Metilnaltrekson bilan kümülatif laksatsiya reaktsiyasi: rivojlangan kasallik va opioid bilan bog'liq ich qotishi bilan kasalxonaga yotqizilgan bemorlar uchun oqibatlariⅠ

mavhum

Fon:

Opioid qo'zg'atadigan konstipatsiya (OIC) najas bilan ta'sir qilish xavfini oshirishi va rivojlangan kasalliklarga chalingan statsionar bemorlarning o'limini oshirishi mumkin. Metilnaltrekson (MNTX) OIC uchun samaralidir. Maqsad: Ushbu tahlilning maqsadi hozirgi laksatif rejimlarga toqat qilmaydigan, og'ir kasallikka chalingan bemorlarda MNTXning takroriy dozasi bilan kümülatif qutqarishsiz laksatsiya reaktsiyasini baholash va agar mavjud bo'lsa, yomon laksatiflarning ta'sirini baholash edi. MNTX davolashga javob bo'yicha funktsional holat.

Qattiq ich qotishi uchun bosing

Usullari: Ushbu tahlil asosiy, randomizatsiyalangan, platsebo (PBO) bilan boshqariladigan klinik tadkikotda (302 [NCT00402038]) yoki randomizatsiyalangan opioid rejimida barqaror opioid rejimini o'tkazgan, rivojlangan kasalliklarga chalingan va o'rnatilgan OIC bilan kasallangan bemorlarning birlashtirilgan ma'lumotlarini o'z ichiga oladi. , PBO tomonidan boshqariladigan Oziq-ovqat va farmatsevtika idorasi tomonidan talab qilinadigan postmarketing tadqiqoti (4000 [NCT00672477] tadqiqoti). 302-tadqiqotdagi bemorlar har kuni teri osti MNTX 0,15 mg/kg PBO qabul qilgan bo‘lsa, 4000-tadqiqotdagi bemorlarga 8 mg MNTX (tana vazni 38 dan ortiq yoki unga teng) qabul qilingan.<62 kg), MNTX 12 mg (body weight ≥62 kg), or PBO every other day. Outcomes included cumulative rescue-free laxation rates at 4- and 24-hours postdose for the first 3 doses of the study drug and time to rescue-free laxation. To assess if functional status influenced treatment outcomes, we performed a secondary analysis on the outcomes stratified by baseline World Health Organization/Eastern Cooperative Oncology Group performance status, pain scores, and safety. 

Results: One hundred eighty-five patients received PBO and 179 patients received MNTX. The median age was 66.0 years, 51.5% were women, 56.5% had a baseline World Health Organization/Eastern Cooperative Oncology Group performance status score >2 va 63,4% saraton kasalligining asosiy tashxisiga ega edi. Kümülatif qutqaruvsiz laksatsiya darajasi MNTX bilan PBO 4- va 24-1,2 va 3 dozalardan keyin (P < 0.0001) keyin PBO 4- va 24-soatlardan sezilarli darajada yuqori bo'lgan va davolash o'rtasidagi taqqoslashlar ishlash holatidan qat'i nazar, ahamiyatli bo'lib qoldi (P <0,0001). Birinchi qutqaruvsiz laksatsiyagacha bo'lgan taxminiy vaqt MNTX olgan bemorlar uchun PBOga nisbatan qisqaroq edi. Yangi xavfsizlik signallari aniqlanmagan.

Xulosa: MNTXni takroriy qo'llash boshlang'ich ishlash holatidan qat'i nazar, rivojlangan kasalliklarga chalingan bemorlarda OIC uchun xavfsiz va samarali davolashni anglatadi.

Kirishharakat

Qabziyat ambulator yoki statsionar sharoitda og'riqni boshqarish uchun opioidlarni qabul qiladigan rivojlangan tibbiy kasalliklari bo'lgan bemorlarda tez-tez uchraydigan asoratdir.1,2 Opioid qo'zg'atuvchi konstipatsiyaning (OIC) umumiy kelishilgan ta'rifi yo'q, lekin OIC odatda tushuniladi. opioid terapiyasini boshlashda ichak harakatining boshlang'ich odatlaridan o'zgarish sifatida, bu quyidagilardan biri bilan tavsiflanadi: ichak harakatining (BM) chastotasining pasayishi, BMni o'tkazish uchun kuchlanishning rivojlanishi yoki yomonlashishi, to'g'ri ichakni to'liq evakuatsiya qilish hissi va najasning mustahkamligi.3

Qo'shma Shtatlar va Evropada o'tkazilgan so'rov shuni ko'rsatdiki, opioidlarni qabul qilgan surunkali og'rig'i bo'lgan bemorlarning 81 foizi hozirgi laksatiflardan foydalanishga qaramay ich qotishini boshdan kechirishgan. opioidlar bilan davolangan bemorlar.5-7 Opioid bilan bog'liq ich qotishi sog'liqni saqlashdan foydalanishga salbiy ta'sir ko'rsatishi mumkin, shu jumladan kasalxonaga yotqizish zarurati, kasalxonada qolish muddati va tez yordam bo'limiga tashrif buyurish zarurati, shuningdek, bemorning qulayligi va og'riq zo'ravonligi.1,2,8, 9 OIK bilan og'rigan saraton bemorlarida ko'ngil aynishi va qusish, deliryum, nafas qisilishi va siydikni ushlab turish, ich qotib qolmaganlarga qaraganda sezilarli darajada ko'proq bo'lgan.

Bu alomatlar kasalxonada qolish muddatini uzaytirishi va shifoxona xarajatlarini oshirishi mumkin deb hisoblanadi.10 Opioidanalgeziya, shuningdek, institutga yotqizilgan keksa bemorlarda tez-tez uchraydigan najas tiqilishi va yo'g'on ichak teshilishi xavfini oshiradi.11-13 Masalan, 687 yilda o'tkazilgan kesma tadqiqot. Qariyalar uyida yashovchilar shuni aniqladilarki, muntazam ravishda opioidlarni qabul qiladigan bemorlarda najas bilan ta'sir qilish ehtimoli 3,01 ni tashkil qiladi (71% [ta'sir] va 29% [ta'sir yo'q]), bu opioidlarni qabul qilmaydigan rezidentlarga qaraganda najas bilan ta'sir qilish xavfi taxminan 2,5 baravar yuqori. Umuman olganda, 47% (81 yosh va undan katta yoshdagi bemorlarda 73%) o'tgan yil davomida kamida 1 epizod najasni boshdan kechirgan.14 Najas ta'siri katta xavf bilan bog'liq; Shoshilinch tibbiy yordam bo'limiga najas bilan murojaat qilgan bemorlarning retrospektiv tekshiruvi shuni ko'rsatdiki, 41% jiddiy kasalliklarga duchor bo'lgan va bemorlarning 22% kasalxonada vafot etgan.

Rivojlangan saraton kasalliklarida o'tkazilgan bir tadqiqot shuni ko'rsatdiki, OIT bilan kasallanganlar idrok va kayfiyatga salbiy ta'sir ko'rsatishi mumkin.15 Bundan tashqari, ich qotishining klinik ta'siri ko'pincha ichak faoliyatini to'g'ri baholamaslik, ayniqsa og'ir tibbiy yordam sharoitida16, shuningdek, provayderlarning moyilligi bilan kuchaygan. boshqa tashvishlar (masalan, og'riqni nazorat qilish) bilan solishtirganda, ich qotib qolishni shoshilinch davolashning ikkinchi darajali holatiga o'tkazish.17 Kasalxonaga yotqizilgan bemorlarning retrospektiv sug'urta ma'lumotlar bazasini o'rganishda og'iz orqali yoki in'ektsion opioid analjeziklarini qo'llash laksatif dori vositalaridan foydalanishning sezilarli darajada oshishi bilan bog'liq (nisbiy xavf {{). 3}}.96; 95% CI, 1.82–2.11).18

Biroq, OICga ega bo'lgan ko'pchilik bemorlarda an'anaviy laksatiflar semptomlarni etarli darajada engillashtira olmaydi.4,19 Bu an'anaviy laksatiflarning OIC ning o'ziga xos asosiy mexanizmini, ya'ni periferik m-opioid retseptorlari (pastki GI gastrointestinal) opioid agonizmini bartaraf eta olmasligi bilan bog'liq bo'lishi mumkin. ) trakt.3,20,21 m-opioid retseptorlarining faollashuvi ichakning qo'zg'atuvchi qisqarishlarini kamaytiradi va yo'g'on ichakda axlat hosil bo'lishida nopropulsiv qisqarishlarni va suvning so'rilishini oshiradi.3,4,22 Boshqa ko'plab opioid yon ta'sirlardan farqli o'laroq, OIC odatda opioid bilan davolashni davom ettiradi. intensivlikda pasayish.

Surunkali bo'lmagan saraton og'rig'i kontekstida, etarli darajada yengillik bo'lmasa, OICning davom etayotgan ta'siri bemorlarni opioid preparatlarini kamaytirishga yoki to'xtatishga olib kelishi mumkin, natijada suboptimal analjeziya va hayot sifatiga salbiy ta'sir ko'rsatishi mumkin.3,4,17,22Metilnaltrekson (MNTX) (Relistor, Salix Pharmaceuticals, Bausch Health US, LLC, Bridgewater, Nyu-Jersi bo'limi) periferik ta'sir qiluvchi m-opioid retseptorlari antagonisti (PAMORA) bo'lib, opioid analjeziyasini susaytirmasdan opioid terapiyasining ich qotish ta'sirini kamaytiradi.23-26 M. Tabletkalar va teri osti in'ektsiyalari oziq-ovqat va dori-darmonlar boshqarmasi tomonidan surunkali saraton bo'lmagan og'rig'i bo'lgan kattalardagi OICni davolash uchun, shu jumladan surunkali og'riq bilan bog'liq yuqori saraton yoki uni davolash uchun tez-tez dozani oshirishni talab qilmaydigan bemorlarda tasdiqlangan.

Teri osti MNTX - surunkali og'riqni davolash bilan bog'liq OIC uchun ko'rsatilgan yagona in'ektsion PAMORA va surunkali og'riqni davolash uchun opioid dozasini oshirishni talab qiluvchi faol saraton kasalligi yoki og'rig'i bo'lgan kattalardagi OICni davolash uchun ko'rsatilgan yagona PAMORA. Muhim ko'p markazli, ikki marta ko'r, randomizatsiyalangan, platsebo (PBO) bilan boshqariladigan klinik tadkikotda va randomizatsiyalangan, PBO tomonidan nazorat qilinadigan Oziq-ovqat va farmatsevtika idorasi tomonidan talab qilinadigan postmarketing tadqiqotida ilg'or kasalligi bo'lgan bemorlarda baholandi.25,27

Garchi bu 2 ta tadqiqot MNTX bilan o'tkazilgan PBO nazoratidagi yagona tadqiqotlar bo'lmasa-da, 28,29 ushbu post hoc tahlil uchun tanlangan va birlashtirilgan, chunki ikkalasi ham MNTX ning dozalash va yuborish usullaridan foydalangan holda rivojlangan kasalliklarga chalingan bemorlarda o'tkazilgan. Ushbu 2 ta tadqiqot natijalarini post hoc tahlil qilishda maqsad 2-katta bo'lgan: hozirgi laksatif rejimlarga chidamli bo'lgan surunkali kasalliklarga chalingan bemorlarda qutqaruvsiz laksatsiya (RFL) bo'yicha MNTX bilan takroriy dozalashga kümülatif javobni aniqlash. va agar mavjud bo'lsa, yomon funktsional holatning MNTX bilan davolashga ta'sirini baholash.

Ishtirokchilarva usullari

O'quv dizayni

Ushbu post hoc tahlil 2 ta koʻp markazli, ikki tomonlama koʻr, randomizatsiyalangan, PBO nazorati ostidagi klinik tadqiqotlar OIK va surunkali kasalliklarga chalingan kattalarda oʻtkazilgan birlashtirilgan maʼlumotlarga asoslangan edi (3-tadqiq02[NCT00402038]25 va 4000-tadqiq [NCT00672477] 27). Har bir tadqiqot har bir tadqiqot joyidan institutsional tekshiruv kengashining roziligini olgan va bemorlar yozma ravishda xabardor qilingan rozilik bergan. Ikkala tadqiqotning batafsil usullari avvalroq tasvirlangan.25,27 302-tadqiqotda Amerika Qo'shma Shtatlari va Kanadadagi 26 ta o'rganish joyidan jalb qilingan bemorlar 14 kun davomida har kuni har kuni 0,15 mg/kg SC yoki PBO qabul qilishgan. 4000-tadqiqotda bemorlar Qo'shma Shtatlar, Buyuk Britaniya, Kanada, Yevropa, Janubiy Amerika va boshqa mamlakatlardagi 48 ta o'rganish joylariga (jumladan, ambulatoriya va statsionar kasalxonalar, o'tkir tibbiy yordam va malakali hamshiralik, uzoq muddatli parvarish yoki yordamchi tibbiy muassasalar) jalb qilindi. Avstraliya. Tadqiqot dozasi bemorning tana vazniga bog'liq: 38 dan katta yoki teng<62 kg received MNTX 8 mg SC or PBO, and those weighing ≥62 kg received MNTX 12 mg SC or P. Bothguruhlar har kuni 14 kungacha davolandi.

Aholini o'rganish

18 yoshdan katta yoki unga teng bo'lgan OIC va o'tkir kasallik tashxisi (masalan, davolab bo'lmaydigan saraton, konjestif yurak etishmovchiligi yoki surunkali obstruktiv o'pka kasalligi) bo'lgan, umr ko'rish davomiyligi 1 oydan ortiq yoki unga teng bo'lgan erkak va ayol bemorlarga ruxsat berilgan. o'rganish. IHT belgilangan edi<3 BMs during the previous week and no clinically significant laxation during the 24 hours preceding the first dose of the study drug or no clinically significant laxation within 48 hours before the first dose of the study drug. In addition, patients must have been receiving chronic opioid therapy for ≥2 weeks in a stable opioid regimen (no dose reduction ≥50%) for ≥3 days before study drug initiation and must have been on a stable laxative regimen of any type (eg, stool softeners plus senna or equivalent) for ≥3 days before study drug initiation (only applied to standing-ordered laxatives, not as needed). If a rescue laxative was given and resulted in taxation, Bemor tadqiqotni boshlash huquqiga ega bo'lishi uchun laksatsiyasiz qo'shimcha 24 soat yoki 48 soat (OIC ta'rifiga qarab) o'tishi kerak edi. Bemorlarga tadqiqotlar davomida asosiy laksatiflardan foydalanishni davom ettirishga ruxsat berildi, tadqiqot dozasidan 4 soat oldin yoki keyin. Potentsial ro'yxatga olinganlar, agar ular o'rganilgan dozadan keyin 7 kun ichida MNTX bilan davolashni (302-tadqiqot) yoki MNTXni oldindan davolagan bo'lsalar (4000-tadqiqot), mumkin bo'lgan GI obstruktsiyasi/najas ta'siri yoki ichak disfunktsiyasining noopioid sabab bo'lishi mumkin bo'lgan ichak tutilishiga hissa qo'shgan bo'lsa, hisobga olinmaydi. tergovchi, ich qotishining asosiy sababi edi.

O'rganish baholari

Dastlabki baholashlar demografik xususiyatlar va kasallik/davolash xususiyatlari, jumladan, birlamchi tashxis, funktsional holat va opioidning kunlik dozasi (morfin ekvivalentlari) kabilarni o'z ichiga oladi. Funktsional holat Jahon sog‘liqni saqlash tashkiloti (JSST) samaradorlik holati (302-tadqiqot) va Sharqiy hamkorlikdagi onkologiya guruhi (ECOG) unumdorlik holati (4000-tadqiqot) yordamida baholandi.30 Joriy tahlil uchun JSST faoliyatining holati ekvivalent ECOG ishlash holati toifalari bilan taqqoslandi. Birlashtirilgan ma'lumotlarga asoslangan yakuniy nuqtalar, dastlabki o'rganilayotgan dori dozasidan keyin 4 va 24 soat ichida RFLga erishishni (ya'ni, laksatif, ho'qna yoki sham ishlatmasdan soliqqa tortish) o'z ichiga oladi; birinchi va ikkinchi o'rganilgan dori dozalari va birinchi, ikkinchi va uchinchi o'rganilgan dori dozalaridan so'ng kümülatif laksatsiya darajasi; RFL uchun o'rtacha vaqt; va JSST/EKOG faoliyati holati boʻyicha tabaqalashtirilgan RFL javob darajasi. Xavfsizlik baholashlari 11-ballik shkala boʻyicha baholangan (0=ogʻriq yoʻq) ogʻriq intensivligidagi (opioidanalgeziyaga oʻrganish taʼsirini baholash uchun) boshlangʻich oʻrtacha oʻzgarishlarni oʻz ichiga oladi. 10=dahshatli og'riq) va davolanishdan kelib chiqadigan nojo'ya ta'sirlar (TEAEs).

Statistik tahlil

Samaradorlikni baholash va og'riq ko'rsatkichlari 1 dozadan ko'p yoki unga teng bo'lgan o'rganilayotgan dori-darmonlarni qabul qilgan barcha bemorlar sifatida aniqlangan, davolash maqsadi (ITT) populyatsiyasi asosida tahlil qilindi, bu ham aholining xavfsizligini aniqladi. Dozadan keyin 4 va 24 soatdan keyin RFL javoblari davolash guruhi va JSST/EKOG ishlash holati ko'rsatkichlari bo'yicha Cochran-Mantel-Haenszel testi yordamida taqqoslandi; P qiymatlari ch2 testlari yordamida yaratilgan. RFLgacha bo'lgan vaqt Kaplan-Meier usullaridan foydalangan holda tahlil qilindi va chizildi va taqqoslashlar log-darajali testlar yordamida amalga oshirildi. Og'riq ko'rsatkichlaridagi o'rtacha o'zgarishlarni t-testlariga asoslangan holda taqqoslash. Xulosa statistikasi davolash guruhlari bo'yicha TEAElarni tavsiflash uchun ishlatilgan. Nominal ahamiyatga egalik darajasi P < 0.05 da oʻrnatildi, koʻplik uchun hech qanday tuzatish kiritilmagan. Barcha tahlillar SAS 9.4 versiyasidan foydalangan holda o'tkazildi (SAS instituti, Cary, Shimoliy Karolina).

Qabziyatni yo'qotish uchun tabiiy o'simlik dori-Cistanche

Cistanche - Orobanchaceae oilasiga mansub parazit oʻsimliklar turkumi. Bu o'simliklar shifobaxsh xususiyatlari bilan mashhur va asrlar davomida an'anaviy xitoy tabobatida (TCM) ishlatilgan. Cistanche turlari asosan Xitoy, Moʻgʻuliston va Markaziy Osiyoning boshqa qismlarida qurgʻoqchil va choʻl hududlarida uchraydi. Cistanche o'simliklari go'shtli, sarg'ish poyalari bilan ajralib turadi va ularning sog'liq uchun foydali foydalari uchun juda qadrlanadi. TCMda Cistanche tonik xususiyatlarga ega ekanligiga ishoniladi va odatda buyrakni oziqlantirish, hayotiylikni oshirish va jinsiy funktsiyani qo'llab-quvvatlash uchun ishlatiladi. Bundan tashqari, qarish, charchoq va umumiy farovonlik bilan bog'liq muammolarni hal qilish uchun ishlatiladi. Cistanche an'anaviy tibbiyotda uzoq vaqtdan beri qo'llanilgan bo'lsa-da, uning samaradorligi va xavfsizligi bo'yicha ilmiy tadqiqotlar davom etmoqda va cheklangan. Biroq, uning dorivor ta'siriga hissa qo'shishi mumkin bo'lgan feniletanoid glikozidlar, iridoidlar, lignanlar va polisakkaridlar kabi turli xil bioaktiv birikmalar mavjudligi ma'lum.

Wecistanche ningcistanche kukuni, cistanche tabletkalari, cistanche kapsulalari, va boshqa mahsulotlar yordamida ishlab chiqilgancho'lcistanchexom ashyo sifatida, bularning barchasi ich qotishini bartaraf etishga yaxshi ta'sir qiladi. Muayyan mexanizm quyidagicha: Cistanche an'anaviy qo'llanilishi va tarkibidagi ba'zi birikmalar asosida ich qotishidan xalos bo'lish uchun potentsial foyda keltirishi mumkin. Cistanchening konstipatsiyaga ta'siri bo'yicha ilmiy tadqiqotlar cheklangan bo'lsa-da, uning ich qotishidan xalos bo'lish potentsialiga hissa qo'shishi mumkin bo'lgan ko'plab mexanizmlar mavjud deb hisoblanadi. Laksatif ta'siri:Cistancheuzoq vaqtdan beri an'anaviy xitoy tabobatida ich qotishi uchun vosita sifatida ishlatilgan. Uning engil laksatif ta'siri bor, bu ichak harakatini rag'batlantirish va ich qotishini keltirib chiqarishi mumkin. Bu ta'sir Cistanche tarkibidagi turli xil birikmalar, masalan, feniletanoid glikozidlar va polisakkaridlar bilan bog'liq bo'lishi mumkin. Ichaklarni namlash: An'anaviy foydalanishga asoslanib, Cistanche, ayniqsa, ichaklarga mo'ljallangan namlovchi xususiyatlarga ega. Ichaklarning namlanishi va yog'lanishini rag'batlantirish asboblarni yumshatishga yordam beradi va o'tishni osonlashtiradi va shu bilan ich qotishini engillashtiradi. Yallig'lanishga qarshi ta'sir: ich qotishi ba'zida ovqat hazm qilish tizimidagi yallig'lanish bilan bog'liq bo'lishi mumkin. Cistanche tarkibida yallig'lanishga qarshi xususiyatlarga ega bo'lgan ma'lum birikmalar, jumladan, feniletanoid glikozidlar va lignanlar mavjud. Ichaklardagi yallig'lanishni kamaytirish orqali u ichak harakatining muntazamligini yaxshilashga va ich qotishidan xalos bo'lishga yordam beradi.