoki funktsiyalar to'plami aniqlanadi, populyatsiyaga asoslangan ft bajariladi va Akaike vaznlari usuli yordamida ma'lumotlar tomonidan eng ko'p qo'llab-quvvatlanadigan funktsiya tanlanadi. Ishlab chiqilgan usul oldindan o'lchangan populyatsiyadan olingan eng yaxshi funktsiyadan foydalanib, kelajakdagi bemorlarning individual TIAlarini aniqlash uchun ishlatilishi mumkin.
Materiallar va usullar
Buyraklardagi [177Lu]Lu‑PSMA‑I&T ning biokinetik ma'lumotlari
Ushbu retrospektiv tahlilga metastatik kastratsiyaga chidamli prostata saratoni bo'lgan 13 nafar bemor kiritilgan [13, 14]. Barcha bemorlarga [177Lu]Lu-PSMA-I&T radioligand terapiyasi (RLT) va terapevtikdan keyingi planar butun tana sintigrafiyasi o'tkazildi. [177Lu]Lu-PSMA-I&T RLT ning biokinetik maʼlumotlari (vaqt-faoliyat maʼlumotlari)buyraklardan hisoblab chiqilganbuyraklarfon tuzatishlari bilan oldingi va orqa sonlarning geometrik o'rtacha qiymatidan foydalangan holda qiziqish hududlari. O'n uchta bemordan 3 bemorda 5-vaqt nuqtalari ma'lumotlari, 1 bemorda 4-vaqt nuqtalari ma'lumotlari va 9 bemorda 3-vaqt nuqtalari ma'lumotlari mavjud edi. Biokinetik ma'lumotlar (1,1±0,7) soat, (20,7±2,3) soat, (51,0±10,1) soat, (92,3±47,2) soat, (163,8±) da olingan. 2.1) h pi
O'rganilgan ko'rsatkichli funktsiyalar to'plami
Tekshirilayotgan modellar to'plamida murakkabligi ortib borayotgan eksponensial funktsiyalar yig'indisidan foydalanilgan, chunki bunday matematik funktsiyalar odatda biologik jarayonlarni tavsiflash uchun ishlatiladi [6-9]:
Bu yerda fia I parametrli ft funksiya, Ai 0 dan katta yoki unga teng prefaktorlar, Phys radionuklidning fizik parchalanish konstantasi T1/2 yarim yemirilish davri 177Lu {{5} asosida hisoblanadi. }Fiz=ln (2)/T1/2- va -1 va -2 radiofarmatsevtikaning biologik tozalash tezligini tavsiflaydi. Bundan tashqari, namlangan osilator uchun degenerativ o'z qiymatlari holatiga o'xshash tarzda aniqlangan quyidagi funktsiyalar ham ishlatilgan (qo'shimcha t omiliga e'tibor bering):
Uchta funksiya (10)–(12) tenglamadan olingan. (9) ft parametrlari sonini kamaytirish orqali. Tenglamalardagi funksiyalardan tashqari. (1) - (12), biz bemor populyatsiyasining barcha biokinetik ma'lumotlari va umumiy parametr yondashuvidan foydalangan holda quyidagi funktsiyalarni ko'rib chiqdik. Umumiy parametrlar barcha bemorlar uchun bir xil deb hisoblanadi va bemor populyatsiyasidagi barcha ma'lumotlar uchun birgalikda baholanadi. Boshqa parametrlar ma'lumotlardan individual ravishda baholandi. Quyidagi barcha funksiyalar f3a (teng. (6)) funktsiyasidan turli umumiy parametrlarga ((13)–(15) tenglamalar) va turli parametrlashlarga ((16)–(18) tenglamalar) ega bo‘lgan funksiyadan olingan:
bu yerda parametrlar qiymatlari 0 va 1 orasida chegaralangan mos koʻrsatkichlarning kasr hissalaridir. S indeksi umumiy parametrga ishora qiladi. To'liqlik uchun bir va to'rtta taxminiy parametrlarga ega quyidagi eksponensial funktsiyalar ham tahlil qilindi:
Maʼlumotlarni moslashtirish Barcha funksiyalar (1)–(20) tenglamalar biokinetik maʼlumotlarga moslangan.buyraklarIBMS va PBMS yondashuvlaridan foydalanish, barcha parametrlar ijobiy qiymatlar bilan chegaralangan. Armatura SAAMII v.2.3 (Te Epsilon Group, Charlottesville, VA, AQSH) simulyatsiya tahlili va modellashtirish dasturi yordamida amalga oshirildi [15]. Armatura uchun quyidagi hisoblash sozlamalari ishlatilgan: Rosenbrock algoritmi, yaqinlashuv mezoni 10–4 va mutlaq asoslangan dispersiya modeli 0,15 kasrli standart og'ish [15].
O'g'irliklarning yaxshiligi o'rnatilgan grafiklarni vizual tekshirish, o'rnatilgan parametrlarning CV o'zgarish koeffitsienti (<0.5), and="" the="" off-diagonal="" values="" of="" the="" correlation="" matrix=""><><0.8 for="" most="" elements)="" according="" to="" the="" compilation="" in="" table="" 1="" in="" ref.="">
Model tanlash
Qaysi funktsiya ma'lumotlar tomonidan eng ko'p qo'llab-quvvatlanishini tanlash uchun tuzatilgan Akaike ma'lumot mezoni AICc, bu N ma'lumotlar sonining K parametrlari soniga past nisbati uchun tuzatiladi, ya'ni N/K.<40 [11],="" and="" the="" corresponding="" akaike="" weights="" [11]="" were="" calculated="" as="">
Bu erda P - moslashtirish uchun minimallashtirilgan taxminiy maqsad funktsiyasi, AICcmin - barcha o'rnatilgan funktsiyalarning eng past AICc qiymati, i - I va AICcmin funktsiyasining AICci o'rtasidagi farq, F - o'rganilayotgan funktsiyalarning umumiy soni va CCI usuli Funktsiyaning og'irligi i. Akaike og'irliklari modelning ko'rib chiqilgan modellar to'plami ichida eng yaxshisi bo'lish ehtimolini ko'rsatadi [11].
From those functions which passed the goodness-of-fit test ("Data fitting" section), the functions with an Akaike weight>0.05 maʼlumotlar tomonidan eng koʻp qoʻllab-quvvatlanadigan funksiyalar sifatida tanlandi. Ular [177Lu]Lu-PSMA-I&T RLT vaqt-faoliyat egri chizig'i ostidagi maydonni aniqlash uchun ishlatilgan.buyraklar.
Ish jarayoni
Taklif etilayotgan PBMS usulida tenglamalar parametrlari. (1) – (12) ga o'rnatildibuyraklaraholining biokinetik ma'lumotlari (13 bemor). Bemorlarning ma'lumotlarini umumiy parametrlar bilan tavsiflash mumkinligini tekshirish uchun tenglamalardagi funktsiyalar parametrlarini baholash uchun populyatsiyani moslashtirish amalga oshirildi. (13) dan (18) umumiy parametr bahosi bilan. Modelni tanlash Akaike og'irliklari ("Ma'lumotlarni moslashtirish" bo'limi) yordamida amalga oshirildi.
PBMS usuliga qo'shimcha ravishda biz tenglamalardagi funktsiyalardan foydalangan holda IBMS usulini [8, 9] ham bajardik. (1) - (12) P1, P3 va P4 bemorlar uchun, ular uchun beshta biokinetik o'lchash ma'lumotlari mavjud. AICc asosidagi modelni tanlash uchun ma'lumotlar nuqtalarining minimal soni tenglamadan ko'rinib turibdiki, sozlanishi parametrlar soni Kmax plus 2 ga teng. (21). Shuning uchun faqat ushbu 3 bemor uchun 3 tagacha parametrli barcha funktsiyalardan foydalanish mumkin edi. Ushbu bemorlarning IBM usulidan olingan eng yaxshi model barcha o'n uchta bemorda [177Lu]Lu-PSMA-I&T ning TIAlarini hisoblash uchun ishlatilgan. PBMS va IBMS yondashuvidan foydalangan holda ma'lumotlar tomonidan eng ko'p qo'llab-quvvatlanadigan tanlangan funktsiyalarning ishlashi mos ravishda o'rnatilgan grafiklarni vizual tekshirish asosida baholandi. Bundan tashqari, ikkala yondashuvdan TIA o'rtasidagi RD nisbiy og'ishi ham taqqoslandi va tahlil qilindi. Model tanlash orqali tanlangan eng yaxshi modelning barqarorligini tahlil qilish uchun Jackknife usuli ishlatilgan [11, 16]: Shu maqsadda Akaike og'irliklarini hisoblash uchun faqat 12 bemor bilan 13 marta tark etish usuli qo'llanilgan. PBMS va IBMS dan model tanlovining chiqishi tahlilda foydalanilgan boshqa ma'lumotlar to'plami (ya'ni, bitta bemorni 13 marta tark etish) uchun o'zgarishini tekshirish uchun Te Jackknife qo'llanildi.
Natijalar
PBMS yondashuvidan foydalanib, tenglamalardagi ko'rsatkichli funktsiyalarning parametrlari. (1) - (20) ning biokinetik ma'lumotlariga moslashtirildibuyraklarbarcha bemorlarda. Armatura tekshirilayotgan funksiyalarning 14 tasi boʻyicha yaxshilik mezonlaridan oʻta olmadi, yaʼni oʻrnatilgan grafikning vizual tekshiruvi yoki futning yetarli darajada emasligi asosida moslama ishlamay qoldi (1-jadval). 4 parametrli f4 funksiyasi ma'lumotlarga ega bo'lgan bemorlar uchun moslashtirilmadi
faqat {0}}vaqt nuqtalari. Qolgan 5 ta funksiyadan f3aS4 97 foizlik Akaike vazniga asoslangan PBMS yondashuvidagi ma'lumotlar tomonidan eng ko'p qo'llab-quvvatlanadigan funktsiya sifatida tanlangan (1-jadval). Barcha bemorlarda umumiy parametr sifatida oʻrnatilgan ning taxminiy qiymati (0.9632±0.0037). Jackknife usuliga asoslanib, f3aS4 funktsiyasi uchun PBMS usulining natijasi juda barqaror edi (Akaike o'rtacha og'irligi 97 foiz, diapazon 33 foiz -100 foiz, 1-jadval).
IBM yondashuvidan foydalanib, tenglamalardagi ko'rsatkichli funktsiyalarning parametrlari. (1) - (12) ning biokinetik ma'lumotlariga alohida o'rnatildibuyraklarbemorlarda P1, P3 va P4. 8 ta funktsiya uchun moslik mezonlari o'tkazilmadi (2-jadval). F2b funksiyasi P1, P3 va P4 uchun mos ravishda 100 foiz, 60 foiz va 100 foiz Akaike og'irliklarining qiymatlari asosida IBM yondashuvida eng yaxshi model sifatida tanlandi (2-jadval). Jekknayf usuli IBMS texnikasi uchun bajarilmadi, chunki P1, P3 va P4 bemorlari uchun ma'lumotlar sonini 4 tagacha kamaytirish AICc og'irligini faqat 2 parametrli funktsiyalar uchun hisoblash imkonini berdi ((21) tenglama).
1-rasmda PBMS yondashuvidan olingan f3aS4 funktsiyasi va IBMning o'rganilgan biokinetik ma'lumotlarini tushuntirishda f2b funktsiyasining taqqoslanishi ko'rsatilgan.buyraklar. 1-rasmdagi grafiklarni vizual tekshirish f3aS4 funktsiyasi f2b funktsiyasi sifatida nisbatan yaxshiroq yoki hech bo'lmaganda ekvivalent ishlashga ega ekanligini ko'rsatadi. 2-rasmda tegishli vaqt bo'yicha integratsiyalashgan faoliyat (TIA) ko'rsatilgan.
Munozara
Ushbu ishda biz individual TIAlarni hisoblash uchun populyatsiyaga asoslangan model tanlashni qo'lladik, ularning aniq aniqlanishi individual dozimetriya va davolashni rejalashtirish uchun muhimdir. Model tanlash tartib-qoidasidan foydalanish foydalidir, chunki u qo‘llash qoidasi [7] yoki oddiygina foydalanuvchi taxminidan farqli o‘laroq, funksiyalar (modellar) to‘plamidan ft funksiyasini ob’ektiv tanlash orqali natijalarning takrorlanishini oshiradi. TIAlarni hisoblash uchun yaxshi matematik modelni (ya'ni funktsiyani) tanlash muhim ahamiyatga ega, chunki noto'g'ri funksiyadan foydalanish natijani bekor qiladi yoki hech bo'lmaganda yomonlashtiradi. Shuning uchun model tanlash ilmiy ma'lumotlarni tahlil qilishning muhim va muhim jihati hisoblanadi [12].
Yadro tibbiyotidagi mavjud aholi ma'lumotlari odatda heterojen va siyrakdir. Taqdim etilgan usul ushbu keng tarqalgan vaziyat uchun ishlatilishi mumkin. Geterogen ma'lumotlarning farmakokinetik ma'lumotlari populyatsiyadan olinishi va individual moslashuv uchun kiritilishi mumkin. Bizning usulimizning afzalliklari ikkala kirishni, ya'ni (1) ma'lumotlarni va (2) eng yaxshisi tanlangan modellar to'plamini yaxshilash orqali erishiladi. Bu ham o'z navbatida natijani yaxshilaydi.
(1) Modelni tanlash jarayoni uchun faqat bitta bemor o'rniga populyatsiya ma'lumotlaridan foydalaniladi. Bizning misolimiz sifatida [177Lu]Lu-PSMA-I&T radioligand terapiyasida f2b funktsiyasidan foydalanish PBMS va IBMS yondashuvlari bir xil bo'lgan holatdir. 1-jadvaldan ko'rinib turibdiki, Akaike og'irligi, ya'ni f2b ning eng yaxshi funksiya bo'lish ehtimoli f3aS4 funksiyasiga nisbatan 3247 dan katta koeffitsientga past bo'lib, bu sezilarli darajada yaxshi mos kelishini ko'rsatadi. Bundan tashqari, f2b barcha funktsiyalarning eng past ehtimoliga ega bo'lgan funktsiyaning maqbul darajasi ft. Modelni tanlash protsedurasining barqarorligini baholash uchun Jackknife usulini qo'llash kerak [11, 16]: PBMS uchun eng yaxshi funktsiya f3aS4, bitta bemorni olib tashlash. 5, 4 yoki 3 ma'lumot nuqtasiga ega bo'lsa, N/K nisbati mos ravishda 41/25≈1,64, 42/25≈1,68, 43/25≈1,72 bo'ladi. Bu nisbatlar bemorlarning umumiy populyatsiyasidan bir oz farq qiladi: N/K=46/27≈1,70. IBMS f2a eng yaxshi funktsiyasi uchun barqarorlikni baholash uchun ko'rib chiqilayotgan bemorning bitta ma'lumot nuqtasini olib tashlash kerak. Shunday qilib, 5, 4 yoki 3 ma'lumot nuqtasi bo'lgan bemorlar uchun bitta ma'lumot nuqtasini olib tashlash N/K nisbatlarini 4/2=2, 3/2=1.5, 2/2=1, mos ravishda. Biroq, Eq. (21), AICc ni hisoblash uchun Kmax=N−2 ga teng. Shunday qilib, IBMS usulining barqarorligini baholash faqat 4 yoki 3 ma'lumot nuqtasiga ega bo'lgan bemorlar uchun imkonsiz bo'lib qoladi va 5 ta ma'lumot nuqtasi bo'lgan bemorlar uchun beqaror.
IBMS bilan solishtirganda PBMS natijalarining yuqori barqarorligi 1 va 2-jadvallardagi natijalarni solishtirganda ham ko'rinadi: PBMS usuli uchun eng yaxshi funktsiya uchun Akaike og'irligi 97,4 foizni tashkil qiladi (1-jadval) o'rtacha 97 foiz va 33 dan 100 foizgacha bo'lgan diapazon, IBMS usuli uchun bitta bemorning eng yaxshi ft funktsiyasi (P3, 2-jadval) atigi 60 foiz og'irligi bilan juda noaniq va eng muhimi - Akaike og'irliklari uchun noaniqlikni hisoblash uchun Jackknife usuli Bu uch bemor uchun ham mumkin emas. (2) Ulardan eng yaxshisi tanlab olingan modellar to'plami ham Kmax=(N−2) [8, 9, 11, 12] bilan cheklanadi. Shuning uchun, bizning misolimizda, PBMS usuli printsipial jihatdan model to'plamiga 44 parametrgacha bo'lgan funktsiyalarni kiritish imkonini beradi. Shubhasiz, funktsiyadagi tobora ko'proq murakkab funktsiyalar modelni yaxshiroq tanlashga imkon beradi va shuning uchun haqiqiy biokinetikani yaxshiroq aks ettiradi. Bundan farqli o'laroq, individual model tanlash (masalan, uchta ma'lumot nuqtasi bo'lgan bemorlar uchun) faqat bitta parametrga bog'liq bo'lgan funktsiyalar uchun mumkin. Biroq, bunday funktsiyalar biokinetikani etarli darajada aks ettira olmaydi.
PMBS usulining yana bir afzalligi populyatsiyada umumiy parametrlarga ega funksiyalardan foydalanish imkoniyatidir. Bemor populyatsiyamiz uchun biz baholash uchun funktsiyani berdikbuyrak=0.9632 bilan TIA. Ushbu natijani birgalikdagi parametrdan qat'iy belgilangan parametr sifatida ishlatish va faqat keyingi bemorlar uchun A1 va -1 ni baholash orqali kelajakdagi bemorlarga qo'llash mumkin. Shunday qilib, eng yaxshi model aniqlangandan so'ng, ushbu model mos keladigan sobit parametrlarga ega bo'lgan keyingi bemorlar uchun ishlatilishi mumkin. Hatto kamroq ma'lumotlarga ega bo'lgan bemorlar ham sobit parametrlar kabi umumiy parametrlar yordamida o'rnatilishi mumkin.
Klinik dozimetriyadagi umumiy muammo shundaki, qaysi funktsiya ma'lumotlarga mos kelishi aniq emas. Bu har bir organ uchun juda ko'p ma'lumotlarga ega bo'lgan holatlar uchun ham to'g'ri keladi, lekin faqat bir nechta ma'lumotlarga ega bo'lgan holatlar uchun yanada dolzarbdir. Bu ham takrorlanuvchanlik muammosi, chunki har bir foydalanuvchi boshqa funksiyadan foydalanishi mumkin, bu esa juda boshqacha natijalar beradi. Bizning taklif qilayotgan usulimiz ikki sababga ko'ra ancha takrorlanishi mumkin bo'ladi: birinchidan, biz ko'p funksiyalardan foydalanamiz va eng yaxshisini tanlaymiz (model tanlash): Bu allaqachon turli foydalanuvchilar tomonidan olingan natijalarning o'zgaruvchanligini kamaytiradi. Ikkinchidan, model tanlashda ham noaniqlik mavjud bo'lib, uni biz misolimizda IBMS uchun ko'rsatganimizdek, faqat bitta bemorning ma'lumotlariga nisbatan qo'llasa, hisoblash imkonsiz bo'lishi mumkin. Ushbu noaniqlik PBMS yondashuvida shunga o'xshash bemorlarning populyatsiyasida mavjud bo'lgan ma'lumotlarni qo'shish orqali sezilarli darajada kamayadi (1, 2-jadvallar).
Bizning misolimiz uchun, 1-rasmdagi grafiklardan PBMS yondashuvidan olingan f3aS4 funksiyasi IBM yondashuvi afzal ko'rgan f2b funksiyasiga nisbatan yaxshiroq yoki o'xshash ishlashga ega ekanligini aniq ko'rishimiz mumkin. 2-rasmda tanlangan ft funktsiyasi ba'zi bemorlarning TIAlariga katta ta'sir ko'rsatishi mumkin (masalan, P6).
IBMSga nisbatan PBMS dan foydalanishning katta afzalliklari populyatsiyadagi kinetiklarning PBMS tomonidan to'g'ri aniqlangan tegishli umumiyliklarga ega ekanligini taxmin qiladi. Buning uchun, ayniqsa, ko'rib chiqilgan funktsiyalar to'plamiga "to'g'ri" funktsiyalarni kiritish kerak. Misol uchun, agar biz f3aS4 funktsiyasini funktsiyalar to'plamiga kiritmaganimizda, f3aS3 funktsiyasi Akaike og'irligi 98,1 foizni tashkil etgan eng yaxshi funksiya sifatida tanlangan bo'lar edi (bu f3aS4 funktsiyasidan ham yuqori). Shuning uchun, faqat Akaike vazniga asoslanib, biz funktsiya juda yaxshi degan xulosaga kela olmaymiz. Shunday qilib, modellar to'plamiga barcha tegishli funktsiyalarni kiritishga katta e'tibor berilishi kerak.
ning biokinetik ma'lumotlaribuyraklarda [177Lu]Lu-PSMA-I&T radioligand terapiyasi protsedurani namoyish qilish uchun ishlatilgan. Biroq, bu usul turli organlar va o'smalar uchun ishlatilishi va qo'llanilishi mumkin. Turli organlarga moslashtirilishi kerak bo'lgan protseduraning yagona qismi funktsiyalar to'plami bilan bog'liq, chunki bu to'plam ko'rib chiqilayotgan organning biokinetikasini yaxshi tasvirlay oladigan mos funktsiyalarni o'z ichiga olishi kerak. Misol uchun, agar o'smalar uzoq to'planish bosqichiga ega bo'lsa, unda ma'lumotlar tomonidan eng yaxshi qo'llab-quvvatlanadigan funktsiya mos keladigan biokinetikani yaxshi tasvirlashi uchun funktsiyalar to'plamiga tegishli funktsiyalarni kiritish kerak bo'ladi.
Ushbu tadqiqotda tavsiya etilgan PBMS usulini kiritish, qayta ishlash va chiqarish quyidagi cheklovlarga ega.
PBMSni kiritish uchun:
1. Miqdoriy ma'lumotlarning noaniqligi model tanlashga ta'sir qilishi mumkin. Aniq va aniq miqdoriy ma'lumotlar TIAlarni [17] hisoblash uchun kirish sifatida muhim ekanligi ko'rsatilgan va "axlatda axlat" tamoyillari amal qiladi. Ushbu tadqiqotning asosiy maqsadi PBMS usulini joriy etish bo'lganligi sababli, usulni muayyan holatlar uchun amalga oshirish, masalan, turli organlarda qo'llash yoki tasvir miqdorini aniqlashning ta'sirini tahlil qilish ushbu tadqiqot doirasidan tashqarida.
2. Bizning tadqiqotimizda foydalanilgan ma'lumotlarning soni nisbatan kam. Ushbu maqolada biz ko'p ma'lumotlar mavjud bo'lmagan hollarda asosan zarur bo'lgan usulni taqdim etamiz. Shuning uchun, bu usul faqat cheklangan ma'lumotlarga ega bo'lgan bemorlar uchun taqdim etilishi juda muhimdir. Albatta, ko'proq ma'lumotlar aniqroq va aniqroq natijalarga olib keladi. Garchi ma'lumotlarning kamligi bizning natijalarimizning ahamiyatini tabiiy ravishda cheklasa-da, boshqa tomondan, natijalar bizning yondashuvimiz ishlayotganini ko'rsatadi.
3. Bizning tadqiqotimizda qo’llaniladigan model tanlash ma’lum bir usulga, ya’ni AICc ga asoslanadi. F-test [11, 18] va Bayes ma'lumot mezoni (BIC, [11, 19]) kabi modellarni tanlashning boshqa usullari ham mavjud. Biroq, AICc usuli ichki va ichki bo'lmagan modellarga qo'llanilishi mumkin bo'lgan samarali va samarali yondashuv ekanligi ko'rsatilgan [11].
4. Tekshirilayotgan modellar to'plamida murakkabligi ortib borayotgan eksponensial funksiyalar yig'indisidan foydalanildi, chunki bunday matematik funktsiyalar odatda biologik jarayonlarni tavsiflash uchun ishlatiladi [6-9]. Barcha funksiyalarda fizik yemirilish omil sifatida amalga oshiriladi, chunki agar I 0 dan katta yoki unga teng qoʻshimcha qabul qilinsa, bunday yondashuv yaxshi natijalar berishi koʻrsatilgan [20, 21]. Biroq, model funktsiyalari to'plamiga qo'shiladigan umumiy qoidalar yo'q, faqat apriori nomzod modellarning adekvat to'plamini aniqlash uchun barcha mavjud nazariy va empirik ma'lumotlardan foydalanish kerak. Bu AICc faqat nomzod modellardan Kullback-Leibler eng yaxshi modelini tanlay olishi natijasidir. "Agar barcha nomzod modellar kambag'al bo'lsa, AICc eng yaxshi taxminiy, ammo shunga qaramay yomon modelni tanlaydi". [11].
Bizning tahlilimizda sinovdan o'tgan funktsiyalar to'plamiga qo'shimcha (eksponensial bo'lmagan) funktsiyalar qo'shilishi mumkin edi. Biroq, bu avvalgi empirik bilimlar tomonidan qo'llab-quvvatlanmaydi, chunki eksponensial funktsiyalar ko'pchilik biokinetikani tavsiflash uchun etarli. 1-rasmda keltirilgan biokinetik ma'lumotlarga asoslanib, ko'proq parametrli ko'rsatkichlar yig'indisini qo'shish ham samarali bo'lmaydi. Ko'proq funksiyalarni sinab ko'rish orqali model tanlash natijalariga ishonchni oshirishimiz mumkin bo'lsa-da, bu ish yukini oshiradi, ehtimol ma'lumotlar tomonidan eng yaxshi qo'llab-quvvatlanadigan funksiya uchun bir xil natija beradi.
5. Ushbu tadqiqotda biz faqat mavjud ma'lumotlarga asoslangan usulni taklif qilamiz. Shubhasiz, turli vaqt jadvallarining ushbu usuldan foydalanganda takomillashtirishga ta'sirini o'rganish ham qiziqish uyg'otadi, ammo bu tadqiqot doirasidan tashqarida.
PMBS ni qayta ishlash uchun: Fittingni tahlil qilish uchun ma'lum dasturiy ta'minot, ya'ni SAAMII ishlatilgan. Biroq, ft takrorlanishi uchun bir xil kirish ma'lumotlari, bir xil maqsad funktsiyasi va maqsad funktsiyasining minimalini topadigan ixtiyoriy algoritm etarli. Shuning uchun, bunday algoritmga qodir bo'lgan har qanday dastur bir xil natijalarni beradi. Xuddi shu algoritmdan foydalanadigan dasturiy ta'minot, masalan, akademik foydalanish uchun bepul bo'lgan NUKFIT dasturi [8]. PBMS chiqishi uchun: Eng yomon holatda, PBMS usuli yordamida olingan eng yaxshi funktsiyada mavjud bo'lgan populyatsiya ma'lumotlari keyingi bemorning TIA ni aniq aniqlash uchun mos kelmasligi mumkin. Biroq, bu sodir bo'lishi dargumon, chunki ko'plab tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, aholi to'g'risidagi ma'lumotni amalga oshirish TIAni hisoblashning aniqligini oshirishi mumkin [3, 22].
Xulosa
Ushbu retrospektiv tahlilda biz keyingi bemorlar uchun individual TIAlarni baholash uchun bemor populyatsiyasi uchun model tanlash usulini taklif qilamiz. Taklif etilgan usulni qo'llash orqali biz TIAni aniqlash uchun yaxshiroq asoslangan funksiyani olishimiz mumkin, chunki model tanlash faqat bitta bemorga emas, balki bemor populyatsiyasiga, ya'ni ko'proq ma'lumotlarga asoslanadi. Ko'proq ma'lumotlar, bir tomondan, o'rganilayotgan ft funktsiyalarining ko'proq parametrlarini beradi va shu bilan model tanlash uchun funktsiyalar to'plamiga kiritilishi mumkin bo'lgan mos funktsiyalar maydonini oshiradi. Boshqa tomondan, u olingan Akaike og'irliklarining noaniqligini va shu bilan tanlangan eng ko'p qo'llab-quvvatlanadigan ft funktsiyasidagi noaniqlikni kamaytiradi. Ushbu yondashuv, ayniqsa, klinik yadro tibbiyotida bo'lgani kabi, ko'rib chiqilayotgan bemor populyatsiyasida har bir bemor uchun juda kam miqdordagi biokinetik ma'lumotlar mavjud bo'lsa, ayniqsa muhimdir.
cistanche foydalari va yon ta'siri , qo'shimcha ma'lumot olish uchun shu yerni bosing
Abbreviatiyoqilgans
AICc: tuzatilgan Akaike axborot mezoni; IBMS: Individual asoslangan model tanlash; PBMS: Populyatsiyaga asoslangan modelni tanlash; RD: nisbiy og'ish; RLT: radioligand terapiyasi; TIA: Vaqt bilan birlashtirilgan faoliyat.
authors' cyoqilgantributiyoqilgans
DH retrospektiv tahlilni ishlab chiqdi, tadqiqot o'tkazdi va qo'lyozmani yozdi. AR tadqiqot o'tkazdi va qo'lyozmani yozdi. Men bemor ma'lumotlarini yig'ishda qatnashdim va qo'lyozmani yozdim. NZ, SAP va AJB qo'lyozmani tekshirdi va yozdi. PK va GG retrospektiv tahlilni ishlab chiqdi va qo'lyozmani yozdi. Barcha mualliflar yakuniy qo'lyozmani o'qib chiqdilar va tasdiqladilar.
Funding
Open Access moliyalashtirish Projekt DEAL tomonidan yoqilgan va tashkil etilgan. Ushbu ish NKB-1947/UN2.R3.1/HKP.05.-1947/UN2.R3.1/HKP.05.00/2019 shartnoma raqamiga ega Indoneziya universiteti va Germaniyaning Ulm universiteti tomonidan ushbu tadqiqot uchun hamkor sifatida hamkorlikdagi tadqiqot granti tomonidan qo'llab-quvvatlandi. . NRRZ DAAD (Germaniya Akademik almashinuv xizmati, tadqiqot grantlari, Germaniyada doktorlik dasturlari 2018/19-57381412) tomonidan moliyalashtirilganligini minnatdorchilik bilan qabul qiladi.
Availability of data va materials
Foydalanilgan ma'lumotlar tegishli muallifdan oqilona so'rov bo'yicha mavjud.
Dva boshqalarlaratiyoqilgans
Ethics ilovartuxuml va consent to participate
Myunxen Texnik Universitetining Etika qo'mitasi retrospektiv tahlilni ma'qulladi (ruxsat 115/18 S) va xabardor rozilikni olish talabi bekor qilindi.
Consuzt for publicatiyoqilgan
Barcha mualliflar qo'lyozmani o'qib chiqdi va uni nashr etishga rozilik berdi.
Competing interests
Mualliflar o'zlarining raqobatdosh manfaatlari yo'qligini e'lon qiladilar.
Author Tafsilotlar
1 Tibbiy fizika va biofizika boʻlimi, Fizika boʻlimi, Matematika va tabiiy fanlar fakulteti, Indoneziya universiteti, 16424 Depok, Indoneziya. 2 Tibbiy radiatsiya fizikasi, Yadro tibbiyoti kafedrasi, Ulm universiteti, Albert-Einstein-Allee 23, 89081 Ulm, Germaniya. 3 Yadro tibbiyoti kafedrasi, Ulm universiteti, 89081 Ulm, Germaniya. 4 Yadro tibbiyoti kafedrasi, Klinikum rechts der Isar, Technische Universität Myunchen, 81675 Myunxen, Germaniya.
Ma'lumotnomalar
1. Lassmann M, Chiesa C, Flux G, Bardiès M, ED qo'mitasi. EANM Dozimetriya qo'mitasining yo'riqnomasi: klinik dozimetriya hisobotining yaxshi amaliyoti. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2011;38(1):192–200.
2. Glatting G, Bardiès M, Lassmann M. Molekulyar radioterapiyada davolashni rejalashtirish. Z Med fizika. 2013;23(4):262–9.
3. Hardiansyah D, Maass C, Attarwala AA, Myuller B, Kletting P, Mottaghy FM va boshqalar. Peptid retseptorlari radionuklidlarini davolashda bemorga asoslangan davolashni rejalashtirishning roli. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2016;43(5):871–80.
4. Hardiansyah D, Kletting P, Begum NJ, Eiber M, Beer AJ, Pawiro SA va boshqalar. 177 Lu-PSMA terapiyasini individuallashtirish uchun muhim farmakokinetik parametrlar: fiziologik asoslangan farmakokinetik model uchun global sezuvchanlik tahlili. Med fizika. 2021;48(2):556–68.
5. Zvereva A, Kamp F, Schlattl H, Zankl M, Parodi K. MIRD sxemasi bo'yicha organlar dozasini baholash bo'yicha bemorlararo o'zgaruvchanlikning ta'siri: noaniqlik va variatsiyaga asoslangan sezuvchanlik tahlili. Med fizika. 2018;45(7):3391–403.
6. Strand SE, Zanzonico P, Jonson TK. Farmakokinetik modellashtirish. Med fizika. 1993;20(2 Pt 2):515–27.
7. Siegel JA, Tomas SR, Stubbs JB, Stabin MG, Hays MT, Koral KF va boshqalar. MIRD risola raqami. 16: inson radiatsiya dozasini hisoblashda foydalanish uchun radiofarmatsevtik biotarqatish bo'yicha miqdoriy ma'lumotlarni olish va tahlil qilish usullari. J Nucl Med. 1999;40(2):37S-61S.
8. Kletting P, Schimmel S, Kestler HA, Hänscheid H, Luster M, Fernandez M va boshqalar. Molekulyar radioterapiya: vaqt-integratsiyalashgan faollik koeffitsientini hisoblash uchun NUKFIT dasturi. Med fizika. 2013;40(10):102504.
9. Kletting P, Schimmel S, Hänscheid H, Luster M, Fernandez M, Nosske D va boshqalar. Molekulyar radioterapiyada davolashni rejalashtirish uchun NUKDOS dasturi. Z Med fizika. 2015;25:264–74.
10. Konijnenberg M. Ko'rishdan dozimetriyaga va biologik ta'sirga. QJ Nucl Med Mol Imaging. 2011;55(1):44–56.
11. Glatting G, Kletting P, Reske SN, Hohl K, Ring C. Optimal ft funksiyasini tanlash: Akaike axborot mezoni va F-testini taqqoslash. Med fizika. 2007;34(11):4285–92.
12. Burnham KP, Anderson DR. Model tanlash va ko'p modelli xulosa chiqarish. Nyu-York: Springer; 2002 yil.
13. Begum NJ, Thieme A, Eberhardt N, Tauber R, D'Alessandria C, Beer AJ va boshqalar. Umumiy o'simta hajmining o'simtaga biologik samarali dozaga ta'siri vabuyraklar177 Lu etiketli PSMA peptidlari uchun. J Nucl Med. 2018;59(6):929–33.
14. Kletting P, Thieme A, Eberhardt N, Rinscheid A, D'Alessandria C, Allmann J va boshqalar. Radioligand terapiyasida o'sma reaktsiyasini modellashtirish va bashorat qilish. J Nucl Med. 2019;60(1):65–70.
15. Barrett PH, Bell BM, Cobelli C, Golde H, Schumitzky A, Vicini P va boshqalar. SAAM II: traser va farmakokinetik tadqiqotlar uchun simulyatsiya, tahlil va modellashtirish dasturi. Metabolizm. 1998;47(4):484–92.
16. Shao J, Tu D. Jek pichoq va bootstrap. Nyu-York: Springer; 1995 yil.
17. Glatting G, Lassmann M. Yadro tibbiyoti dozimetriyasi: miqdoriy tasvirlash va dozani hisoblash. Z Med fizika. 2011;21(4):246–7.
18. Sachs L. Angevandte Statistikasi. Anwendung statisticscher Methoden. 9-nashr. Berlin: Springer; 1999. bet. 887.
19. Shvarts G. Modelning o'lchamini baholash. Ann Stat. 1978;6(2):461–4.
20. Glatting G, Reske SN. Farmakokinetik modellashtirishda radioaktiv parchalanishni davolash: yurak 13 N-PET parametrlarini baholashga ta'siri. Med fizika. 1999;26(4):616–21.
21. Uilyams LE, Odom-Maryon TL, Liu A, Chai A, Raubitschek AA, Vong JY va boshqalar. Farmakokinetik modellashtirishda radioaktiv parchalanishni tuzatish to'g'risida. Med fizika. 1995;22(10):1619–26.
22. Maass C, Sachs JP, Hardiansyah D, Mottaghy FM, Kletting P, Glatting G. Namuna olish jadvaliga peptid retseptorlari radionuklid terapiyasida davolashni rejalashtirish aniqligiga bog'liqligi. EJNMMI Res. 2016;6(1):30
