Yoshga bog'liq NAYQQ: probiyotiklarni qo'llab-quvvatlovchi terapevtik aralashuv sifatida qo'llash 1-qism

Abstrakt: Insonning qarishi, strukturaviy va fiziologik o'zgarishlar bilan tavsiflangan tabiiy jarayon, gomeostatik mexanizmlarning o'zgarishiga, biologik funktsiyalarning pasayishiga olib keladi va natijada organizm tashqi stress yoki zararga nisbatan zaif bo'ladi. Keksa aholi fiziologik va biologik tizimlarning yomonlashuvi tufayli kasalliklarga moyil bo'ladi. Qarish bilan reaktiv kislorod turlarini (ROS) ishlab chiqarish ortadi va bu lipidlar, oqsillar va DNKning shikastlanishiga olib keladi, bu hujayra disfunktsiyasiga va hujayra jarayonlarining o'zgarishiga olib keladi. Haqiqatan ham, oksidlovchi stress bir qator surunkali kasalliklar, jumladan jigar kasalliklari, masalan, alkogolsiz yog'li jigar kasalligi (NAFLD) patogenezida asosiy rol o'ynaydi. NAFLD, G'arbiy dunyoda eng ko'p uchraydigan jigar kasalligi, intrahepatik lipidlar to'planishi bilan tavsiflanadi; qarigan aholi orasida juda keng tarqalgan; va semizlik, insulin qarshiligi, gipertoniya va dislipidemiya bilan chambarchas bog'liq. NAYQQ patogenezida ishtirok etadigan xavf omillari orasida disbiyotik ichak mikrobiotasi muhim rol o'ynaydi, bu past darajadagi surunkali yallig'lanish, oksidlovchi stress va turli toksik metabolitlarni ishlab chiqarishga olib keladi. Ichak mikrobiotasi fiziologik gomeostazni saqlashda ishtirok etuvchi mikroblarning dinamik ekotizimidir; uning tarkibi va funktsiyasining o'zgarishi, qarish davrida, turli xil jigar kasalliklari bilan bog'liq. Shuning uchun ichak mikrobiotasini tiklash NAYQQni davolashda qo'shimcha yondashuv bo'lishi mumkin. Oksidlanish stressini engillashtiradigan va bir nechta qarishga qarshi xususiyatlarni keltirib chiqaradigan probiyotiklarni qo'llash kompozitsiyani o'zgartirish va sog'lom ichak mikrobiotasini tiklash strategiyasi bo'lishi mumkin. Haqiqatan ham, probiyotiklar NAFLD kabi ba'zi kasalliklarning oldini olish va / yoki davolashda yordam berish uchun to'g'ri qo'shimcha bo'lishi mumkin, shu bilan allaqachon mavjud farmakologik aralashuvni yaxshilaydi. Bundan tashqari, qarish jarayonida prebiyotiklar va najas mikrobiotalarini transplantatsiya qilish, shuningdek probiyotiklar aralashuvi yangi terapevtik yondashuvlarni ta'minlaydi. Biroq, tegishli tadqiqotlar cheklangan va ularning samaradorligini tasdiqlash uchun qisqa vaqt ichida bir nechta ilmiy tadqiqot ishlarini bajarish kerak.

Sistanx glikozidi, shuningdek, yurak va jigar to'qimalarida SOD faolligini oshirishi va har bir to'qimalarda lipofusin va MDA tarkibini sezilarli darajada kamaytirishi, turli xil reaktiv kislorod radikallarini (OH-, H₂O₂ va boshqalar) samarali tozalash va DNKning shikastlanishidan himoya qilishi mumkin. OH-radikallar tomonidan. Cistanche feniletanoid glikozidlari erkin radikallarni kuchli tozalash qobiliyatiga ega, S vitaminiga qaraganda yuqori darajada kamaytirish qobiliyatiga ega, sperma suspenziyasida SOD faolligini yaxshilaydi, MDA tarkibini kamaytiradi va sperma membranasi funktsiyasiga ma'lum bir himoya ta'siriga ega. Cistanche polisaxaridlari D-galaktoza sabab bo'lgan eksperimental qarigan sichqonlarning eritrotsitlari va o'pka to'qimalarida SOD va GSH-Px faolligini oshirishi, shuningdek o'pka va plazmadagi MDA va kollagen miqdorini kamaytirishi va elastin miqdorini oshirishi mumkin. DPPHga yaxshi tozalash ta'siri, qarigan sichqonlarda gipoksiya vaqtini uzaytirish, sarumdagi SOD faolligini yaxshilash va eksperimental qarigan sichqonlarda o'pkaning fiziologik degeneratsiyasini kechiktirish Hujayra morfologik degeneratsiyasi bilan tajribalar Cistanche yaxshi antioksidant qobiliyatiga ega ekanligini ko'rsatdi. va terining qarish kasalliklarini oldini olish va davolash uchun dori bo'lish potentsialiga ega. Shu bilan birga, Cistanchedagi echinacoside DPPH erkin radikallarini tozalashning muhim qobiliyatiga ega va reaktiv kislorod turlarini tozalashi, erkin radikallar keltirib chiqaradigan kollagen degradatsiyasini oldini olishi mumkin, shuningdek, timin erkin radikal anionining shikastlanishiga yaxshi ta'sir ko'rsatadi.

Anti-aging Cistanche Root Supplement-ni bosing

【Batafsil ma'lumot uchun: david.deng@wecistanche.com / WhatApp:86 13632399501】

1.Kirish

Ichak mikrobiotasi (GM) deb ataladigan narsa sut emizuvchilarning oshqozon-ichak traktida yashaydigan ko'plab turli xil mikroorganizmlar populyatsiyalaridan (bakteriyalar, arxeya, zamburug'lar va viruslar) iborat. So'nggi yillarda ichak mikrobiotasiga katta qiziqish kengaydi, chunki u fiziologik ichak gomeostazini saqlash, patogenlardan himoya qilish va immunitet tizimini modulyatsiya qilishning asosiy omillaridan biri hisoblanadi. Bu muhim funktsiyalarning barchasi GMni uy egasining sog'lig'ini tartibga soluvchi asosiy tizimga aylantiradi [1,2]. Hayvonlarda ham, odamlarda ham o'tkazilgan GM tarkibi bo'yicha ko'plab tadqiqotlar uning bir qancha kasalliklarning, jumladan neyrodegenerativ kasalliklarning boshlanishi va rivojlanishida ishtirokini ta'kidladi; yurak-qon tomir; oshqozon-ichak trakti; va metabolik kasalliklar, masalan, semirish, 2-toifa diabet va alkogolsiz yog'li jigar kasalligi (NAFLD) [3].

To'qimalarning progressiv degeneratsiyasi, natijada organlarning tuzilishi va funktsiyalarining o'zgarishi va gomeostazning yo'qolishi keksa odamlarni kasalliklarga ko'proq moyil qiladi [4-6]. Qarish davrida reaktiv kislorod turlari (ROS) ishlab chiqarish va antioksidant fermentlar o'rtasidagi muvozanatning kuchayishi oksidlovchi stressning (OS) boshlanishiga olib keladi, natijada oqsillar, DNK va hujayra organellalari zararlanadi [7]. Xususan, ichakda OS, harakatsiz turmush tarzi, dietani o'zgartirish va dori-darmonlarni qabul qilish bilan birga GM disbiyozini keltirib chiqaradi, bu ichak o'tkazuvchanligini oshirishga yordam beradi, natijada bakteriyalar, endotoksinlar va prooksidantlarning chiqarilishiga olib keladi. tizimli qon aylanishi. Oxir oqibat, bu omillarning barchasi NAFLD kabi jigar kasalliklarining rivojlanishiga yordam beradi [8]. Hozirgi vaqtda NAFLD G'arbiy dunyoda eng keng tarqalgan surunkali jigar kasalligi hisoblanadi va u intrahepatik yog'ning haddan tashqari to'planishi bilan tavsiflanadi va semirish, gipertenziya va insulin qarshiligi bilan kuchli bog'liqdir [9]. NAFLD patogenezi to'liq tushunilmagan, ammo eng akkreditatsiyalangan gipoteza atrof-muhit omillari (giperkaloriyali diet kabi), GM o'zgarishlari, harakatsiz turmush tarzi va genetik moyillik o'rtasidagi o'zaro ta'sirdir [10]. Vaqt o'tishi bilan NAFLD alkogolsiz steatogepatitga (NASH) aylanishi mumkin va oxir-oqibat fibroz, siroz va gepatotsellyulyar karsinomaga o'tishi mumkin [11]. NAFLD rivojlanishini blokirovka qilish, shu bilan qariyalarning sog'lig'ini yaxshilash, kasallikning oldini olish muhim ahamiyatga ega. Ko'p sonli sog'liq uchun foydalari bo'lgan tirik mikroorganizmlar bo'lgan probiyotiklardan foydalanish GMni tiklash va oksidlovchi stressni bartaraf etish qobiliyati tufayli to'g'ri strategiya bo'lishi mumkin [12].

Ushbu sharh keksa odamlarda GM disbiyozi va ichak o'tkazuvchanligi buzilishini keltirib chiqaradigan mumkin bo'lgan omillarni ta'kidlashga qaratilgan bo'lib, birinchi navbatda OSga e'tibor qaratadi, ayniqsa o'zgartirilgan GM va NAFLD rivojlanishi o'rtasidagi bog'liqlikka alohida e'tibor beradi. Shuningdek, biz NAFLD bilan bog'liq GM imzolarini va GMni sog'lom holatga qaytarish va NAFLD rivojlanishiga qarshi turish uchun potentsial terapevtik strategiya sifatida probiyotiklardan foydalanishni muhokama qilamiz.

2. Alkogolsiz yog‘li jigar kasalligi va alkogolsiz steatogepatit

Alkogolsiz yog'li jigar kasalligi oddiy steatoz yoki alkogolsiz yog'li jigar (NAFL) va uning alkogolsiz steatohepatitga o'tishini o'z ichiga olgan umumiy atamadir. NAFLD "metabolik sindrom" ning jigar ko'rinishi bo'lib, u shuningdek dislipidemiya, gipertenziya, insulin qarshiligi va diabetni o'z ichiga oladi [13,14]. Yaqinda NAFDL atamasini metabolik bilan bog'liq yog'li jigar kasalligi (MAFLD) ning umumiy ta'rifi bilan almashtirish taklif qilindi, garchi umuman olganda, an'anaviy nomenklatura hali ham ko'pchilik mutaxassislar tomonidan afzal ko'riladi, asosan ko'plab klinik tadqiqotlar tufayli. hozirda maxsus NASHni nishonga olishmoqda [15]. Dunyo aholisining to'rtdan bir qismi NAYQQdan aziyat chekadi [16], metabolik sindromi bo'lgan bemorlarda bu ko'rsatkich 43 foizdan oshadi [17]. NASHga o'tish NAYQQ bilan og'rigan bemorlarning taxminan 10 foizida va ko'pincha qandli diabet bilan og'rigan bemorlarda (37,7 foiz) kuzatilgan, bu ham NAFLning eng yuqori tarqalish darajasi (55,5 foiz) [18]. NASHda jigarda yog 'birikishi erkin yog' kislotalarining oksidlanishi va mitoxondrial disfunktsiyaning kuchayishi bilan birga keladi, bu surunkali yallig'lanish holatiga olib keladi, bu esa o'z navbatida fibroz, siroz va gepatotsellyulyar karsinoma rivojlanishining yuqori xavfiga olib kelishi mumkin [11,19] . An'anaga ko'ra, NAFLD patogenezida ikkita asosiy "zarba" ishtirok etgan deb hisoblar edi, ular birinchi navbatda harakatsiz turmush tarzi, noto'g'ri ovqatlanish odatlari va insulin qarshiligi [20] tufayli intrahepatik yog 'to'planishi, ikkinchisi esa lipidlarning ortiqcha ishlab chiqarilishi. ROS [21]. Ikki zarbali gipoteza, konsensusga ko'ra, endi juda sodda deb hisoblanadi va uning o'rniga "ko'p zarbali gipoteza" taklif qilindi [11]. Ko'p ta'sirli gipoteza metabolik sindrom va semirib ketishga olib keladigan genetik jihatdan moyil bo'lgan uy egasida giperkaloriyali ovqatlanish va harakatsiz turmush tarzi kombinatsiyasiga organizmning "integral javobi" sifatida tavsiflangan [22]. Ushbu hodisalar aylanma erkin yog 'kislotalari darajasining oshishiga javoban mushakda insulin qarshiligi bilan birga keladi, bu jigar de novo lipogenez (DNL) kuchayishiga va yog 'to'qimalarining lipolizidagi nomutanosiblikka olib keladi, bu esa aylanma yog' kislotalarining yuqori darajalariga olib keladi. jigarga uzatiladi [22]. Insulin qarshiligi, shuningdek, yog 'to'qimasidan adipokinlar va yallig'lanish sitokinlarining chiqarilishiga yordam beradi [23]. Qarish de novo lipogenez (DNL) jarayoniga asosan insulin va leptin kabi tizimli vositachilarning o'zgarishi orqali ta'sir qiladi; aslida qarish insulin va leptinga chidamli holatdir [24]. Qarish davrida insulin qarshiligiga ko'plab omillar, jumladan, tanadagi yog 'va visseral yog'ning ko'payishi, yog 'to'qimalarining yallig'lanishining kuchayishi, aylanma sitokinlarning ko'payishi, harakatsiz turmush tarzi va o'sish gormoni / insulinga o'xshash o'sish omili I ning o'zgarishi ( GH-IGF) o'qi [25]. Insulin qarshiligi DNL ning jigarda lipidlar to'planishiga foiz hissasining oshishiga olib kelishi ko'rsatilgan [26]. Insulin va glyukoza tomonidan boshqariladigan transkripsiya omillari sterolni tartibga soluvchi elementlarni bog'lovchi oqsil (SREBP)-1c va uglevodga javob beruvchi elementlarni bog'lovchi oqsil (ChREBP)-1, DNL ni rag'batlantirishda hal qiluvchi rol o'ynaydi. yog 'kislotasi sintaza (FAS), stearoil-KoA desaturaz-1 (SCD1) va asil-koA karboksilaza (ACC) kabi tezlikni cheklovchi DNL fermentlarining transkripsiyasini oshirish orqali gepatotsitlar [27]. Insulin qarshiligiga o'xshab, qariganda sarum leptin darajasi ham ko'tariladi, bir qator sabablarga ko'ra ta'sirning paradoksal etishmasligi, jumladan retseptorlarning desensitizatsiyasi, leptin va uning retseptorlarini kodlovchi genlardagi mutatsiyalar, shuningdek, leptinning o'zini o'zi boshqarishda ishtirok etadigan oqsillar. sintez va qon-miya to'sig'ining o'tkazuvchanligidagi o'zgarishlar [28,29]. Leptin ishtahani kamaytirish uchun birinchi navbatda gipotalamus darajasida harakat qiladigan "to'yinganlik signali" bo'lib xizmat qiladi; Shunday qilib, leptin darajasining pasayishi yoki leptin qarshiligi yuqori oziq-ovqat iste'moliga olib keladi [30]. Markaziy rolidan tashqari, leptin DNLga bevosita ta'sir ko'rsatishi mumkin; leptin retseptorlari periferik to'qimalarda, shu jumladan jigarda ham topilgan [31], shuning uchun leptin signalizatsiyasidagi o'zgarishlar ham to'g'ridan-to'g'ri DNL fermenti musbat modulyatsiyasiga olib kelishi mumkin [24]. Jigarda ortiqcha yog' to'planishi lipotoksiklikka olib keladi, bu holat oksidlovchi stressni kuchaytiradi va mitoxondriyal va endoplazmatik retikulumning fiziologik funktsiyalariga ta'sir qiladi [32]. Umuman olganda, bu jarayonlar hujayralar o'limi, jigar yulduzsimon hujayrasi (HSC) faollashishi va fibroz bilan birga jigar surunkali yallig'lanishiga olib keladi. Biroq, steatoz har doim yallig'lanishdan oldin bo'ladi degan dastlabki taxmin har doim ham to'g'ri emas; Aslida, NASH jigarning boshlang'ich shikastlanishi ham bo'lishi mumkin: birinchi navbatda steatoz yoki NASH paydo bo'lishini aniqlaydigan vaqt va haqoratlarning kombinatsiyasi [33]. Yaqinda lipofagiya etishmovchiligi NAFLD patogenezida lipidlarning ortiqcha to'planishiga qo'shimcha hissa qo'shuvchi sifatida aniqlandi [34]. Lipofagiya yuqori tartibga solinadigan bosqichli jarayon bo'lib, u (1) sitozolik pufakchalar ichidagi lipid tomchilarining oqsil vositachiligida sekvestrlanishi va fagosoma hosil bo'lishidan iborat; (2) fagosomaning lizosomaga o'tishi va avtofagolizosomaning hosil bo'lishi; va (3) lizosomal lipazlar tomonidan lipidlarning parchalanishi [35]. Bu jarayonda ko'plab oqsillar ishtirok etadi. Yuk adapteri p62 juda muhim, chunki u lipidli yukni avtofagosomalar bilan bog'laydi; Ko'tarilgan P62 darajasi odatda otofagiyaning pasayishi belgisidir. LC3-II, cho‘zilgan autofagosoma membranasiga yo‘naltirilgan oqsil lizosomal proteazlar tomonidan parchalanadi; shuning uchun LC3-II ning ortishi uning aylanmasi buzilganligini bildiradi [36]. P62 va LC3-II oqsillari yuqori yog‘li parhez bilan oziqlangan C57BL/6J erkak sichqonlarida va yuqori yog‘li/yuqori glyukozali madaniyatli Huh7 hujayralarida to‘planishi aniqlandi [35]. Bundan tashqari, NAFLD bilan og'rigan bemorlarda lipid tomchilari bilan yuklangan lizosomalar va P62 / sekestosoma (SQSTM) 1 klasteri mos ravishda NAFLD faollik ko'rsatkichi (NAS) va fibroz bosqichi, shuningdek, lizosomal genlar va autofagiya bilan bog'liq genlarning ifoda darajalari bilan bog'liq edi. buzilgan avtofagiya rivojlangan kasallikning xususiyatlari bilan bog'liqligini ko'rsatadi [35].

3. Ichak mikrobiotasi va oksidlovchi stress

Inson mikrobiotasi tananing turli qismlarida, jumladan terida, oshqozon-ichak, genitouriya va nafas olish yo'llarida yashaydigan mikroorganizmlarning keng doirasini o'z ichiga oladi [37]. Bu tana qismlaridan tashqari, siydik yo'llari va sut bezlarida mikroblar mavjud [38]. GM trillionlab kommensal mikroorganizmlarning murakkab va dinamik ekotizimidir, shu jumladan turli xil bakteriyalar jamoalari va arxeya, zamburug'lar va viruslarning ba'zi a'zolari, ular oshqozon-ichak traktida yashovchi va uy egasi bilan o'zaro munosabatlarga sabab bo'ladi [39,40]. ]. Oshqozon-ichak traktining bakteriyalar tomonidan kolonizatsiyasi bachadonda, platsenta va onaning amniotik suyuqligi orqali boshlanadi [41], tug'ilgandan keyin esa tug'ilish (tabiiy yoki sezaryen), oziqlantirish (emizish yoki sun'iy), antibiotiklar yoki probiyotiklarni qabul qilish. hayotning dastlabki kunlarida genetika va atrof-muhit omillari GM tarkibiga ta'sir qiladi [39,42]. Bifidobakteriyalar asosan chaqaloqlarning mikrobiota profilida ustunlik qiladi, ular hayotning dastlabki 3 yilida [43] ovqatlanish, geografik taqsimot [44], genetik kelib chiqish va immunologik stimullar [45] kabi turli omillarga ko'ra doimiy ravishda o'zgarishi mumkin. . 3 yoshdan so'ng, GM balog'at yoshida nisbatan barqaror bo'lgan murakkabroq kattalar namunasiga ega bo'ladi [37]. Aniqrog'i, sog'lom kattalar GM anaerob bakteriyalardan iborat bo'lib, ularning aksariyati (90 foizdan ko'prog'i) Bacteroides (Bacteroides, Prevotella va Porphyromonas) va Firmicutes (Clostridia) filalariga tegishli bo'lib, undan keyin kichik foiz (1-) 8 foiz ) aktinobakteriyalar (Bifidobacterium), proteobakteriyalar va verrucomicrobia [46,47]. GM inson salomatligi uchun zarur; Haqiqatan ham, u tug'ma va adaptiv immunitet reaktsiyalarini modulyatsiya qilishi, hujayra o'sishini tartibga solish va epitelial to'siq funktsiyasini saqlab qolishi mumkin [48]. Bundan tashqari, GM glyukoza va lipid metabolizmi, energiya muvozanati, detoksifikatsiya, K vitamini sintezi va qisqa zanjirli yog 'kislotalari (SCFAs; asetat, propionat va butirat) ishlab chiqarishda ham ishtirok etadi [45,47].

Umuman olganda, uning tarkibiga ko'ra, GM yuqori darajadagi o'zgaruvchanlik va heterojenlikka ega bo'lgan, uy egasining inson tanasining ehtiyojlarini o'zgartirishga va moslashishga qodir organ sifatida tavsiflanadi [37]. Natijada, har bir insonning GM boshqalardan farq qiladigan o'ziga xos tarkibga ega bo'ladi [49]. Shunga qaramay, GM tarkibi turli omillar, jumladan turmush tarzi, ovqatlanish odatlari, stress, antibiotiklar va giyohvand moddalarni iste'mol qilish va atrof-muhit omillari [39,50] (1-rasm) tufayli odamlar yoshi bilan keskin o'zgaradi. Ushbu hodisa ichak gomeostazining shikastlanishiga va yo'qolishiga olib keladi [51], va shunday qilib, qariyalarda GM kamroq foydali bakteriyalar, dominant ichak turlarining o'zgarishi (Firmikutlarning kamayishi va fakultativ aerob bakteriyalarning ko'payishi) kabi o'ziga xos xususiyatlarga ega bo'ladi. ichakdagi yallig'lanish holatining ichakda boshlanishi uchun mas'ul bo'lgan patobiontlarning ko'payishi (streptokokklar, stafilokokklar, enterobakteriyalar va enterokokklar) [37,52,53]. Bundan tashqari, disbiotik mikrobiota endi o'zining asosiy foydali funktsiyalarini bajara olmaydi, bu esa toksik metabolitlarni ishlab chiqarishga va yallig'lanishga olib keladi, bu esa o'z navbatida giperkolesterolemiya, diabet, semizlik, NAFLD kabi turli metabolik kasalliklarning rivojlanishiga sabab bo'ladi. , va uning NASH ga o'tishi [54,55].

Keksa odamlar shishish va chaynashda qiyinchiliklarga duch kelganligi sababli, ovqat hazm qilish harakatining pasayishi bilan bog'liq holda [56], ovqatlanish GM pro-faylini o'zgartirishda asosiy rol o'ynaydi [57]. Tolalar va oqsillarga ega bo'lmagan parhez, masalan, D vitamini va kaltsiy etishmovchiligi GM tarkibini o'zgartirishi mumkin, [58,59]. Bundan tashqari, o'simlik oqsillari, hayvonlarga asoslangan oqsillar, inulin, zaytun moyi va omega{7}} ko'p to'yinmagan yog'li kislotalarni (PUFA) iste'mol qilish ham GMni modulyatsiya qilishi mumkin [60]. GM disbiyoziga dietadan tashqari, oksidlovchi stress va antidiyabetiklar (metformin), proton pompasi inhibitörleri (PPI), nonsteroid yallig'lanishga qarshi dorilar (NSAID) kabi mikroorganizmlarga emas, balki inson hujayralariga qaratilgan dorilar bilan davolash sabab bo'lishi mumkin. atipik antipsikotiklar (AAPs) [61,62].

Hujayradagi metabolik va nafas olish jarayonlari natijasida hosil bo'lgan ROS to'planishi qarishni rag'batlantiradigan sabablardan biri sifatida tan olingan [63]. Ya'ni, ROS va reaktiv azot turlari (RNS) hujayra proliferatsiyasi va differentsiatsiyasi, sitokinlarning chiqarilishi, metabolizm va immunitet reaktsiyasi uchun zarurdir. Ular tabiiy ravishda organizm hujayralari tomonidan past darajada ishlab chiqariladi [7]. Fiziologik sharoitda organizm bir nechta antioksidant himoya mexanizmlariga ega, jumladan fermentlar (katalaza, glutation peroksidaza va superoksid dismutaza) va antioksidantlar (masalan, vitamin C, E vitamini, siydik kislotasi, karotenoidlar va flavonoidlar), ular uni oksidlovchilardan himoya qiladi. turlari; Buning o'rniga, odamlar yoshi ulg'aygan sari, bu himoya va ROS avlodi o'rtasida oksidlovchilar foydasiga hujayra muvozanati mavjud bo'lib, natijada OS [7,64]. OS molekulyar va hujayralarga, xususan, oqsillarga, lipidlarga, DNK va organellalarga [7,65] zarar etkazadi, bu esa apoptoz orqali nazoratsiz ko'payish, yallig'lanish va hujayra o'limiga yordam beradi [66].

Qarish jarayonida hujayra makromolekulalarining o'zgarishi, shuningdek, energiyaning asosiy manbai bo'lgan mitoxondriyalar darajasidagi disfunktsiya va keyinchalik ROS ishlab chiqarilishi, oxir-oqibat, yoshga bog'liq kasalliklarning boshlanishiga olib keladi [64].

Xususan, ichak darajasida shilliq qavatning parhez va bakteriyalardan olingan oksidlovchilarga doimiy ta'siri ROS ning ortiqcha ishlab chiqarilishiga va natijada oksidlovchi stressning boshlanishiga olib keladi [66]. OS yo'g'on ichak epiteliyasining qattiq birikmalarini buzishi mumkin, natijada ichak shilliq qavatining o'tkazuvchanligini oshiradi, bu esa "oqish ichak" sindromi deb nomlanuvchi hodisaga olib keladi. Bu holat lipopolisakkaridlar (LPS), bakteriyalar va ularning endotoksinlari kabi prooksidantlar va antijenlarning tizimli qon aylanishiga ko‘chishi bilan tavsiflanadi, bu yerda ular turli maqsadli organlarga yetib boradi [40,46], natijada bir qancha patologik holatlar, jumladan, metabolik kasalliklar va yuqumli va tizimli kasalliklar (masalan, yurak, neyrodegenerativ va neoplastik) [40,67].

Yuqorida aytib o'tilganidek, GM tarkibi ichakdagi ROS ishlab chiqarish bilan bevosita bog'liq bo'lsa-da [68], boshqa mualliflar [60], aksincha, GM ning ko'pligi va tarkibi ROSning ichak ishlab chiqarishiga ta'sir qilishi mumkinligini aniqladilar. GMni o'zgartira oladigan probiyotik bakteriyalar va antioksidant ozuqa moddalarini iste'mol qilish prooksidant fermentlarni inhibe qilish va antioksidant fermentlarni va tegishli yo'llarni rag'batlantirish orqali ROS ishlab chiqarishni kamaytirishi mumkin [60]. Bundan tashqari, GMning o'zi ichakni toksinlar va ROSdan himoya qila oladigan antioksidant molekulalarni (glutation, butirat va folat) ishlab chiqarishi mumkin [69].

Nihoyat, kislorod turlarining hosil bo'lishi va antioksidant himoyasi o'rtasidagi nomutanosiblik ichak shikastlanishiga olib kelishini hisobga olsak, ROS va RNS ning haddan tashqari ko'payishi hujayrali oksidlovchi stressning kuchayishiga olib keladi, bu yallig'lanish va metabolik kasalliklar kabi bir qator oshqozon-ichak kasalliklarini qo'llab-quvvatlaydigan GM disbiyoziga yordam beradi. NAFLD [60] kabi. Ichak mikrobiotasining o'zgarishi NAYQQ patogeneziga va uning NASHga o'tishiga yordam beradigan muhim omildir [54]. Xususan, disbiyoz va oksidlovchi stress ichak o'tkazuvchanligining buzilishiga olib keladi, natijada jigar darajasida endotoksinlar va saxarolitik va proteolitik fermentatsiya natijasida hosil bo'lgan mikrobiota metabolitlari ajralib chiqadi, natijada jigar yog'larining to'planishi kuchayadi. va yallig'lanish [8], bu kasallikning tipik belgilari. Vaqt o'tishi bilan, agar bu shartlar davom etsa, NAFLD NASHga o'tadi, jigar hujayralari shikastlanishi, surunkali yallig'lanish va fibroz bilan tavsiflangan yanada og'ir shakli [70] (2-rasm).

4. Hayvon modellarida ichak mikrobiotasi va NAFLD rivojlanishi

So'nggi o'n yilliklarda sichqonlarda najasni ko'chirib o'tkazish bo'yicha tajribalar GM o'zgarishlari va NAFLD/NASH rivojlanishi o'rtasidagi sababiy rol haqida ko'plab dalillarni taqdim etdi [71,72]. GM NAFLD ning turli hayvonlar modellarida o'rganildi va uning o'zgarishi NAFLD genezisi va rivojlanishi bilan bog'liq ekanligi aniqlandi. Oddiy oziq-ovqat bilan oziqlangan mikrobsiz kattalar sichqonlari an'anaviy ravishda o'stirilgan hayvonlardan olingan mikrobiota bilan ta'sirlashganda, tanadagi yog 'miqdori 60 foizga oshgan va insulin qarshiligi kuchaygan, bu, ehtimol, monosaxaridlarning so'rilishi ortishi bilan bog'liq. ichak lümeni, natijada jigar de novo lipogenez induksiyasiga olib keladi [73]. Xuddi shunday, G'arb uslubidagi, yuqori yog'li, shakarga boy parhez bilan oziqlangan yovvoyi turdagi mikrobsiz sichqonlar an'anaviy sharoitlarda o'stirilgan hayvonlarga qaraganda, steatoz rivojlanishiga kamroq moyil bo'ladi [74,75]. Aksincha, odatda GM tomonidan bostiriladigan aylanma lipoprotein lipaz inhibitori bo'lmagan ro'za tutgan yog' omili (FIAF) bo'lmagan mikrobsiz nokaut (KO) sichqonlarida steatoz muntazam ravishda rivojlanadi, bu FIAFning mikroblar tomonidan boshqariladigan energiyani saqlash vositachisi ekanligini ko'rsatadi [74] ]. NAFLD rivojlanishida GM ning rolini tan olish, shuningdek, NAFLD potentsial ravishda o'tuvchi jarayon ekanligi haqidagi tushunchani ham anglatadi [76]. Mikrobsiz sichqonlar donorlardan to'plangan ichak tarkibi bilan kolonizatsiya qilingan yoki yuqori yog'li dietaga javob bermagan yoki javob bermagan sichqonlarda bir xil parhez bilan oziqlanganda tegishli donor bilan taqqoslanadigan alomatlar paydo bo'ldi. Boshqacha qilib aytganda, javob beruvchi sichqonlardan ichak mikrobiotasini olgan mikrobsiz sichqonlarda makrosteatoz va giperglikemiya rivojlandi; boshqacha tarzda, javob bermaydigan sichqonlardan ichak mikrobiotasini olgan sichqonlar yuqori yog'li parhez bilan oziqlanganda NAYQQni rivojlantirmaydi [77]. Xuddi shunday ta'sir sog'lom odamlardan yoki NAYQQ bilan og'rigan bemorlardan odam GM bilan kolonizatsiya qilingan sichqonlarda ham kuzatilgan: yuqori yog'li dieta bilan oziqlangan sichqonlar NAYQQ bilan kasallangan bemorlardan mikrobiotani olganida va aksincha [78]. Yaqinda olib borilgan ishlarda quercetin mikrobiota tarkibini modulyatsiya qilish uchun yuqori yog'li parhez bilan oziqlangan donor sichqonlarga yuborildi; Mikrobsiz sichqonlarda quercetin bilan davolash qilingan donorlardan mikrobiota transplantatsiyasi dietadan kelib chiqqan NAFLD ga qarshi himoya fenotipiga olib keldi [79]. Bundan tashqari, g'arbiy parhez bilan oziqlangan sichqonlarda NASH belgilarining yomonlashishi G proteini bilan bog'langan kimyokin retseptorlari CX3CR1 ning kamayishi bilan bog'liq edi; Keng spektrli antibiotiklar yordamida GMning kamayishi, mikrobsiz sichqonlarda ko'rsatilgandek, sichqonlarni dietadan kelib chiqqan NASHdan himoya qilish uchun ham aniqlandi [80].

Metionin-xolin etishmovchiligi (MCD) dietasi NAFLDning yana bir yaxshi tasdiqlangan hayvon modelidir. Ushbu modelda xolin etishmovchiligi juda past zichlikdagi lipoproteinlar (VLDL) orqali triglitseridlar eksportiga ta'sir qiladi, natijada jigar steatozi; Bundan tashqari, metionin etishmasligi glutation sintezini buzadi, bu esa oksidlovchi shikastlanishning sezilarli darajada oshishiga olib keladi [14]. MCD dietasidan kelib chiqqan NAFLD giperglikemiya, dislipidemiya va insulin qarshiligini rivojlantirmasdan, jigar balonlari, sezilarli oksidlovchi stress, surunkali yallig'lanish va fibroz bilan tavsiflanadi; shuning uchun u yallig'lanish va fibrozni o'rganish uchun ko'proq mos keladi [81]. Sichqonlarda MCD dietasining qo'llanilishi GMda doimiy o'zgarishlarga va ichak to'sig'ining buzilishiga olib keladi [82]. Biroq, kutilmaganda, MCD sichqonlarida mikrobiotani yo'q qilishga qaratilgan keng spektrli antibiotiklar bilan davolash G'arb dietasi bilan oziqlangan mikrobsiz yoki antibiotiklar bilan davolangan sichqonlarda ko'rinadigan ta'sirni keltirib chiqarmaydi, bu esa steatozning kuchayishiga olib keladi, yallig'lanish, yuqori gistopatologik NAFLD faollik ko'rsatkichi (NAS) va jigarning tana vazniga nisbati sezilarli darajada yuqori [83]. Bundan farqli o'laroq, probiyotiklar orqali mikrobiota modulyatsiyasi yuqori yog'li NAFLD modelida ham, MCD tomonidan qo'zg'atilgan NASHda ham foydali ta'sir ko'rsatdi [84], bu MCD modelida mikrobiota o'zining himoya faolligini saqlab qoladi, bu esa yuqori darajada yo'qoladi. -NAFLDning yog'li va g'arbiy parhez modellari. Ushbu oxirgi ishlar mikrobiotani ham potentsial terapevtik agent, ham NAFLDni davolash uchun dori maqsadi sifatida ko'rish kerakligini ko'rsatadi.

Muqobil NAFLD modeli fruktozaning yuqori dozalarini muntazam dietaga qo'shishdan iborat [14]. Qizig'i shundaki, yuqori fruktoza qo'shilishi har doim ham tana vaznining oshishiga olib kelmaydi, balki jigar vazni / tana vaznining nisbati [75] oshishiga olib keladi [75], bu dietadan kelib chiqqan jigar steatozi tana vaznining oshishidan oldin bo'lishi shart emas degan yangi fikrni qo'llab-quvvatlaydi [85]. ]. Yuqori dozalarda fruktoza mikrobiotaning haddan tashqari ko'payishi va ichak o'tkazuvchanligini oshirish bilan bog'liq bo'lib, bu jigar Kupfer hujayralarining endotoksinga bog'liq faollashuviga olib keladi. Mutantli sichqonlarda (TLR) Kupffer hujayralarining endotoksin vositachiligida faollashuvini bostirish fruktoza bilan oziqlangan yovvoyi sichqonlarga nisbatan jigar triglitseridlari to'planishini taxminan 40 foizga kamaytirdi [{{ 11}}]. Mikrobsiz sichqonlarda fruktozadan kelib chiqqan steatoz ham yo'q, bu LPS kabi bakterial mahsulotlar jigar steatozini qo'zg'atish uchun zarurligini tasdiqlaydi va ichak mikrobiotasi eksperimental yog'li jigar kasalligi [75] patogenezida ishtirok etishini ko'rsatadi.

GM NAFLD rivojlanishiga va NASHga o'tishiga qanday hissa qo'shishi haqida bir nechta farazlar ishlab chiqilgan. Yuqorida aytib o'tilganidek, ular yallig'lanishni qo'zg'atadigan va immunitetga ta'sir qiluvchi LPS, trimetilamin N-oksid (TMAO), xolin va etanol kabi mikrobial ishlab chiqarilgan toksinlar va metabolitlarning xost tomonidan so'rilishini kuchaytiradigan ichak o'tkazuvchanligini oshiradi [71] . NASH paytida jigar yallig'lanishining ikkita vositachisi bo'lgan monotsitlardan olingan makrofaglar va neytrofil granulotsitlar kabi infiltratsiya qiluvchi immun hujayralari NAFLDning mikrobiota-vositachilik bilan yomonlashishida muhim rol o'ynaydi; Xemokin retseptorlari antagonistlari monotsitlarning to'planishini inhibe qilish orqali G'arb dietasida ham, MCD diet modellarida ham gepatotsitlar to'planishi, fibroz va yallig'lanishni kamaytiradi [87]. Infiltratsiya qiluvchi immun hujayralar yuqori darajadagi patogenni aniqlash retseptorlarini (PRR), shu jumladan NLR yallig'lanishli oila a'zolarini ifodalaydi, ular mikrobiota tomonidan chiqariladigan toksinlarni tanib olish uchun mo'ljallangan. Qizig'i shundaki, NLRP3 va NLRP6 yallig'lanish etishmovchiligi bo'lgan sichqonlarda noqulay ichak mikrobiotasi ichak to'sig'ining yaxlitligini yo'qotishi va mikrobial kelib chiqadigan toksinlarning jigarga ko'payishi bilan bog'liq bo'lib, ular jigar yallig'lanishini faollashtiradi [89]. Ushbu ma'lumotlar shuni ko'rsatadiki, bakterial mahsulotlarning ichakdan jigarga ko'chishi ichak, uning mikrobiotasi va jigar o'rtasidagi murakkab o'zaro ta'sirlarning yuqori darajada tartibga solinadigan bir qismidir, ko'pincha ichak-jigar o'qi deb ataladi va jigarga hissa qo'shadi. NASHda yog 'to'planishi va yallig'lanishi [90].

【Batafsil ma'lumot uchun: david.deng@wecistanche.com / WhatApp:86 13632399501】