Buyrak progenitorini tartibga solishning molekulyar mexanizmlari: jumboqda nechta bo'lak bor?

edmund.chen@wecistanche.com

Annotatsiya:  Buyraklarsichqonlar, kalamushlar va odamlarning nasl-nasabi bor, ular kunlik gomeostazni saqlaydi va ko'payish va farqlash qobiliyati tufayli jarohatdan keyin endogen regenerativ jarayonlarda ishtirok etadi. Nefronning glomerulyar va quvurli bo'linmalarida olib borilgan izchil tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, Bowman kapsulasining parietal epiteliyasida joylashgan va proksimal va distal kanalchalarda tarqalgan progenitor hujayralarning yaxshi tavsiflangan, aniq populyatsiyalari fiziologik sharoitda segmentga xos hujayralarni yaratishi mumkin. va to'qimalarning shikastlanishidan keyin. Biroq, bu progenitatorlarning nuqsonli yoki g'ayritabiiy regenerativ reaktsiyalari patologik sharoitlarga yordam berishi mumkin. ning molekulyar xususiyatlaribuyrakajdodlar keng ko'lamda o'rganilib, ko'plab klassik va evolyutsion jihatdan saqlanib qolgan yo'llar, masalan, Notch yoki Wnt/-katenin hujayralarni tartibga solishda katta rol o'ynashini aniqladi. Boshqalar, masalan, retinoik kislota, renin-angiotensin-aldosteron tizimi, TLR2 (Toll-like retseptorlari 2) va leptin ham bu jarayonda muhim ahamiyatga ega. Ushbu sharhda biz yo'naltiruvchi molekulyar mexanizmlarning ko'pligini umumlashtiramizbuyrakgomeostaz va undan keyingi davrda progenitor javoblarbuyrak shikastlanishi.Va nihoyat, biz bitta hujayrali RNK ketma-ketligi qanday xarakteristikaga olib kelishi mumkinligini o'rganamizbuyrakkeyingi bosqichga o'tadigan avlodlar, ularning molekulyar imzolarini bilish bilan birga, klinikada dolzarblik kasb etmoqda.

Kalit so‘zlar:buyrak progenitatorlari; molekulyar mexanizmlar; buyrak shikastlanishi; bir hujayrali RNK ketma-ketligi; molekulyar imzo

CISTANCHE BUYRAK/BUYRAK KASALLIKLARINI SOZLADI

Kirish Sutemizuvchilarning bir qancha organlari uchun endogen regeneratsiya va taʼmirlash mexanizmlari taklif qilingan [1]. Oshqozon-ichak trakti va teri kabi klassik regenerativ organlar yillar davomida keng miqyosda o'rganildi va endogen progenitatorlarning asosiy rolini ochib berdi [2]. Ichakda ichakning ildiz hujayralari kundalik gomeostazni saqlab turadi, aniqlangan ildiz / progenitor hujayralar jarohatdan keyin tez tiklanish jarayonlari uchun javobgardir [2]. Xuddi shunday, epidermal ildiz hujayralari epidermal gomeostazda, shuningdek, yaralanishdan keyin to'qimalarni tiklashda ishtirok etadigan geterogen ildiz hujayralari havuzini hosil qiladi [3]. Voyaga etganbuyrakhujayra almashinuvi past bo'lgan va ko'payish va farqlash qobiliyatiga ega bo'lgan ajdodlar bilan ta'minlangan organdir [4,5]. Ushbu qimmatli xususiyat tadqiqotchilar va klinisyenlarga tiklanishning yangi terapevtik yo'llarini o'ylab ko'rish imkonini beradi.buyrak funktsiyasijarohatlardan keyin. Bu erda biz glomerulyar va tubulalarda sodir bo'ladigan molekulyar mexanizmlarning umumiy ko'rinishini taklif qilamizbuyrakfiziologik va patologik sharoitlarda ajdodlar (1-rasm) va bu yo'llarning disregulyatsiyasi qanday paydo bo'lishi mumkinligi haqida.buyrak kasalligi. Qanday qilib biz ham ko'rib chiqamizbuyraknasl-nasabini bir hujayrali RNK ketma-ketligi (scRNAseq) texnologiyasi va bu hujayralarning molekulyar imzosining klinik ahamiyati yordamida yanada tavsiflash mumkin.

Buyrak ajdodlari

Buyrak progenitatorlari Sagrinati va boshqalar tomonidan kashf etilgan. insondabuyraklar, CD133 va CD24 ildiz hujayra markerlarining ifodalanishiga asoslanib, differentsiatsiya belgilarining kam ifodalangan yoki yo'qligida [6,7]. CD133 plyus CD24 plyus hujayralari Bowman kapsulasining siydik qutbida lokalizatsiya qilingan, shuningdek, nefronning quvurli bo'limi bo'ylab differentsiatsiyalangan quvurli hujayralar orasida tarqalgan [6]. BirozbuyrakProgenitatorlar, shu jumladan Bowman kapsulasida lokalizatsiya qilinganlar va tubula bo'ylab tarqalgan bir qismi CD106 ni ham (shuningdek, tomir hujayralari yopishish molekulasi 1, VCAM1 deb ataladi) ifodalaydi, ammo tubula bo'ylab lokalizatsiya qilingan ko'pchilik nasllarni bildirmaydi [6, 8]. Ushbu fenotipik dCfferencelar turli funktsional imkoniyatlarni aks ettiradi; Haqiqatan ham, tubulalar bo'ylab tarqalgan CD133 plyus CD24 va CD106- hujayralar quvurli progenitatorlarning funktsional xususiyatlarini aks ettiradi, CD133 plyus CD24 va CD106 va parietal epitelial tuxumdonlar (PECs) multipotentdir [6]. Bundan tashqari, Bowman kapsulasining distal qutbiga yaqin joylashgan va podokaliksinni ifodalovchi CD1 33 va CD24 va CD1 06 va ajdodlarning kichik to‘plami faqat podotsitlarni hosil qila oladi [6]. Umuman olganda, bu kuzatishlar ierarxik nasl-nasabni sozlaydibuyrakichida ajdodlaribuyrakBu gemopoetik tizimni eslatadi [9]. Sichqoncha va kalamushlarda o'xshash progenitor xususiyatlarga va anatomik lokalizatsiyaga ega PEClar ham aniqlanganbuyraklar[4,10,11]. Transgenik induktsiyali sichqon chizig'idagi PEClarning genetik belgilarini ko'rsatdiki, PEClar glomerulyar tutamga ko'chib o'tadi va yosh sichqonlarda podotsitlarga ajralib turadi [11]. Yaqinda Pax2 ga sichqoncha uchun marker sifatida aniqlandi.buyrakajdodlari va Pax2 plyus hujayra populyatsiyasining nasl-nasabini kuzatish uchun induksiyalanuvchi sichqoncha modelini yaratish differensiatsiyani namoyish etishga imkon berdi.buyraktug'ruqdan keyingi glomerulyar o'sish paytida podotsitlarga PEClar orasida lokalizatsiya qilingan progenitatorlar [4]. Keyingi tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, jukstamedullar va kortikol glomerulyarlarida Pax2 plus progenitors turli xil sonlar bor, kortikallarda esa sog'lom sharoitda glomerulyar podotsitlar soni ikki baravar ko'p Pax2 plus progenitatorlari bilan ta'minlangan [12]. Voyaga etgan kalamushdabuyraklar, Kalamush Bowman kapsulasini qoplagan epitelial hujayralar orasida asab hujayralari adezyon molekulasini (NCAM) va CD24 progenitori hujayra belgisini ifodalovchi yetilmagan hujayralar tasvirlangan [10].

Pax2 plus sichqonlarning Bowman kapsulasining nasl-nasablarining genetik tegi bu nasllarning fokal segmental glomeruloskleroz (FSGS) modellarida podotsitlarga differensiyalanishini va ularning shikastlanishga bo'lgan munosabati glomerulyar kasalliklarning natijasini aniqlab berishini va ularning podocyte sifatidagi rolini yanada isbotlash imkonini berdi. ajdodlari [4,12]. Yaqinda podotsitlar GFP (yashil lyuminestsent oqsil) va PEClar bir vaqtning o'zida tdTomato bilan etiketlangan transgen sichqoncha modelidan foydalangan holda, Kaverina va uning hamkasblari PEClar jarohatlanganda kattalar sichqonlarida yangi podotsitlar manbai bo'lib xizmat qilishini isbotladilar. Bu hujayralar ikkita lyuminestsent yorliqni birgalikda ifodalagan, podotsit belgilarini olgan va birlamchi, ikkilamchi va uchinchi darajali oyoq jarayonlarini ko'rsatgan [13]. Shikastlanishga g'ayritabiiy progenitor javob ham glomerulyar disortiblarga yordam berishi mumkin [4,10,14,15]. Darhaqiqat, ma'lum sharoitlarda, odamlarda, sichqonlarda va kalamushlarda, Bowman kapsulasi progenitor hujayralarining xaotik ko'chishi va ko'payishi yarim oy shakllanishiga va glomerulyar chandiqlarga hissa qo'shishi ko'rsatilgan [4,10,14]. Inson haqidagi tadqiqotlarbuyrakbiopsiya ko'payuvchi progenitatorlar yarim oy va kollaps glomerulopatiyada giperplastik lezyonlar hosil qiladi degan tushunchaga mos keladi [14] va shunga o'xshash natijalar kalamushlarda [10] olingan. Sichqonlarda PEClarning nasl-nasabini kuzatish shuni ko'rsatdiki, ularning ko'payishi murin nefrotoksik sarum nefritining yarim oylarida hujayralar sonining sezilarli o'sishiga va kollaps glomerulopatiyaga [16] va sklerotik lezyonlarning shakllanishiga va FSGSda hujayradan tashqari matritsaning cho'kishiga olib keladi [15]. So'nggi paytlarda, PEClar o'rtasida progenitatorlarning o'ziga xos genetik kuzatuvi ularning giperplastik glomerulyar lezyonlarning paydo bo'lishida ishtirok etishini ko'rsatdi, bu jarohatlardan keyin podotsitni qayta tiklashning muvaffaqiyatsizligi sifatida ko'rib chiqilishi mumkin [4]. Bu barcha tadqiqotlar shuni ko'rsatadiki, endibuyrakPEClar orasida lokalizatsiya qilingan progenitatorlar podotsitlar shikastlanishiga javob beradi, regenerativ dasturni ishga tushiradi, ammo samarasiz yoki ortiqcha javob funktsional to'qimalarni hujayralar va tartibsiz hujayradan tashqari matritsadan tashkil topgan chandiqga o'xshash to'qimalarga aylanishi mumkin. Shuning uchun to'g'ri proliferativ va differentsial javobni qo'zg'atuvchi mexanizmlarni bilishbuyrakgomeostaz paytida va jarohatlardan keyin progenitatorlar hal qiluvchi ahamiyatga ega va regenerativ potentsialni oshirish uchun taxminiy modulyatorlarni aniqlashga imkon beradi.buyrakavlodlari.

Glomerulyar progenitor fiziologiyasining regulyatorlari: orkestr ohangni sozlaganda 

Qaysi signalizatsiya yo'llari glomerulyar progenitatorlarning tinchlanishini, proliferatsiyasini va sog'lom odamlarda podotsitlarga nisbatan differentsiatsiyasini tartibga soladi.buyraklar? Nefrogenez bo'yicha tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, -katenin / Wnt signalizatsiyasining faollashuvi rivojlanish jarayonida PECning podotsitlarga differensiallanishiga olib keladigan muhim qadamdir [17,18]. Haqiqatan ham, S-shaklidagi tananing kech bosqichida shartli nokaut sichqonchasidagi PEClarda Ctnnb1 (-katenin 1) ning o'chirilishi glomerulyar anomaliyalarni keltirib chiqardi va Bowman kapsulalarida PEClarni yaxshi tabaqalangan podotsitlar bilan almashtirdi. Embrion shartli -katenin nokautli sichqonlarda nefrogenezni kuzatish shuni ko'rsatdiki, bu "parietal podotsitlar" S shaklidagi tananing parietal qatlamidagi prekursor hujayralaridan to'g'ridan-to'g'ri nasl almashinuvi orqali olingan. Ushbu topilmalar PEClarning podotsitlarga to'g'ri differensiatsiyasi va etukligi uchun -katenin / Wnt signalizatsiyasi kerakligini ko'rsatadi [17]. WT1, bu jarayonning asosiy regulyatori [19], shuningdek, -katenin / Wnt signalizatsiya yo'lining kuchli inhibitoridir [18]. Sokin PEClarda olib borilgan tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, WT1 ifodasi yuqori darajadagi Pax2 va yuqori darajadagi mikroRNK-193a (miR-193a) ifodasi bilan bostiriladi [20]. PEClar miR-193a ifodasini pasaytirsa, bu -katenin/Wnt signalini bostiruvchi va podotsitlarga PEC differentsiatsiyasini keltirib chiqaradigan WT1 ning yuqori regulyatsiyasiga imkon beradi. Yaqinda in vitro natijalari apolipoprotein L1 (APOL1) miR193a ifodasini modulyatsiya qilish orqali PEC molekulyar fenotipini ham tartibga solishini va APOL1 va miR193a o'zaro fikr aloqasiga ega ekanligini ko'rsatdi [21]. Darhaqiqat, madaniyat tizimida PECning podotsitlarga differensiatsiyasi miR-193ifadesining pasayishi bilan birga bo'lgan. Xuddi shunday, miR{31}a ning bostirilishi APOL1 ifodasini kuchaytirdi [21]. Kelajakdagi ishlar ushbu APOL1–miR{35}}a o'qi in vivo dagi kabi transgenik sichqoncha modellari va odamlarda in vitro kabi ishlaydimi yoki yo'qligini ko'rib chiqishi kerak.buyraklar. Qizig'i shundaki, APOL1 sezgirlik geni bo'lib, genetik variantlari podotsitopatiyalarni rivojlanish ehtimolini oshiradi [22].

Ko'p turli tizimlarda hujayra taqdiri qarori va hujayra proliferatsiyasini boshqarish Wnt va Notch signalizatsiya yo'llarining integratsiyalashgan signalizatsiyasi orqali amalga oshiriladi [23]. Lasagni va boshqalar. deb xabar berdi, inbuyrakBowman kapsulasida lokalizatsiya qilingan progenitorlar, Notch faollashuvi hujayra siklining S-fazasiga kirishga va ular ajratilmagan holatga kelguncha keyingi mitozga yordam beradi [24]. Biroq, davomida Notch yo'lining pastga regulyatsiyasi buzilganbuyrakProgenitor differentsiatsiyasi g'ayritabiiy DNK tarkibiga ega podotsitlar paydo bo'lishiga va ularning mitotik falokat tufayli o'limga olib keldi [24,25]. Oxirgi natijalar podotsitlardan olingan CXCL12 (CXC motif chemokin ligand 12) Notch signalizatsiyasini inhibe qilishini va shu bilan podotsitlar progenitatorlarining sukunatini saqlab qolishini ko'rsatadi [12]. Notch pastga regulyatsiyasi hujayra siklining p21, p27 va p57 ingibitorlarining yuqori regulyatsiyasi va siklin D1 [24] ning regulyatsiyasi bilan bog'liq bo'lib, podotsitga postmitotik, proliferativ bo'lmagan hujayraning xususiyatlarini beradi. CXCL{13}}vositalangan podotsit-buyrak progenitorining qayta aloqa mexanizmi glomerulyar shikastlanishdan keyin podotsitlar regeneratsiyasini ham cheklaydi [12]. Haqiqatan ham, Pax2 plus ning nasl-nasabini kuzatishdan foydalanishbuyrakAdriamitsin tomonidan qo'zg'atilgan nefropatiyasi bo'lgan sichqonlarning ajdodlari, tadqiqotchilar CXCL12 blokadasi de novo podotsitlar shakllanishiga yordam berishini va glomerulosklerozni susaytirishini ko'rsatdi [12].

CISTANCHE BUYRAK/BUYRAK FONKSIYASINI YAXSHILADI

ni oshirish sifatidabuyrakpodotsitlarga progenitor differentsiatsiyasi glomerulyar kasalliklarning remissiyasini rag'batlantirish uchun jozibali terapevtik strategiyani ko'rsatishi mumkin, farqlovchi birikmalarni aniqlash uchun bir nechta tadqiqotlar o'tkazildi. Retinoik kislotalar (RA) A vitaminining hosilalari bo'lib, turli xil saraton kasalliklarini davolashda ma'lum foyda keltiradi [26]. RA dan himoya qilish ham ko'rsatilganbuyrak shikastlanishining bir nechta eksperimental modellaridabuyrak kasalligi,minimal o'zgarish kasalligi, membranoz nefropatiya, FSGS, inson immunitet tanqisligi virusi (OIV) bilan bog'liq nefropatiya (OIV) va qizil yuguruk nefrit [27]. Ko'pgina tadqiqotlar in vitroda podotsitlar differentsiatsiyasida RA ning rolini ta'kidladi [28,29] va biz RA ni targ'ib qilish uchun hujayra madaniyati muhitida ishlatganmiz.buyrakpodotsitlar nasliga nisbatan progenitor farqlanishi [7]. Qizig'i shundaki, in vitro madaniyatlarda RA ni yuqori bog'liqlik bilan bog'laydigan albuminning ta'siri inhibe qilishi mumkin.buyrakRA ni sekvestrlash orqali podotsitlarga nisbatan progenitor farqlash. In vivo, biz RA glomerulyar shikastlanishdan keyin Bowman bo'shlig'ida chiqarilganligini va fokal segmental glomeruloskleroz modelida endogen RA sintezini to'xtatish albuminuriya, glomerulyar shikastlanish va o'limni yomonlashtirganini xabar qildik [30]. RA ning ekzogen tarzda qo'llanilishi, albuminning sekvestr faolligini zararsizlantirish, regenerativ reaktsiyaga imkon berdi.buyrakajdodlari, podotsitlar sonining ko'payishi va yaxshilanishibuyrak funktsiyasi[30]. Lasagni va boshqalarning so'nggi natijalari. [4] podotsitlarning RA signaliga javob berish qobiliyatini oshiradigan farmakologik yondashuvlar eksperimental kasallikning rivojlanishini yumshatadi degan gipotezani tasdiqladi.buyrak shikastlanishi. Darhaqiqat, in vitro davolashbuyrakGlikogen sintaza kinaz 3 (GSK3) inhibitori 6-bromo-indirubin-30 -oksim (BIO) ishtirokida RA bo'lgan progenitörler insonning kuchli farqlanishini keltirib chiqardi.buyrakRA ga javob beruvchi elementlarning (NODIR) transkripsiya faolligini faollashtirish orqali podotsitlarga nisbatan progenitatorlar, ya'ni endogen RA ning farqlovchi ta'siriga buyrak progenitori sezgirligini oshirish. FSGS sichqoncha modelida BIO dan foydalangan holda podotsitlarga buyrak progenitori differentsiatsiyasini kuchaytirish kasallikka muhim ta'sir ko'rsatdi va davolangan sichqonlarda kasallikning remissiyasini oshirdi. Semirib ketish bilan bog'liq 2-toifa diabetning progressiv bosqichidagi sichqoncha modelida BIO qo'shimcha ravishda metformin, ramipril va empagliflflozin bilan qo'sh renin-angiotensin tizimi (RAS)/natriy-glyukoza tashuvchisi (SGLT){6}} inhibisyoniga qo'shimcha sifatida. glomerulosklerozni yanada pasaytirish, ixtisoslashuvni davom ettirish orqali podotsitlar sonini ko'paytirish, shuningdek podotsitlar progenitatorlaridan de novo farqlanishni keltirib chiqarish va fifiltratsiya yoriqlarining zichligini yaxshilash orqali glomerulyar fifiltratsiya tezligining (GFR) pasayishini susaytirdi [31].

Endlich va boshqalar. Dach1 (Dachshund homologi 1) ning podotsitlarga PEC ning hujayra taqdirini aniqlashdagi rolini va podotsitlarning to'g'ri ishlashini ko'rsatdi. Podotsitlar in vivo va in vitroda Dach1 ning yuqori darajasini ifodalaydi, PEC esa Dach1 ning juda past darajasini bildiradi. Mualliflar PECda Dach1 ifodasining induksiyasi podotsitlarga xos bo'lgan proteinlar sinaptopodin va WT1 ni sezilarli darajada ko'tarishini aniqladilar. Qizig'i shundaki, Dach1 Eya-Six-Hox-Pax tartibga solish tarmog'ining bir qismidir va sinaptopodin ifodasini tartibga solish Pax2 ifodasini bir vaqtning o'zida pastga regulyatsiyasi bilan birga kelgan [32].

Guhr va boshqalar. qaysi mexanizmlar yordamida tahlil qilinadibuyrakajdodlar patofizyologik sharoitlarda podotsit oqsillarini ekspressiya qilish potentsialini saqlab qolishadi va ular faollashtirilgan ubiquitin-proteazoma tizimini (UPS) o'z ichiga oladi, bu esa yangi sintezlangan podotsitlarga xos oqsillarning tez parchalanishiga olib keladi [33]. Boshqa tomondan, UPS podotsitlarga xos oqsillar, masalan aktin-bog'lovchi oqsillar -aktinin 4 (ACTN4) va sinaptopodin (SYNPO), Wilms o'smasi 1 (WT1) transkripsiya faktorlari kabi podotsitlarga xos oqsillar darajasini tartibga solish orqali podotsitlar o'ziga xosligini saqlaydi. stomatinlar oilasi a'zosi podotsin, yoriqli diafragma oqsili nefrin, adapter oqsili NCK1 va faollashtirilgan protein kinaz Cl (PKCl) [33]. Shuning uchun UPS faolligi glomerulyar hujayra fenotiplari va differentsiatsiya holatining muhim hal qiluvchi omilidir.Ma'lumki, yildabuyrak,Mexanik muhit glomerulyar kasalliklarning o'rnatilgan modellarida o'zgarishlarga duchor bo'ladi va ko'plab hujayra turlarining, shu jumladan podotsitlarning tabaqalashtirilgan holatiga ta'sir qilishi mumkin [34]. Biz yaqinda substratning qattiqligining ta'sirini tahlil qildikbuyrakhech bo'lmaganda in vitroda insonning fenotipini ko'rsatadigan progenitor xatti-harakatlaribuyrakprogenitorlar substratning Young moduliga juda bog'liq bo'lib, bu stress va kuchlanish nisbati sifatida belgilangan materialning qattiqligining o'lchovidir, qattiqroq substratlar buyrak progenitori proliferatsiyasi va migratsiyasini rag'batlantiradi. Substratning qattiqligi sig'imini ham modulyatsiya qiladibuyrakajdodlar podotsitlarga nisbatan farqlanadi, tahlil qilinganlar orasida 12 kPa Yang moduli optimal hisoblanadi. Kimyoviy va genetik ingibitorlardan foydalanib, biz Rhokinase (ROCK) faolligi qattiqlikning ta'siriga vositachilik qilish uchun zarur ekanligini ko'rsatdik.buyrakprogenitor proliferatsiya, migratsiya va differentsiatsiya [35]. Glomerulyar qattiqlikning pasayishi glomerulyar shikastlanishning ko'p shakllari, jumladan FSGS [34,36] uchun umumiy xususiyat bo'lib, ROCK uchun ham muhim rol o'ynaydi.buyrak kasalligi.

Renin-angiotensin aldosteron tizimining inhibitörleri (RAAS-I) - bu kasallikning rivojlanishini sekinlashtiradigan samarali dorilar.buyrak kasalligiturli harakatlar orqali. Ushbu dorilarning terapevtik ta'siri uchun mas'ul bo'lgan mexanizmlar, shuningdek, ularningbuyrakhujayra maqsadlari, asosan, insonning bir nechta hayvon modellarida o'rganilganbuyrak kasalligi. So'nggi ma'lumotlar shuni ko'rsatdiki, ular rag'batlantirish orqali ham o'zlarining foydali ta'sirini ko'rsatishi mumkinbuyrakprogenitorlarning podotsitlarga differensiatsiyasi. Darhaqiqat, glomerulyar shikastlanishning kalamush modelida ACE-I bilan davolash progenitor proliferatsiyani, yarim oy shakllanishining kamayishini keltirib chiqardi va glomerulosklerozga o'tishning oldini oldi [10]. Shunday qilib, dorilar tomonidan progenitor hujayra faollashuvining moderatsiyasi normal glomerulyar arxitekturani tikladi [10]. Qizig'i shundaki, angiotensin (Ang) II retseptorlari AT1 ifodasi oddiy odamlarda kam uchraydigan CD24 va PEC bilan cheklangan edi.buyraklarammo giperplastik lezyonlarda yuqori darajada tartibga solingan [37], bu Ang II / AT1 retseptorlari yo'lining g'ayritabiiy rivojlanishga hissa qo'shishini ko'rsatadi.buyrakproliferativ kasalliklarda progenitor migratsiya va proliferatsiya [37]. Shunga ko'ra, CGN (kressentik glomerulonefrit) bilan kasallangan bemorda ACE-I terapiyasi giperplastik lezyonlarning regressiyasi bilan bog'liq va AT1 retseptorlari ifodasini normallashtirgan.buyrakavlodlari. Ushbu natijalar angiotensin II retseptorlari blokerini (ARB) davolashdan keyin kuzatilgan foydali ta'sirlarning yana bir izohini beradi. Xuddi shunday, ARB bilan davolash mezangial proliferativ glomerulonefritning kalamush modelidagi natijani yaxshiladi, bu ildiz hujayra belgilarini ifodalovchi PEClar sonining ko'payishiga olib keldi [38].

Podositlarning shikastlanishi diabet kasalligining muhim omili hisoblanadibuyrak kasalligiyakuniy bosqichga o'tishbuyrak kasalligi[39–41]. Suganami va boshqalar. oldini olish va bekor qilish haqida xabar berdibuyrak shikastlanishidiabetik nefropatiyaning hayvonlar modellarida leptinni qo'llash orqali [39]. Yaqinda Pichaiwong va boshqalar. leptinni almashtirish leptin etishmovchiligi bo'lgan BTBR ob/ob sichqonchasida rivojlangan diabetik nefropatiyaning tizimli va funktsional parametrlarini o'zgartirishi mumkinligini ko'rsatdi [41]. Xususan, RAAS-I emas, leptin bilan davolash podotsitlar zichligi va sonining sezilarli darajada oshishiga va WT1-musbat proliferatsiya qiluvchi PECning oshishiga olib keldi. Ushbu jarayonning asosiy mexanizmlari keyingi maqolada batafsil yoritilgan bo'lib, ular leptin etishmovchiligi bo'lgan ob/ob sichqonlarini endotelin -1 tipidagi A retseptorlari (ETAR) ning selektiv antagonisti bilan birgalikda davolashni ikki tomonlama davolashni ko'rsatdilar. RAAS inhibisyonu bilan PEClarning faollashishi va podotsitlar sonining ko'payishi bilan tavsiflangan yaxshilangan fenotipga olib keldi [40]. Ushbu natijalar PEClar yo'qolgan podotsitlarni tiklash uchun potentsial rezervuar bo'lishi mumkinligi va PEClarning differentsial qobiliyati diabetik nefropatiyaning farmakologik modulyatsiyasi uchun regressiya uchun asosiy element bo'lishi mumkinligini bilvosita isbotlaydi.

Patologiyada glomerulyar progenitatorlarning regulyatorlari: orkestr ohangda bo'lmagandaVaholankibuyrakajdodlari shikastlanishdan keyin podotsitlar regeneratsiyasini qo'zg'atishi mumkin [4], ular yallig'lanishli va yallig'lanishsiz glomerulyar kasalliklarning o'ziga xos belgisi bo'lgan ekstrakapillyar proliferativ lezyonlar yoki yarim oylarni ham keltirib chiqarishi mumkin [42]. Haqiqatan ham, eksperimental modellar [15] va inson biopsiyalaridagi dalillar yarim oylar quyidagilardan iborat ekanligini ko'rsatadi.buyrakajdodlar [14], ular o'zlarining reaktsiyalarini reparativdan shikastlovchiga g'ayritabiiy ravishda o'zgartiradilar. Balansning egilishiga qaysi omillar sabab bo'lishi to'liq tushunilmagan. CGN eng yaxshi tavsiflangan kasallikdirbuyrakajdodlari asosiy aybdorlardir. Uyali yarim oy - bu CGNda kuzatiladigan odatiy morfologik o'zgarish. ning ko'p qatlamli to'planishi sifatida aniqlanadibuyrakBowman fazosidagi nasl va boshqa hujayra turlari. Binobarin, u siydik chiqarish yo'lini va birlamchi siydik oqimini to'sib qo'yadi, keyinroq, u bilan bog'liq nefron buziladi. Yarim oy kasalligida glomerulyar kapillyarlarning yorilishi ta'sirlanishiga olib keladirenal insonning ko'payishini keskin oshiradigan plazmaning yuqori konsentratsiyasining avlodlaribuyrakmadaniyatdagi ajdodlar [43]. Yarim oy shakllanishini bir nechta plazma komponentlari hisobga olishi mumkin, ammo hozirgi vaqtda tomirlar shikastlanishi paytida faollashtirilgan koagulyatsion kaskadining a'zosi bo'lgan fifibrinogenning faollashishi to'g'risida izchil ma'lumotlar mavjud. Fifibrinogen yoki fifibrinolizning etishmasligi bir nechta kemiruvchilar modellarida yarim oy shakllanishiga to'sqinlik qiladi [43,44].

Yiqilishli nefropatiya va psevdokresentlar ham kelib chiqadibuyrakavlodlari [14]. Yarim oylardan farqli o'laroq, psevdocrescentlar kelib chiqishi taklif qilindibuyrakpodotsitlarning to'g'ridan-to'g'ri shikastlanishining ma'lum sharoitlarida (masalan, ba'zi dori vositalarining ta'siri, immun vositachilik bilan bog'liq kasalliklar yoki podotsitlarga bevosita qaratilgan infektsiyalar) yallig'lanish komponentlari bo'lmaganida yuzaga keladigan va podotsitlarning tez va tez ajralishiga tartibga solinmagan javob sifatida. kapillyar kollaps [22,45]. Bu jarohatlar OIV va parvovirus-nefropatiya kabi virusli glomerulopatiyalarda ham tez-tez kuzatiladi [22]. Ushbu virusli glomerulopatiyalarda interferon (IFN-)- va IFN- nafaqat glomerulus ichidagi mahalliy yallig'lanishni qo'zg'atadi, balki PEC va podotsitlarga ta'sir qiladi, IFN - PEClarning migratsiyasini inhibe qiladi va ikkalasini ham bostiradi.buyrakin vitroda podotsitlarga progenitor differentsiatsiyasi [46]. In vivo, Adriamitsin nefropatiyasi modelida, IFN yoki IFN-ni in'ektsiya qilish proteinuriya va glomerulosklerozni kuchaytirdi [46]. Yaqinda, yuqori xavfli APOL1 genotipiga ega bo'lgan va og'ir o'tkir respirator sindromli koronavirus 2 (SARS-CoV-2) ​​bilan kasallangan, yaqinda afrikalik bo'lgan bemorlarda FSGS qulashi tasvirlangan [47,48]. SARS-CoV-2 to'g'ridan-to'g'ri podotsitni [49] yuqtirishi va/yoki yallig'lanish kaskadini qo'zg'atishi mumkin, bu o'z navbatida APOL1 varianti geni bilan o'zaro ta'sir qiluvchi interferon-xemokin yo'lining faollashuvini o'z ichiga oladi. 50]. Yuqorida aytib o'tilganidek,buyrakpodotsitlarga progenitor differentsiatsiyasi APOL1 ifodasi bilan bog'lanadi va shuning uchun 2019 koronavirus kasalligi (COVID-19) bilan bog'liq nefropatiyada ishtirok etishi mumkin.

Bir qator so'nggi tadqiqotlar CD9 va keyinchalik CD44 ning de novo ifodasi uchun CGN va FSGS [16,51,52] patogen rolini tasdiqlovchi PEClarning tinch holatdan faollashgan fenotipga patogen o'tishini ta'kidladi. ushbu kasalliklarda PECs va glomerulyar kasalliklarni davolash uchun yangi molekulyar maqsadlarni taklif qiladi. Ushbu fikrni qo'llab-quvvatlash uchun Kaverina va boshqalar. PEClar eski sichqonlarning shikastlangan glomeruliyalarida podotsitlarga differensiallashganda CD44 ekspressiyasini yo'qotishini ko'rsatdi, bu PEClardagi CD44 ko'payishi regenerativ emas, balki patologik o'tishni anglatadi [53]. FSGSda CD44 shikastlangan fifiltratsiya to'sig'iga hujayra migratsiyasida muhim rol o'ynashi ko'rsatildi, bu erda shikastlangan podotsitlar CD44 ifodasi va CD ni rag'batlantiradigan migratsiyani inhibe qiluvchi omil (MIF) va stromal hujayradan olingan omil 1 (SDF1) ni yuqori tartibga soladi{{12} }vositachilikli migratsiya [54]. Bundan tashqari, PEClar CDga bog'liq holda PECdan olingan va podotsitlarga xos hujayradan tashqari matritsa oqsili izoformalarini ishlab chiqardi [55]. Nihoyat, uchastka saylov komissiyalarining nasl-nasabini o'rganish CD44 ishtirok etmaganligini ko'rsatdibuyrakpodotsitlarga differensiatsiya orqali regeneratsiya va faqat pro-fibrotik yo'lda ishtirok etgan [56].

Naychali ajdodlar

BuyrakBowman kapsulasining parietal epiteliy qatlamidan kelib chiqqan progenitlar glomerulotubulyar birikmada proksimal tubulali epiteliya hujayralarini potentsial ravishda qayta tiklashi mumkin [57]. Shu bilan birga, proksimal va distal tubulalarda tarqalgan quvurli progenitatorlar odamlarda [6,58-60] va sichqonlarda [5,61-63] ham mavjud bo'lib, o'tkir yoki surunkali naycha shikastlanishi bilan og'rigan bemorlarda naycha shikastlanishi bilan ko'payadi [6] ]. Kumar va boshqalar. proksimal tubuladagi noyob Sox{9}}ekspressiv hujayralarning nasl-nasabini kuzatishni o'tkazdi va ularni o'tkir o'tkir davrda ishtirok etgan taxminiy quvurli progenitor populyatsiya sifatida aniqladi.buyrak shikastlanishi(AKI) tiklanishi [64]. Sox9 transkripsiya omili bo'lib, undabuyrakrivojlanishi, epiteliya shoxlanishini nazorat qiladi va nefron prekursorlarida ifodalanadi [64,65]. Qizig'i shundaki, Sox9 S1 va S2 segmentlaridan chiqarib yuborilganda, fiziologik tiklanish sekinroq sodir bo'ldi.buyrak funktsiyalari, kengaytirilgan quvurli shikastlanish, shuningdek, ortdibuyrakfifibroz yuzaga kelgan [64]. Qisman nefrektomiyadan so'ng, Sox9 plyus hujayralari proliferatsiyalanadi va proksimal tubula, Henle halqasi, distal tubula, yig'uvchi kanal va glomerulus parietal qatlamining epitelial hujayralarini hosil qiladi [66]. Yaqinda Lazzeri va boshqalar. Naychali progenitlar mitozga uchraganligi va AKI davrida qaytarilmas yo'qolgan quvurli hujayralarning taxminan yarmini almashtiradigan dalillarni keltirdi [5]. Naychali shikastlanishning sichqoncha modelida Pax2 plus hujayralarining nasl-nasabini kuzatishni amalga oshirib, ular quvurli progenitatorlarni o'limga chidamli bo'lgan va yuqori klonogen faollikka ega bo'lgan alohida quvurli hujayralar subpopulyatsiyasi sifatida aniqladilar, bu esa uzun naycha segmentlarining paydo bo'lishiga olib keldi [5].

Tubular progenitor fiziologiyasining regulyatorlari: polifonik xor

Odambuyrakprogenitors B limfoma Mo-MLV (Moloney sichqonchaning leykemiya virusi) kiritish hududi 1 (Bmi-1) ifodalaydi [57]. Bmi-1 transkripsiyali repressorlarning polikomblar oilasiga kiradi. U hujayra siklini tartibga solishda va prostata, ingichka ichak va o'pka kabi turli organlarga endogen bo'lgan ildiz hujayralarining qarishida ishtirok etadi [67-70]. Inbuyraklar, BMI-1 darajalari AKI [71] sichqoncha modelidagi jarohatdan keyin tez oshdi. Ushbu ma'lumotlar quvurli progenitörlerde ifodalangan Bmi-1 ishtirokini ko'rsatadi.buyrakregeneratsiya. Darhaqiqat, Lv va boshqalar. O'tkir quvurli nekroz yovvoyi tipdagi sichqonlarda Bmi-1 ko'payishiga va keyinchalik quvursimon progenitatorlarning mobilizatsiyasiga olib kelganini, Bmi-1 nokautli sichqonlarda esa quvurli progenitatorlar mobilizatsiya qilinmaganligini ko'rsatdi [72]. Bmi-1 nokautli sichqonlar kuchli natijani ko'rsatdibuyrakfenotip, shu jumladan interstitsial fibroz, quvurli atrofiya va og'irbuyrakdisfunktsiya, hujayra proliferatsiyasining kamayishi, hujayra apoptozi va qarishi va yallig'lanish hujayralarining infiltratsiyasining kuchayishi [72,73]. Yaqinda o'tkazilgan tadqiqotda Zhou va boshqalar. dagi Bmi-1 rolini yanada yoritib berdibuyrakajdodlari, Bmi-1 o'z-o'zini yangilash va ildizni saqlab qolganligini ko'rsatadi.buyrakreaktiv kislorod turlarini (ROS), p16 va p53 [74] inhibe qilish orqali oksidlanish-qaytarilish muvozanatini saqlash va hujayra siklini to'xtatishni oldini olish orqali progenitatorlar.

Naychali progenitatorni tartibga solishda ishtirok etadigan yana bir muhim molekula patogenni aniqlash va tug'ma immunitetni faollashtirishda muhim rol o'ynaydigan toll-o'xshash retseptor 2 (TLR2) yoki CD282, evolyutsion saqlanib qolgan membrana oqsilidir. TLR2 shikastlangan to'qimalar tomonidan chiqarilgan zarar bilan bog'liq molekulyar naqsh molekulalarini (DAMP) aniqlash orqali to'qimalarning shikastlanishi sensori sifatida ishlaydi. TLR2 faollashuvi omon qolish genlari yoki yallig'lanishga qarshi sitokinlar va kimyokinlar ifodasini tartibga soluvchi quyi oqim transkripsiya omillarining faollashishiga olib keladi [75-77]. Sallustio va boshqalar. Naychali progenitatorlar yallig'lanish mediatorlari yoki DAMPlarni taqlid qiluvchi agonistlar tomonidan qo'zg'atilishi monotsit kimyoatrakant oqsili-1 (MCP-1), interleykin 6 (IL-6) ning massiv sekretsiyasini keltirib chiqaradigan TLR2 ni ifodalashini ko'rsatdi. interleykin 8 (IL-8) va komplement C3 NF-kB (faollashtirilgan B hujayralarining yadro omili kappa-yorug'lik zanjiri kuchaytiruvchisi) faollashuvi orqali [59]. Bundan tashqari, TLR2 stimulyatsiyasi quvurli progenitatorlarning proliferatsiya tezligini va differentsiatsiya qobiliyatini modulyatsiya qildi, bu esa muhim rol o'ynaydi.buyrakta'mirlash [59]. Xuddi shu guruh tomonidan olib borilgan kuzatuv tadqiqotlari tubulali progenitlarda aniq ifodalangan miRNKlarning alohida to'plamlarini aniqladi [78]. Ular orasida miR-1915 va miR-1225-5p CD133 va PAX2 hamda TLR2 ifodasini tartibga solgan. Sallustio va boshqalar. keyin AKI dan keyin tiklash mexanizmlarini ajratdi va TLR2 ning muhim rolini topdibuyrakregeneratsiya [79]. Ular jarohatdan so'ng, TLR2 ning shikastlanishini sezish inhibin-A va dekorinning quvurli progenitatorlar tomonidan sekretsiyasiga olib kelishini aniqladilar, bu esa o'z navbatida hujayra proliferatsiyasi orqali quvurli regeneratsiyaga yordam beradi [79]. Ushbu ikkita sitokin TGF- (o'sish omili-) signalizatsiya yo'liga tegishli bo'lib, hujayra siklini tartibga solish, hujayra proliferatsiyasini oshirish va apoptozni inhibe qilishda ishtirok etadi [80-84].

Wnt yo'lidan molekulalarning ifodasi kattalarda qayd etilganbuyraksichqonlardagi ajdodlar [85] va odamlarda [86]. Nasllarni kuzatishning sichqoncha modelidan foydalanib, Rinkevich va boshqalar. gomeostaz davrida ham, jarohatlardan keyin ham kattalar sutemizuvchilar ekanligini ko'rsatdibuyraklarWNT sezgir prekursorlaridan olingan hujayralardan segmentga xos klonal kengayishdan o'tadi [63]. Ular WNT signallariga javob berish qobiliyati oxir-oqibat kuchli klonal kengayishni amalga oshiradigan hujayralar uchun tanlanishini taklif qilishdi. SIX2 va siydikdan olingan tadqiqotlarbuyrakProgenitatorlar GSK3 inhibisyoni orqali WNT yo'lining faollashuvi farqlanishini keltirib chiqarishini ko'rsatdi.buyrakajdodlari kiradi buyrakepitelial proksimal quvurli hujayralar [87]. Bundan tashqari, Wnt3 pro-regenerativ ta'sir ko'rsatdi va CD133 plyusda ko'tarildibuyraksisplatin shikastlanishining in vitro modelidagi progenitatorlar [88]. Ushbu tadqiqotda mualliflar CD133 ning buyrak naychalarini tiklashdagi funktsional rolini ochib berishdi, proliferativ javobni saqlash va qarishni nazorat qilish orqali -katenin signalizatsiyasi uchun ruxsat beruvchi omil bo'lib, uning sitoplazmada degradatsiyasini oldini oladi [88]. Zebra baliqlaridabuyraklar,shikastlangan tubulalar yangi nefronlar bilan almashtirildibuyrakWnt retseptorlari frizzled9b va lef1 transkripsiya faktorini ifodalovchi progenitors. Jarohatdan so'ng Wnt ligandlari Wnt9a va Wnt9b ifodasi shikastlanganda paydo bo'ldi.buyraklarprogenitor hujayralar yangi nefronlarni hosil qiladigan joylarda [89]. Ushbu natijalar Wnt/frizzled signalizatsiya yo'lining muhim rolini ko'rsatadibuyrakregeneratsiya turlari orasida yuqori darajada saqlanib qolgan.

CISTANCHE BUYRAK/BUYRAK KASALLIKLARINI SOZLADI

Yuqorida aytib o'tilganidek, Notch signalizatsiyasi muhim rol o'ynaydigan evolyutsion saqlanib qolgan yo'ldirbuyrak shikastlanishiva ta'mirlash [24,90-93], ayniqsa AKI davrida [94,95]. Kang va boshqalar. Sox9 plus ekanligini ko'rsatdibuyrakProgenitors yuqori darajada Notchni ifodaladi va Sox9 plus populyatsiyasida Notch1 hujayra ichidagi domenini (NICD1) haddan tashqari ifodalash qobiliyatini yaxshiladi.buyrakAKI ning foliy kislotasi bilan qo'zg'atilgan modelidagi gistologiya [62]. Ma va boshqalar. roli muhim bo'lgan Sox9 plus buyrak progenitatorlarining faollashuvi haqida xabar berdibuyrakta'mirlash, Notch yo'li orqali vositachilik qildi, bu avvalgi hisobotda Notch1-3, Jagged1/2, Dll4 va Sox9 ifoda darajalari ishemiya-reperfuzion shikastlanishdan (IRI) keyin ortib borishini tasdiqladi [66]. Darhaqiqat, oshqozon osti bezi kabi boshqa organlarda Sox9 faollashuvi progenitor hujayralar hovuzini saqlash uchun Hes1 ni tartibga solish orqali Notch yo'lini modulyatsiya qiladi [96]

Bir nechta dorilar yaxshilanishi ko'rsatilganbuyrakregeneratsiya va ular orasida histon deasetilaz (HDAC) inhibitörleri (HDACis) OKI davolash uchun istiqbolli terapevtik variant bo'lishi mumkin [97-102]. HDAClar giston yoki giston bo'lmagan oqsillardan asetil guruhini olib tashlash orqali bir nechta hujayra jarayonlarida ishtirok etadigan fermentlar guruhini tashkil qiladi [103]. Marumo va boshqalar. HDAC5 faolligining pasayishi, giston atsetilatsiyasining kuchayishi va suyak morfogenetik oqsili 7 (BMP -7) ning proksimal naycha hujayralarida reaktivlanishi quyidagi tiklanish bosqichida qayd etilgan.buyrakIRI [104]. Ushbu kuzatishlar HDACislarning foydali ta'sirini ko'rsatishi mumkinligini ko'rsatadibuyrakBMP-7 ko'paygan ifodasi orqali tiklanish, buyrak progenitori hovuzini ajratilmagan holatda ushlab turadigan protein.buyrakrivojlanishi [105]. Qizig'i shundaki, HDACis bilan davolash kengaydibuyrakzebra baliqlarida progenitor hujayra populyatsiyasi [106]. Nefrotoksik sarum nefrit modelidasichqonlarda glomerulonefrit, faollashtirilgan trikostatin A (TSA) davolashbuyrakyon aholi (SD) hujayralari [107]. SD hujayralari ko'p avlod potentsialiga ega va surunkali kasalliklarni susaytiradigan ma'lum renoprotektiv xususiyatlarga ega bo'lgan hujayralar to'plamini hosil qiladi.buyrak kasalligi(CKD) BMP-7 ifodasini oshirish orqali [107]. Yuqorida tavsiflangan naslni kuzatish usulidan foydalanib, Lazzeri va boshqalar. Ikkita keng qo'llaniladigan HDACis, TSA va 4-fenilbutirat (4-PBA) bilan davolash Pax2 plus progenitor proliferatsiyasiga olib kelishini ko'rsatdi, natijada to'qimalarning fibrozisi va CKD rivojlanishining oldini oldi [5]. Kengaytirilgan samaradorlik va kam toksiklik bilan selektiv HDACislarning rivojlanishi yaxshilanadibuyrakquvurli progenitor proliferatsiyasi orqali tiklanish. Shunisi e'tiborga loyiqki, HDACis ko'plab eksperimental modellarda foydali terapevtik ta'sir ko'rsatdi.buyrak kasalliklariAKIdan tashqari, shu jumladan glomeruloskleroz, tubulointerstitial fibroz, glomerulyar va tubulointerstitial yallig'lanish, qizil yuguruk, polikistikbuyrak kasalligivabuyrakhujayrali karsinoma (RCC), [108] da ko'rib chiqilgan. Hozirgi vaqtda bir nechta HDAClar RCC va buyrak etishmovchiligini davolash uchun 1 yoki 2-bosqich sinovlarida (clinicaltrial.org).

Patologiyada quvurli progenitatorlarning regulyatorlari: Kakofon xori

ning biologik va molekulyar xususiyatlaribuyraksaraton buni ko'rsatadibuyrakajdodlari turli xillarning rivojlanishining kelib chiqishi bo'lishi mumkinbuyrako'sma turlari. Yaqinda o'tkazilgan tadqiqotda Peired va boshqalar. bu insonni ko'rsatdibuyrakNICD1ni haddan tashqari ifodalovchi progenitatorlar ko'payish qobiliyatini oshirdi va 2D madaniyatlarda aberrant mitozni hosil qildi va 3D madaniyatlarda o'simtaga o'xshash massa hosil qilishi mumkin edi [8]. Xuddi shunday, Pax2 plusbuyrakKattalar sichqonlarida transgen induksiyasidan keyin yoki IRIdan keyin NICD1 ni haddan tashqari ifodalovchi progenitatorlar papiller adenomalar va RCClarning kelib chiqishida edi [8]. Ushbu ma'lumotni tasdiqlash uchun endogen AKI tomonidan qo'zg'atilgan NOTCH1 faollashuvini blokirovka qiluvchi davolash kamroq o'smalarning rivojlanishiga olib keldi [8]. Yaqinda ikkita tadqiqot shuni ko'rsatdiki, angiomiolipomalar multipotentdan kelib chiqadibuyraktubulada lokalizatsiya qilingan va tuberous skleroz kompleksi (TSC) genini yo'q qilishga javoban klonal kengayish sodir bo'lgan epiteliya hujayralari [109,110]. Ikkala tadqiqot ham bu hujayralar bo'lishi mumkinligini taklif qildibuyrakko'p urug'li differentsiatsiya qobiliyatiga ega bo'lgan avlodlar [109,110]. Qizig'i shundaki, Cho va boshqalar. Ilgari xabar qilinmagan Rheb-Notch-Rheb tartibga soluvchi halqasining faollashuvi, bunda Notch1 ning Rheb promouteridagi Notch-reaksiyali elementlarga (NREs) tsiklik bog'lanishi asosiy hodisa bo'lib, bu regulatorning paydo bo'lishining asosiy mexanizmi ekanligini aniqladi. angiomyolipomada mavjud bo'lgan bir nechta nasl [109]. Birgalikda bu natijalar Notch yo'lining tartibga solinmaganligini ko'rsatadibuyrakajdodlari olib kelishi mumkinbuyrakpatologiyalar.

Wan va boshqalar. RCC bemorlarida SOX9 ifodasi ko'tarilganligini va ilg'or patologik daraja bilan bog'liqligini kuzatdi [111]. SOX9 darajasi yuqori bo'lgan RCC bemorlarining omon qolish muddati ham qisqaroq edi [111]. Ushbu ma'lumotlar SOX9 ifodasini RCC Fuhrman darajasi bilan bog'laydigan pretsedent tadqiqotni tasdiqladi va SOX9 () bo'lgan bemorlar SOX9 (plyus) bilan kasallanganlarga qaraganda tirozin kinaz inhibitörlerine ancha yaxshi terapevtik javobga ega ekanligini ko'rsatdi [112]. Shuning uchun biz SOX9 plyusda SOX9 ifodasining ortishi haqida faraz qilishimiz mumkinbuyrakajdodlari RCC rivojlanishiga hissa qo'shishi mumkin. Shunga o'xshash mexanizm bazal ko'krak saratonida tasvirlangan, bu erda luminal ildiz / progenitor hujayralardagi SOX9 ifodasi NF-kB signalizatsiyasini faollashtirish orqali saraton uchun naslning plastisiyasini nazorat qilishi mumkin edi [113].

Buyrak nasllarining kelajagi bo'yicha istiqbol

Yagona hujayrali RNK ketma-ketligi: Keling, vaqt bilan moslashaylikscRNAseq ning tez rivojlanishi molekulyar jarayonlarni ajratish uchun yangi istiqbollarni ochadi.buyrakfiziologik va patologik sharoitlarda progenitor tartibga solish. ScRNAseq bir hujayrali rezolyutsiyada gen ekspressiyasini olishdan iborat bo'lib, hatto kam uchraydigan subpopulyatsiyalarning turli xil hujayra holatlari va molekulyar dinamikasini isbotlashdan iborat. Ushbu yangi texnologiya bir nechta organlarda muvaffaqiyatli qo'llanildi, masalan, Prominin 1 plyus jigar progenitatorlari [114], Dach1-pastlangan limfoid progenitatorlar [115] va KTR5 plyus o'pka progenitatorlari COVID-19 bemorlarida [116]. So'nggi bir necha yil ichida ko'plab tadqiqot guruhlari ushbu strategiyani hujayra populyatsiyalarini aniqlash uchun qo'lladilar.buyraklarsichqonlarda va odamlarda [117-120]. Yaqinda o'tkazilgan tadqiqotda Rudman-Melnik va boshqalar. AKI ning eksperimental modelida barcha hujayra populyatsiyalarining transkripsiya imzosini aniqladi, bu esa ilgari ta'riflanmagan shikastlanish bilan bog'liq molekulalarning mavjudligini ta'kidladi [119]. Bunday yondashuv potentsial ravishda faollashtirilgan yangi mexanizmlarni ochib berishi mumkinbuyrakpotentsial molekulyar maqsadlarni aniqlashga olib keladigan AKI dan keyingi avlodlar. O'zlarining asosiy maqolalarida Young va boshqalar. aniq hujayrali va papiller RCC hujayralarini SLC17A3 va VCAM1 ifodasi [117] bilan aniqlangan proksimal konvolyutsiyali quvurli hujayralar kichik turiga moslashtira oldi. Yuqorida aytib o'tilganidek, VCAM1 yoki CD106 ifodasi CD133 bilan birgalikda kamdan-kam uchraydigan populyatsiyani tavsiflaydi.buyrakajdodlari asosan proksimal tubulada tarqalgan [6]. scRNAseq ma'lumotlarini tahlil qilish shuni ko'rsatdiki, inson buyrak progenitori transkriptomasi PT1, inson papiller RCC kelib chiqishi taxminiy hujayrasi bilan o'xshashlikni ko'rsatadi [8]. Ushbu kuzatishlar papiller RCC buyrak progenitatorlarining proksimal tubula populyatsiyasining Notch vositachiligidagi transformatsiyasi va proliferatsiyasidan kelib chiqadi degan farazimizni tasdiqlaydi [8].

Klinik ilovalar: Klinika musiqani chaqiradi

Buyrak progenitori asosidagi terapiyalar davolashda istiqbolli yangi chegaradirbuyrak kasalliklari, chunki bir nechta tadqiqotlar shuni ko'rsatadiki, ular yaxshilanadibuyrak funktsiyasijarohatdan keyin [121]. Biroq, in'ektsiyabuyrakajdodlari to'g'ridan-to'g'ri hayvonlar modellariga kiradibuyrak shikastlanishito'qimalarning yangilanishini rag'batlantirish boshqa joylarda ta'sirlangan muhim cheklovlarni keltirib chiqaradi [121]. Ushbu ogohlantirishlarni yangi ekspluatatsiya qilingan xususiyatlari tufayli chetlab o'tish mumkin edibuyrakajdodlar, ya'ni ularning samarali vositachi bo'lgan trofik omillar, sitokin yoki kimyokinlarni ajratish qobiliyati.buyrakparakrin yoki avtokrin usulda ta'mirlash (2-rasm). Kenji va boshqalar. kattalar kalamushdan olingan madaniyat supernatantini qorin bo'shlig'iga yuborish haqida xabar berdibuyrakprogenitatorlar qoldiqning quvurli hujayra apoptozini sezilarli darajada bostirdilar.buyrakhujayralar, yallig'lanishni kamaytiradi va HGF (gepatotsitlar o'sish omili), EGF (epidermal o'sish omili), TGF- va Epo (eritropoetin) [122] ni chiqarish orqali eksperimental IRI modelida etuk bo'lmagan hujayralar ko'payishiga yordam berdi. Haqiqatan ham, ko'plab o'sish omillaridan terapevtik foydalanish yaxshilanishi haqida xabar berilganbuyrak shikastlanishlari, masalan, HGF, BMP7, EGF, TGF- va VEGF (qon tomir endotelial o'sish omili) [123-127]. Sallustio va boshqalar. inson deb xabar berdibuyrakProgenitarlar nafaqat zararlangan naycha hujayralarini sezilarli darajada tiklaydi, balki CXCL6 (CXC motifi kimyokin ligand 6), SAA2 (zardob amiloidi A2), SAA4 (zardob amiloidi A4) va BPIFA2 (BPI (bakteritsid o'tkazuvchanligi) sekretsiyasi orqali antifibrotik ta'sir ko'rsatadi. -ortib boruvchi) katlamli oila a'zosi 2) parakrin mexanizm orqali [128]. Aggarval va boshqalar. deb xabar berdibuyrakEpo chegaralarining progenitor sekretsiyasibuyrakquvurli shikastlanishdan keyin fifibroz [129]. Eriydigan omillarga qo'shimcha ravishda, buyrak progenitatorlari hujayradan tashqari pufakchalarni (EVs), biologik faol lipidlar, oqsillar va RNKlarni olib yuruvchi nanometr o'lchamdagi lipid ikki qatlamli zarrachalarni ajratadi, bu parakrin ta'sirlar orqali hujayra o'rtasidagi aloqani ta'minlaydi. Eng kichik va eng yaxshi tavsiflangan EV turi bu ekzosomalar bo'lib, ular yaqinda IRI tomonidan qo'zg'atilgan AKI ga qarshi himoya ta'siri uchun tekshirilgan [130,131]. Li va boshqalar. buyrak progenitoridan olingan ekzosomalar AKI modellarida immunomodulyator, antiapoptotik va proliferatsiyani stimulyatsiya qilish qobiliyatlari orqali buyrak tuzilmalari va funktsiyalarini tiklashi mumkinligini ko'rsatdi. MikroRNKlar (miRNKlar) ekzosomalarning eng keng tarqalgan komponentlari bo'lgan va ular orasida miR{9}}a IRAK1 (interleykin 1 retseptorlari bilan bog'liq kinaz 1)/NF-kB signalini kamaytirish orqali sitoprotektiv ta'sirlarni vositachilik qilishda asosiy o'yinchi sifatida aniqlangan. [130]. Diabetik nefropatiya modelida siydik progenitori tomonidan ajraladigan ekzosomalar kaspaza-3ni bostirish va tomirlar regeneratsiyasini rag‘batlantirish orqali podotsitlar apoptozini kamaytirishi aniqlandi, bu VEGF, TGF- 1, angiogenin va BMP sitokinlari bilan bog‘liq bo‘lishi mumkin. -7 siydik progenitoridan olingan ekzosomalarda mavjud [132]. Podositlar apoptozining inhibisyonu, shuningdek, VEGF-A ni bostirish orqali siydik progenitori tomonidan ajratilgan ekzosomalarda miR{21}}p ning haddan tashqari ko'payishi bilan bog'liq edi [133].

Molekulalar va ekzosomalar tomonidan ajratiladibuyrakajdodlari tiklanishiga yordam beradibuyrak kasalligiHujayra terapiyasi bilan solishtirganda immunitetni pasaytirish va noto'g'ri differentsiatsiya va shish paydo bo'lish xavfini kamaytirish tufayli bir qator renoprotektiv va regenerativ ta'sir ko'rsatish qobiliyati orqali. Ushbu ajoyib xususiyatlar ularni klinik ilovalar uchun jozibador qiladi. Klinik yondashuvda yana bir qiyinchilikbuyrak kasalligidiagnostika va monitoring uchun yangi vositalarni kashf qilishdirbuyrak kasalligibu noinvaziv muolajalar bilan osonlik bilan kirish mumkin edi. Shu nuqtai nazardan, siydik mavjud bo'lishi, tez va oson namuna olish va urogenital traktdan chiqarilgan oqsillar, metabolitlar, hujayralar va hujayra tarkibidagi keng xilma-xilligi tufayli qimmatli biosuyuqlikni ifodalaydi [134]. Siydikda ildiz hujayralari xususiyatlarini ko'rsatadigan hujayralar mavjudligi birinchi marta Zhang va boshqalar tomonidan tasvirlangan. 2008 yilda [135]. Keyingi yillarda bir qancha guruhlar sog'lom donorlar va bemorlardan siydikdan kelib chiqadigan progenitatorlarni ajratish va tavsiflash usullarini ishlab chiqdilar.buyrakbuzilishlar [136]. Siydikdan kelib chiqadigan progenitatorlarni aniqlash uchun qaysi markerlardan foydalanish mumkinligi haqida rasmiy konsensusga hali erishilgani yo'q. Ko'pgina tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, ular mezenximal ildiz hujayralari markerlarini (CD44, CD73 va VIM) va ildiz hujayra markerlarini (POU5F1, SSEA4 va TRA-1-81, shuningdek CD117 kabi) ifodalaydi, ammo gematopoetik yoki uroteliydan kelib chiqadigan markerlar yo'q. hujayra avlodlari va tubular yoki podotsitlarga xos belgilarning past darajasi [136]. Ularning kelib chiqishi haqida Bharadwaj va boshqalar. siydikdan olinganligini ko'rsatdibuyrakajdodlar Y xromosomasini erkakdan ayolga olib yurganbuyrak transplantatsiyasidan kelganligini bildiruvchi oluvchibuyraklar[137]. Bu hujayralar podotsitlarga [138] differensiallanish va podotsitlar va PECga xos protein markerlarini [137,139] ifodalash qobiliyatiga ega, bu ularning PEClardan kelib chiqqanligini ko'rsatadi. Siydikdan olingan qiyosiy transkriptom tahlilibuyrakavlodlari vabuyrakbiopsiya natijasida olinganbuyrakepitelial proksimal hujayralar siydikdan kelib chiqadigan progenitatorlarning buyrak nasl-nasabi identifikatorini tasdiqladi [87], bu ularning tarqoq quvurli progenitatorlardan ham kelib chiqishi mumkinligini ko'rsatadi. Ushbu hujayralar induktsiyalangan pluripotent ildiz hujayralariga (iPSC) qayta dasturlashtirilishi va regenerativ tibbiyot, kasalliklarni modellashtirish yoki farmakologik testlar uchun ishlatilishi mumkin [140,141].

So'nggi paytlarda ifodalash taklif qilindibuyrakSiydik chiqarish EV'larida CD133 progenitor belgisi buyrak naychalari bo'limining funktsional holatini va shikastlanishdan keyin tubulalarda proliferativ va tiklovchi faol hujayralar mavjudligini baholash uchun yaxshi belgidir. Haqiqatan ham, ikkita tadqiqot shuni ko'rsatdiki, CD133 plyus siydikda EV darajasi sog'lom odamlarda ko'tarilgan, nafaqat o'tkir naycha shikastlanishi bo'lgan bemorlarda [142], balki o'tkir va surunkali glomerulyar sharoitlarda ham pasayadi [143]. Bundan tashqari, siydikda buyrak progenitatorlarining mavjudligi patofiziologik holatni aks ettirishi mumkinbuyrakto'qima. Xususan, Manonelles va boshqalar. Olti oyda barqaror allogreft oluvchilarning siydigidan CD133 plyus CD24 va buyrak progenitatorlarini ajratib olish ikki yil ichida transplantatsiyaning yomon uzoq muddatli natijasini bashorat qilishi mumkinligiga dalil keltirdi [144]. Ajratilgan podotsitlarni almashtirish uchun buyrak progenitori proliferatsiyasi va Bowman kapsulasidan glomerulyar tutamga siydik bo'shlig'iga ko'chishi buyrak progenitatorlarining chiqarilishini tushuntirishi mumkin va agar vaqt o'tishi bilan davom etsa, allogreft funktsiyasini saqlab qolmasligi mumkin, bu esa GFRning pasayishiga olib keladi. albuminuriya va surunkali glomerulyar gistologik lezyon rivojlanishi [144].

Siydikdan olinganbuyrakhujayralar, shuningdek, meros bo'lib qolgan nomzod variantlari bo'yicha funktsional tadqiqotlar uchun kuchli shaxsiylashtirilgan vosita bo'lishi mumkinbuyrak kasalligi. Lazzeri va boshqalar tomonidan ta'riflanganidek, siydikdan olinganbuyrakPodositlar oqsillarini kodlovchi genlarda patogen mutatsiyalarga ega bo'lgan bemorlardan olingan progenitatorlar madaniyatda kengayadi, lekin podotsitlar differentsiatsiyasidan keyin podotsitlar oqsillarini ifodalash yoki lokalizatsiya qilishda anomaliyalarni rivojlantiradi [138]. Ushbu dalillarga muvofiq, refrakter qizil yuguruk bilan og'rigan bemorda noma'lum ahamiyatga ega bo'lgan NPHS1 gen variantining patogenligini ko'rsatish uchun xuddi shu usul ishlatilgan [145]. Boshqa bir tadqiqot siydikdan olingan buyrak epiteliya hujayralarini RNK va funktsional tadqiqotlarni o'tkazish uchun foydalanish imkoniyatini ta'kidladi.buyrak-PKHD1 (polikistik) ning sinonimik variantining patogenligini tasdiqlovchi o'ziga xos genlarbuyrakva jigar kasalligi 1) va ARPKD (avtosomal retsessiv polikistik) genetik tashxisini tasdiqlovchiBuyrak kasalligi) atipik polikistik bilan bog'liq bo'lgan CKD bilan kasallangan bemordabuyraklar [146].

Xulosa

Keng adabiyotlar to'plamini tartibga solishning ko'plab mexanizmlari tasvirlanganbuyrakglomerulyar va quvurli bo'limlarda ajdodlar, bu bizga fiziologik va patologik sharoitlarda sodir bo'ladigan molekulyar jarayonlarning murakkabligi haqida global tasavvurga ega bo'lish imkonini beradi. ning molekulyar imzosini bilishbuyrakprogenitors dori-darmonlarni saqlab qolish uchun yangi maqsadlarni aniqlash uchun eshikni ochadibuyrakmonitoring qilish uchun regeneratsiya yoki biomarkerlarbuyraksalomatlik.