Ekzogen ketogenik qo'shimchalarning qarish jarayonlari va yoshga bog'liq neyrodegenerativ kasalliklarga foydali ta'siri 2-qism

SIRT va AMPK ham umr ko'rish davomiyligini modulyatsiya qilishda rol o'ynaydi. AMPK vositachiligidagi yo'llarning past energiya darajasi bilan faollashishi glyukoza ishlab chiqarishni inhibe qilishda, beta-oksidlanish faolligini oshirishda (yog 'yoqish) va mitoxondriyal funktsiyalar va mitoxondrial biogenezni rag'batlantirishda rol o'ynaydi [79,80] (1-rasm).

Hujayra ichidagi asosiy energiya ishlab chiqaruvchilari sifatida mitoxondriyalar bundan ancha uzoqroq bo'lgan ta'sirga ega. So'nggi yillarda tobora ko'proq tadqiqotlar mitoxondriyaning funktsiyasi bizning kognitiv qobiliyatimiz va xotiramiz bilan chambarchas bog'liqligini ko'rsatdi. Ushbu ulanish yaxshiroq tushunish va kognitiv buzilish va xotira yo'qolishining oldini olishning yangi usulini taklif qiladi.

Mitoxondriyalarning roli ko'payish va hujayra funktsiyasini saqlab qolishdan tashqarida. Yangi tadqiqotlar shuni ko'rsatadiki, mitoxondriya hujayra metabolizmini tartibga solish, hujayra shikastlanishini kamaytirish va salomatlikni saqlashda juda muhimdir. Ularning xotira, kognitiv qobiliyatlar va boshqalar bilan aloqasi ularning hujayralardagi energiya ta'minoti jarayonida muhim rolidan kelib chiqadi. Miya hujayralari yuqori energiya iste'moli holatida va normal metabolik faoliyatni ta'minlash uchun katta miqdorda energiya talab qiladi. Etarli energiya ta'minoti neyronlarning omon qolishi va faoliyatiga ta'sir qiladi, bu esa xotirani yo'qotish va kognitiv buzilish kabi muammolarga olib keladi.

Mitoxondriyalar faoliyatiga turli moddalar va hayot faoliyati ta'sir ko'rsatadi. Masalan, jismoniy mashqlar va vazn yo'qotish mitoxondriyalarning ko'payishi va samarali ishlashiga yordam beradi. To'g'ri ovqatlanish va antioksidantlarga boy oziq-ovqatlarni ko'paytirish ham mitoxondrial ish samaradorligini oshirishi va hujayra shikastlanishini kamaytirishi mumkin.

Mitoxondrial funktsiya bizning xotiramiz va kognitiv qobiliyatlarimiz bilan bog'liq bo'lsa-da, barcha sharoitlar mitoxondriyalarga salbiy ta'sir ko'rsatmaydi. Haddan tashqari stressdan saqlanish, havo ifloslanishini kamaytirish va ijobiy his-tuyg'ularni tartibga solishni o'rganish ham mitoxondriyal salomatlik bilan chambarchas bog'liq.

Xulosa qilib aytganda, mitoxondriyalar bizning xotiramiz va kognitiv qobiliyatlarimiz bilan uzviy bog'liqdir. Yaxshi yashash odatlarini saqlash va tanangiz va sog'lig'ingizga g'amxo'rlik qilish mitoxondrial salomatlikni saqlashga yordam beradi va ruhiy salomatlik tomon harakat qiladi. Ko'rinib turibdiki, biz xotirani yaxshilashimiz kerak va Cistanche deserticola xotirani sezilarli darajada yaxshilashi mumkin, chunki Cistanche deserticola antioksidant, yallig'lanishga qarshi va qarishga qarshi ta'sirga ega, bu miyadagi oksidlanish va yallig'lanish reaktsiyalarini kamaytirishga yordam beradi va shu bilan miyani himoya qiladi. asab tizimining salomatligi. Bundan tashqari, Cistanche deserticola asab hujayralarining o'sishi va tiklanishiga yordam beradi va shu bilan neyron tarmoqlarning ulanishi va funktsiyasini oshiradi. Ushbu ta'sirlar xotira, o'rganish va fikrlash tezligini yaxshilashga yordam beradi, shuningdek, kognitiv disfunktsiya va neyrodegenerativ kasalliklarning rivojlanishiga to'sqinlik qilishi mumkin.

Qisqa muddatli xotirani yaxshilash uchun bilish tugmasini bosing

AMPK energiya almashinuviga o'z ta'sirini, masalan, (i) ACC1 kabi ACCs (atsetil-KoA karboksilaza) fosforillanishi orqali amalga oshiriladi, bu ACC1 inhibisyonu yog' kislotasi oksidlanishi/mitoxondrial-oksidlanishning kuchayishiga va lipogenezning bostirilishiga olib keladi; va (ii) SREBP1 transkripsiya omili (sterolni tartibga soluvchi elementni bog'lovchi protein 1).

AMPK ning inhibitiv ta'siri yog 'kislotalari sintezining pasayishiga olib keladi [80]. AMPK faollashuvi, masalan, mitoxondriyal disfunktsiyani yaxshilash orqali qarishga qarshi terapevtik maqsad bo'lishi mumkinligi taklif qilindi. AMPK faollashuvi nafaqat anabolik yo'llarning faolligini pasaytiradi va katabolik yo'llarning faolligini oshiradi, bu esa energiya (ATP) ishlab chiqaruvchi yo'llar faolligining oshishiga va energiya (ATP) iste'mol qiluvchi jarayonlarning pasayishiga olib keladi, balki diabet bilan kasallangan bemorlarning umrini uzaytiradi [79] ,80].

Bundan tashqari, AMPK faolligining oshishi yallig'lanishga qarshi sitokinlarning ekspressiyasini pasaytiradi, shuning uchun ilg'or glikatsiyalangan so'nggi mahsulotlarni (AGEs) inhibe qilish orqali hujayralararo aloqani modulyatsiya qilish (1-rasm) NF-kB transkripsiya omili (yadro faktorkappa-yorug'lik) darajasining oshishiga olib keldi. faollashtirilgan B hujayralarining zanjir kuchaytiruvchisi) mRNK va oqsil [81].

Biroq, AMPK faollashuvi NF-kB yallig'lanish reaktsiyasi induktori orqali yallig'lanishni boshqa yo'llar bilan bostirishi mumkin, masalan, SIRT1, PGC-1 (peroksizoma proliferatori bilan faollashtirilgan retseptor /PPAR koaktivator 1), FOXOs va p53 (p53) inhibitiv faolligini ishga tushirish orqali. NF-kB signalida yoki NF-kB faollashtiruvchi ER (endoplazmatik retikulum) stressini va oksidlovchi stressni inhibe qilish orqali transkripsiya omili o'simta bostiruvchi protein 53) [82]. Bundan tashqari, AMPK PGC faolligini nafaqat to'g'ridan-to'g'ri (fosforlanish, SIRT1 tomonidan PGC1- ning keyingi deatsetilatsiyasidan oldin) [83], balki mTORC1 ning PGC{15}} inhibitiv ta'sirini to'xtatish orqali ham oshirishi mumkin [66] ] (1-rasm).

Bundan tashqari, kaloriya cheklanishi SIRTlar [84] orqali umr ko'rish davomiyligiga ta'sir qilishi mumkinligi ko'rsatildi, shuning uchun SIRTlar taxminiy qarishga qarshi omillar sifatida qabul qilinadi. SIRT1 va SIRT3 kabi SIRTlar yuqori NAD+darajalarini aniqlash orqali past energiya darajasini sezishi mumkin.SIRTlar III toifali HDAC giston deasetilazlar bo‘lib, fermentlar NAD+koenzimini ishlatib, gistonlarning atsetil-lizin qoldiqlari va bo‘lmagan oqsillarning asil guruhlarini yo‘q qiladi. -gistonlar, masalan, PGC-1 , FOXOs, p53 va NF-kB [69,85].

Oziq moddalar etishmasligi (kaloriya cheklanishi) sharoitida ozuqa moddalarini sezuvchi SIRT1 deasetilazasi darajasi oshadi (masalan, PGC-1 orqali shepatik glyukoza ishlab chiqarishni oshiradi), lekin uning darajasi haddan tashqari oziqlantirish natijasida kamayadi [86, 87]. SIRT1 faollashuvi (ortiqcha ifodalanishi) umrni uzaytirishi va yoshga bog'liq barcha jarayonlarda (belgilar) (1-rasm) va neyrodegenerativ kasalliklar kabi bir qancha kasalliklarda engillashtiruvchi rolga ega bo'lishi ko'rsatildi [88-90]. Darhaqiqat, SIRT1 ifodasi yosh bilan, masalan, miyada kamayishi aniqlandi [91].

Bundan tashqari, mikrogliyadagi SIRT1 darajasining pasayishi IL-1 (interleykin-1) ning ko'tarilishi bilan qarish va neyrodegeneratsiyada kognitiv pasayish (Tau-vositalik xotirasi tanqisligi)ga olib kelishi ham ko'rsatildi [91]. Bundan tashqari, kaloriya cheklanishi Altsgeymer kasalligining rivojlanishini susaytirishi, masalan, A blyashka to'planishini kamaytirishi [92] va uzoq umr ko'rish va sog'lom qarishni rag'batlantirish orqali [93], ehtimol SIRT1 faollashuvi [93-95] orqali, yuqori kaloriya iste'moli esa xavfni oshirishi mumkinligi ko'rsatilgan. Altsgeymer kasalligining rivojlanishi [96].

SIRT1 darajasining pasayishi Altsgeymer kasalligi bilan og'rigan bemorlarda parietal korteksda ham namoyon bo'ldi, bu A va Tau [97] to'planishi bilan bog'liq edi, SIRT1 faollashishi esa -sinuklein agregatsiyasini bostiradi [98]. SIRT{5}}qo'zg'atilgan neyroprotektsiya nafaqat eksitotoksisite va neyrodegeneratsiyaning pasayishiga [99,100], balki PGC-1 faollashuvi (mitoxondrial biogenezni tartibga solish) orqali salomatlik va umr ko'rishning yaxshilanishiga ham olib kelishi mumkinligi ko'rsatilgan. (1-rasm) va FOXOs (otofagiya orqali stressga javobni kuchaytirish, oksidlovchi stress va DNK shikastlanishiga qarshilik va FOXO30s hujayra siklini to'xtatish qobiliyati), shuningdek p53 (apoptoz va hujayra siklini tartibga solish) va SREBP1 (lipid metabolizmini tartibga solish) ni inhibe qilish ) faollashtirish [6,88,101,102].

Ushbu yo'llar, masalan, SIRT1-hosil qilingan PGC-1 [94] deasetilatsiyasi (va faollashuvi) orqali Altsgeymer kasalligi va amyotrofik lateral skleroz kabi neyrodegenerativ kasalliklarda engillashtiruvchi ta'sirga olib kelishi mumkin.

SIRT1 p53 orqali hujayra qarishini inhibe qilishi (deatsetilatsiya p53 va uning proapoptotik faolligini inhibe qilishi) [103] va nerv progenitori hujayralarining rivojlanishini (taqdirini) o'zgartirishi mumkinligi ko'rsatilgan [104]. Shuningdek, hujayralardagi NAD + darajasi yoshga qarab pasayganligi (masalan, qarish davrida to'plangan DNK shikastlanishi) SIRT faolligining pasayishiga, mitoxondrial disfunktsiyaga [88,105] va neyrodegenerativ kasalliklar [106] kabi yoshga bog'liq kasalliklarning rivojlanishiga olib kelishi ko'rsatilgan. Binobarin, terapevtik vositalar, masalan, NAD+ darajasini oshiradigan turli dori vositalari va metabolik terapiyani qo'llash qarish bilan bog'liq jarayonlar va kasalliklarga engillashtiruvchi ta'sir ko'rsatishi, shuningdek, uzoq umr ko'rishga yordam berishi mumkin [6,106] (1-rasm).

Shuningdek, insulin/IGF-1 retseptorlarining mutatsiyasi, yetishmasligi, genetik variantlari yoki inaktivatsiyasi, shuningdek, kaloriya cheklanishi (insulin/IGF-1 signalini inhibe qilish) umrini uzaytirishi emas, balki umrini uzaytirishi ham ko‘rsatildi. faqat turli hayvonlarda, masalan, sichqonlarda, balki g'ayriinsoniylarda [6,107,108] PI3K (fosfatidil inositol-3-kinaz)/Akt/FOXOs yo'li orqali stressdan himoyalanishga yordam beradi.

Bunday sharoitlarda (masalan, kaloriya cheklanishi tufayli ininsulin darajasining pasayishi) fosforlanmagan FOXOlar bir nechta genlarning transkripsiyasini rag'batlantirish uchun yadroga ko'chirilishi mumkin (ya'ni, ularning fosforlanishi ularning yadroga o'tishiga to'sqinlik qiladi), bu esa stressga chidamliligini oshirishga, hujayra siklini to'xtatishga va shikastlanishga olib keladi. ta'mirlash va uzoq umr ko'rish (umr muddati) [72,109].

2.2. Telomerning qisqarishi va genomning beqarorligi

Hujayra bo'linishi paytida eukaryotik xromosomalarning (telomer) distal uchlarida takrorlanuvchi ribonukleoproteinlar ketma-ketligining qisqarishi sutemizuvchilarning fiziologik ("tabiiy") qarishi davrida namoyon bo'ldi [110].

Biroq, telomerlarning uzunligi juda qisqa bo'lsa, bu DNK molekulalarining shikastlanishiga, hujayralarning qarishiga, mitoxondriyal disfunktsiyalarga olib kelishi mumkin (mitoxondriyal biogenez va funktsiyalarning pasayishi, shuningdek, PGC repressiyasi tufayli ROS / reaktiv kislorod turlari darajasining oshishi). -1 / ) va yallig'lanish, shu bilan qariydi [110-112]. Bundan tashqari, telomeraza faolligining faollashuvi nafaqat omon qolish vaqtini uzaytiradi va sutemizuvchilarning umrini uzaytiradi [3,113], balki saraton hujayralari rivojlanishi uchun ham qulay bo'lishi mumkin (qarilikning kamayishi va o'lmasligi tufayli) [2,114].

Shunday qilib, telomerlarning qisqaroq va past (agar mavjud bo'lsa) telomeraza faolligi bilan qo'zg'atilgan qarish hech bo'lmaganda uzoq umr ko'rgan hayvonlarda o'simta hosil bo'lishining oldini oladi [2]. Bundan tashqari, telomerattritsiya Altsgeymer kasalligi kabi yoshga bog'liq neyrodegenerativ kasalliklarning rivojlanishida rol o'ynashi mumkinligi taxmin qilingan [111]. AMPK va SIRT1 PGC-1 (1-rasm) orqali yoshga bog'liq telomer qisqarishini susaytirishi mumkin, bu AMPK/SIRT1 faollashuvining neyrodegenerativ kasalliklarda foydali rolini ko'rsatadi [115].

DNKning shikastlanishida nafaqat telomerning qisqarishi, balki xromosoma anevloidiyasi, somatik mutatsiyalar va nusxa ko'chirish mutatsiyalari ham rol o'ynashi mumkin [116]. Bundan tashqari, DNK ta'mirlash mexanizmlarining nuqsonlari (masalan, asosiy eksizyonni tiklash), mitoxondrial DNK mutatsiyasi va yadro laminasining buzilishi ham genomning beqarorligini (genetik shikastlanishning to'planishi), hujayra disfunktsiyasini va qarish jarayonini keltirib chiqarishi mumkin [63,117-119]. (yoki roli bor) yoshga bog'liq kasalliklar [78].

Darhaqiqat, DNKning shikastlanishi Parkinson kasalligi va amyotrofiklateral skleroz kabi neyrodegenerativ kasalliklarning boshlanishiga olib kelishi mumkin [120]. DNKning yaxlitligi va barqarorligidagi o'zgarishlar ekzogen ta'sirlar (masalan, kimyoviy, fizik va biologik agentlar) va endogen ta'sirlar (masalan, ROS darajasining oshishi va DNK replikatsiyasi xatolari) orqali yuzaga kelishi mumkin [118].

SIRT1 DNKning tiklanishiga ijobiy ta'sir ko'rsatadi, shuning uchun genomik beqarorlik (1-rasm), SIRT1 faollashuvining neyrodegenerativ kasalliklarga ta'sirini kamaytiradi [115].

2.3. Epigenetik o'zgarishlar

Epigenomda molekulyar kalitlar mavjud bo'lib, ular yordamida genlar butun hayot davomida faollashishi yoki inhibe qilinishi mumkin [121]. Epigenetik o'zgarishlar, masalan, DNK metilatsiyasi naqshlarining o'zgarishi (metilatsiya geneaktivatsiyaga teskari proportsionaldir), xromatinning qayta tuzilishi, kodlanmaydigan RNKlarning ifodalanishi va posttranslasyonalgiston modifikatsiyalari ham qarish jarayonlarini rag'batlantirishi mumkin [78,122].

Masalan, genlarning promotor ketma-ketliklarining (va umuman DNKning) giper)metilatsiyasi, masalan, apoptoz [123] bilan bog'liq genlarning jim bo'lishiga olib kelishi mumkinligi ko'rsatilgan, DNK gipometilatsiyasi esa gen faollashuviga yordam beradi [124,125]. Shuningdek, DNK metilatsiyasining (gipermetilatsiyasi yoki gipometilatsiyasi) yoshiga qarab o'zgarishi qarish mexanizmida muhim bo'lishi mumkinligi ko'rsatildi [126] va qarish soati sifatida ishlatiladi (masalan, metilsitozin/DNK metilatsiyasi va yosh o'rtasidagi bog'liqlik ko'rsatildi) [125,127] ].

Yoshga qarab DNK metilatsiyasining global pasayishi (gipometilatsiya yoshga bog'liq genomik beqarorlik va telomer yaxlitligini yo'qotishi mumkin) va promotor ketma-ketliklarining hududga xos gipermetilatsiyasi kuzatildi [122-124,128]. Oldingi tadqiqot shuni ko'rsatdiki, yoshga bog'liq gipometilatsiya kaloriya cheklovi bilan tuzatilgan [129].

Kaloriyani cheklash SIRT1 transkripsiyasini kuchaytirishi mumkin, bu esa giston deatsetilatsiyasi va DNKning metilatsiyasining kuchayishiga olib keladi, bu ta'sirlar SIRT1 faolligi va DNK metilatsiyasining pasayishini, shuningdek, gistonatsetilatsiyaning yoshga qarab ko'payishi va umr ko'rish davomiyligini oshirishi mumkin. (masalan, adekvat DNK metilatsiyasi naqshini va genomik barqarorlikni saqlash orqali) [90,130] (1-rasm).

Giston atsetiltransferazalari (HAT) gistonlarga atsetil guruhlarini biriktirishi mumkin, bu esa musbat zaryadning oshishiga va DNK bilan o'zaro ta'sirning susayishiga olib keladi va shu bilan DNK transkripsiyasini kuchaytiradi. Aksincha, HDACs asetil guruhlarini gistonlardan olib tashlashi mumkin, bu esa gistonlar va DNK o'rtasidagi o'zaro ta'sirni kuchaytiradi, natijada transkripsiya kamayadi.

Binobarin, HDACs antagonistlari DNK transkripsiyasini osonlashtirishi mumkin [131,132]. Yuqoridagi natijalarga asoslanib, genlarning ekspressiyasini nafaqat DNK metilatsiyasi (masalan, genlarning promotorlar ketma-ketligi metilatsiyasi), balki gistonlarning deasetilatsiyasi orqali ham bloklanishi (o'chirilishi) mumkin, bu esa genlarning uzluksiz o'chirilishi progressiv qarishning muhim omili bo'lishi mumkin [123]. ].

Bundan tashqari, histon metilatsiyasi va demetilatsiyasi (giston metil transferazlar va demetilazlar orqali) va histon asetilatsiyasi va deasetilatsiyasi (HAT va HDAClar tomonidan) umr ko'rish, qarish va yoshga bog'liq kasalliklarni modulyatsiya qilishi mumkin [124,133,134]. Misol uchun, SIRT{4}}Nk2 homeobox 1 ning deasetilatsiyasini chaqirishi sichqonlarning umrini uzaytirishi va qarish jarayonlarini kechiktirishi mumkin [133]. TrichostatinA kabi HDAC inhibitörleri (I, II va IV sinflar HDAC) neyrodegenerativ kasalliklarni davolashda va umrini uzaytirishda samarali bo'lishi mumkinligi ko'rsatildi [135,136].

Bundan tashqari, HDAC ingibitorlari vosita neyronlarining o'limini kamaytirdi, vosita samaradorligini oshirdi, omon qolish vaqtini oshirdi va amiotrofik lateral skleroz [137] sichqon modelida hayotni uzaytirdi, qo'rquvni o'rganishni tikladi, A to'planishini pasaytirdi va sichqoncha modellarida kognitiv ish faoliyatini yaxshiladi. Altsgeymer kasalligi [138,139] va Parkinson kasalligi modelida neyroproteksiya yaratildi [140].

Bundan tashqari, miRNKlar (mikroRNKlar; mRNK tarjimasini tartibga solishda rol o'ynaydigan, kodlanmaydigan jim bo'lgan kichik RNKlar sinfi) uzoq umr ko'rishni ta'minlashi va neyrodegeneratsiya va yoshga bog'liq neyrodegenerativ kasalliklarda rol o'ynashi mumkin [141,142]. Misol uchun, miR-181 ning gippokampal yuqori regulyatsiyasi va shunga bog'liq holda SIRT1 ifodasining pasayishi va buning natijasida sinaptik plastisiyaning pasayishi Altsgeymer kasalligining sichqoncha modelida ko'rsatildi [143].

Jiddiy, doimiy DNK shikastlanishiga javob sifatida (masalan, oksidlanish stressi), faollashtirilgan poli(ADP-riboza)-polimeraza-1 (PARP-1) gistonlarga ADP-riboza birliklarini qo'shib, buning rivojlanishiga olib keladi. xromatinning gevşemesi [144], DNK shikastlanishi (o'zgarishi) joylarida PARilatsiyani (epigenetik ta'sir sifatida PAR polimerlarini yaratish) kuchaytiradi [63] va gen ekspressiyasi va mitoxondrial disfunktsiyani modulyatsiya qilish orqali neyron hujayralarining o'limini keltirib chiqaradi [145].

Bundan tashqari, PARP1 ning ortiqcha faollashuvi qarish va neyrodegenerativ kasalliklarda namoyon bo'ldi, buning natijasida mitoxondriyal disfunktsiya, neyroinflamasyon, ion va autofagiya (va mitofagiya, masalan, mTOR faollashuvi orqali) disregulyatsiyasi [144,146]. Misol uchun, PARP1 NF-kB orqali yallig'lanishni kuchaytiradi, NAD + darajasini va SIRT1 faolligini pasaytiradi va telomerlarning qisqarishida rol o'ynaydi va natijada qarishni kuchaytiradi, neyrodegeneratsiyaga olib keladi va umrini qisqartiradi [144,146,147]. SIRT1 faolligi yoshga qarab kamayganligi sababli [91], bu holatda PARP1 ning atsetilatsiyasi (faollashuvi) va PAPR{13}}qo'zg'atilgan neyroinflamasyon kuchayishi mumkin. Biroq, NAD + darajalarini saqlab qolish orqali o'z funktsiyalarini saqlab qolish uchun SIRT1 Parp1 [148] o'chirib qo'yishi (deasetilatlanishi) mumkin.

Bundan tashqari, Parkinson kasalligi, Altsgeymer kasalligi va amyotrofik lateral sklerozda PARP1 ning ko'payishi va haddan tashqari faollashuvi ko'rsatildi [145,149,150]. Ko'rsatilgandek, A va -sinuklein to'planishi, masalan, ROS darajasining oshishi orqali PAPR1 faollashuvini keltirib chiqarishi mumkin; Shunday qilib, kuchaytirilgan PARP1 faolligi mos ravishda A va -sinuklein agregatsiyasini rag'batlantirish orqali Altsgeymer kasalligi va Parkinson kasalligi belgilarini kuchaytiradi [145,149].

Shunday qilib, PARP1 inhibisyonu neyroyallig'lanishni, autofagiya va mitoxondriyal disfunktsiyani disregulyatsiyasini engillashtirishi mumkin, shu bilan yallig'lanish (yosh) bilan bog'liq neyrodegenerativ kasalliklarning rivojlanishiga to'sqinlik qiladi (yoki ularning alomatlarini engillashtiradi), masalan, SIRT1 faollashishi [146,151].

Shuningdek, HB darajasining oshishi gistonlarning -gidroksibutirilatsiyasi orqali epigenetik (posttranslatsiya) gen regulyatsiyasini keltirib chiqarishi mumkinligi, natijada gen ekspressiyasini tartibga solish va shu bilan hujayralarni o'zgartirilgan hujayra energiya manbasiga moslashtirishi ko'rsatildi [152].

For more information:1950477648nn@gmail.com