Surunkali xomilalik gipoksiyaga dichotomous javoblar oldindan belgilangan qarish fenotipiga olib keladi Ⅲ
Nov 29, 2023
MUHOKAZA
Ushbu tadqiqotda biz Barker uchun mustahkam asos bo'lgan bir nechta molekulyar o'zgarishlarni tavsifladik'ning murin modelini birlashtirib, kattalar kasalliklarini homila dasturlash nazariyasigipoksik IUGRpastdan yuqoriga proteomik tahlil bilan,buyrakni o'qish sifatida ishlatish. Bizning tahlilimizning asosiy afzalligi gipoksiya bilan bog'liq IUGR sichqoncha modellarining boshqa hisobotlari bilan solishtirganda (29–32) qanday qilib oqsil darajasida yaxlit ma'lumotlar to'plamining taqdimotidirsurunkali xomilalik gipoksiyama'lum bir fenotipga e'tibor qaratish o'rniga, nefron shakllanishining pasayishiga olib keladi.
BUYRAK UCHUN HERBA CISTANCHE NI OLISH UCHUN SHU YERGA BOSING
Mavjud yondashuvning uslubiy cheklovi dan foydalanish hisoblanadiumumiy buyrak lizatlari, eksperimental kuzatuvlarni rivojlanayotgan buyrakning o'ziga xos anatomik tuzilmalariga yoki hujayra turlariga ajratishni istisno qilish. Boshqa cheklovlarga Wnt signalining o'zgarishi yoki angiotensin II retseptorlarining aberrant ifodasigacha bo'lgan fenotiplarga ega bo'lgan barcha nashr etilgan normobarik gipoksiya sichqoncha modellari orasidagi natijalarning umumiy o'zgaruvchanligi kiradi.GFR yoki proteinuriya(27). Ushbu keng fenotip spektri, ehtimol, qo'llaniladigan maxsus gipoksiya protokollaridagi farqlar bilan bog'liq: xususan, gipoksiyaning og'irligi va ta'sir qilish vaqtining farqlari, ta'sir qilish boshlanishidagi rivojlanish bosqichi yoki fenotipni yaratish uchun ikkinchi zarba talabi va hayvonlarning jinsi. Ushbu farqlarga qaramay, barcha tadqiqotlar, shu jumladan bizda ham nefronlar soni kamayganligini aniqladi. Bizning topilmalarimizning asosiy mavzusi - yoshartiruvchi va/yoki omon qolish mexanizmlari va erta qarishni rag'batlantiradigan jarayonlarga bo'lingan surunkali xomilalik gipoksiyaga dixotomiyali javob (9-rasm).
Surunkali gipoksiyakatta oksidlovchi stressni keltirib chiqaradi (44), shu bilan birga mitoxondrial ATP hosil bo'lishining etishmasligi shikastlangan oqsillar va organellalarning yangilanishini buzadi. Zararlangan oqsillarning (DAMP) bu to'planishi yallig'lanish faollashuviga olib keladi va keyinchalik invaziv neytrofillar funktsional epiteliyni yanada shikastlashi ma'lum. Uzoq muddatli istiqbolda qarishni qo'llab-quvvatlovchi fenotip ustunlik qiladisurunkali gipoksik buyraklarmetabolik qayta dasturlash, mitoxondrial va lizosomal massaning to'planishi, proteostaz va mRNKni qayta ishlashning yo'qolishi yoki doimiy DNK shikastlanishi (45) kabi bir nechta qarilikka o'xshash belgilarni namoyish etadi. Nafas olish qobiliyatining pasayishi, ammo elektron tashish samaradorligining oshishi bilan mitoxondrial hajm zichligi oshishi, shuningdek, kattalar odamining skelet mushaklari biopsiyalarida ham aniqlandi.baland tog'da o'rganish (46, 47).
Bundan tashqari, oksidlovchi stress, shuningdek, telomer qisqarishidan mustaqil ravishda yuzaga keladigan stress tufayli kelib chiqqan erta qarishning (SIPS) asosiy tetikleyicisi bo'lib, lekin replikativ qarishning ko'plab quyi oqim effektlarini birlashtiradi (48). p{2}}p21 va p16 ning vositachilik faollashuvidan tashqari, p27 ning ortishi darajasi G1/S da hujayra siklini to'xtatishga yordam beradi.CDK2 ni inhibe qilish-Tsiklin E. G1-ushlangan hujayralar geteroxromatin o‘zgarishlarini, transkripsiya o‘zgarishlarini va qarish bilan bog‘liq sekretor fenotipini (SASP) namoyon qiladi. SASP versiyasi ma'lumleykotsitlarni jalb qilish, va yallig'lanish reaktsiyasini rag'batlantirish, shuningdek, DNKni tiklash jarayonlarini va qo'shni sirtuinlarning faolligini cheklaydigan hujayrali NAD darajasini pasaytirish,noaniq hujayralar(49). Qizig'i shundaki, uzoq umr ko'radigan turlarda (50) DNKning ikki zanjirli uzilishini samaraliroq ta'mirlash uchun mas'ul bo'lgan Sirt6 uzoq umr ko'rish geni qarigan hujayralarda kamayishi, p27 (51) ning proteasomal degradatsiyasini oldini olishi ko'rsatilgan. Bundan tashqari, eng tez-tez uchraydigan oksidlovchi DNK shikastlanishi (8- OHdG) ham yosh bilan to'planishi ko'rsatilgan (52, 53). Shunday qilib, bizning ma'lumotlarimiz hipoksiyaga asoslangan doimiy DNK shikastlanishining quyi oqimida ayovsiz doirani o'rnatishga ishora qiladi, bu esa homila rivojlanishi davrida allaqachon buyrak to'qimalarida qarish fenotipini oldindan belgilab beruvchi SIPS induksiyasiga olib keladi.
ANJIR. 8. ning ta'sirisurunkali gipoksiyaqon zardobida klotho va sirtuin 6 darajasi evolyutsion tarzda saqlanib qoladi. To‘qqiz nafar sog‘lom ko‘ngilli (sakkiz erkak, bir ayol) nazorat ostida o‘tkazilgan tadqiqotdan olingan inson zardobi namunalari 2 hafta oldin (dengiz sathi, SL), uch martalik nuqtalarda 3454 m (HA3, HA9, HA28) va 1, SL ga qaytgandan keyin 7 va 14 kun (RSL1, RSL7, RSL14). A, inson sKL kontsentratsiyasi HA da tezda pasayib ketdi va HA28 da statistik ahamiyatga ega bo'ldi (Geyser-Greenhouse tuzatish bilan RM bir tomonlama ANOVA, Dunnettning ko'p taqqoslash testi; SL nazorat guruhiga nisbatan barcha taqqoslashlar; p=0.0066). Tushgandan so'ng, sKL darajalari tezda SL yoki undan yuqori darajaga qaytib, RSL7 atrofida vaqtinchalik cho'qqiga chiqdi (p=0.2986). B, boshqa tomondan, inson SIRT6 ning sarum kontsentratsiyasi H28 dan RSL7 ga sezilarli darajada pasaygan (RM bir tomonlama ANOVA Geisser-Greenhouse tuzatish bilan, Dunnettning bir nechta taqqoslash testi; SL nazorat guruhiga nisbatan barcha taqqoslashlar; HA28 uchun: p { {25}}.002, RSL1 uchun: p=0.0001, RSL7 uchun: p=0.0063) va faqat RSL14 da sekin qayta koʻtarila boshladi (p=0.7107) .
ANJIR. 9. Taklif etilayotgan model. Surunkali xomilalik gipoksiya rivojlanayotgan buyrakda omon qolishga yordam beruvchi mexanizmlarni va tezlashtirilgan qarishni qo'zg'atuvchi boshqa mexanizmlarni o'z ichiga olgan dixotomiyali, Yanus yuzli javobni keltirib chiqaradi.
Muhimi shundaki, bu oldindan dasturlashtirilgan qarish fenotipi buyraklar bilan chegaralanib qolmaydi, balki butun organizmga ta'sir qiladi, bu qon zardobidagi klotho va sirtuin 6 ning kamayishi bilan namoyon bo'ladi. Bundan tashqari, inson zardobi namunalarida uzoq vaqt davomida pasaytirilgan ta'sir qilish natijasida aniq natijalar aniqlandi. Kislorod darajasi bu qarishga qarshi oqsilning regulyatsiyasi pasayganligini aniq ko'rsatadisurunkali gipoksiyasichqon va odam o'rtasida evolyutsion tarzda saqlanadi. Shu munosabat bilan, so'nggi uchta maqola obstruktiv uyqu apnesida (54, 55) yoki interstitsial o'pka anomaliyalari bo'lgan bemorlarda (56) klotho yoki SIRT6 darajasining pasayishi haqida xabar beradi. Demak, dengiz sathida kislorodning etarli darajada ta'minlanmagan to'qimalari kislorodning normal mavjudligiga qaramay, gipoksik mikro-muhitga olib kelishi mumkin. Yaqinda chop etilgan tadqiqotda biz global DNK gipometilatsiyasi homiladorlik davrida onaning ovqatlanishini va buyrakdagi o'sishning cheklanishini bog'laydigan asosiy tartibga soluvchi hodisa ekanligini ko'rsatdik (41). Bu erda biz sichqonchani Mki67, Kl va Sirt6 ning metillanish naqshlarini alohida baholadik va bizning gipoksik ma'lumotlar to'plamimizdagi barcha uchta sutemizuvchilar DNK metiltransferazalarining (Dnmt1, Dnmt3a va Dnmt3b) kamroq darajada bo'lishiga qaramay, differentsial, genga xos metilatsiya profillarini topdik. Mki67 gipermetilatsiyasi intrauterin gipoksiya va tug'ilishda nefron sonining kamayishi o'rtasidagi hal qiluvchi bog'liqlikni ta'kidlaydigan potentsial repressiv mexanizmni ko'rsatadi, bu esa proliferatsiyaning kamayishi haqiqatan ham Barker va Brenner gipotezalarining asosiy ustuni ekanligini anglatadi. Bundan tashqari, bu faol boshqariladigan mexanizm kabi ko'rinadi, chunki u Dnmt oqsilining ko'pligining umumiy kamayishiga qaramay sodir bo'ladi. Homila rivojlanishi davrida bu jarayon homilaga DNK shikastlanishini tiklash uchun vaqt beradigan omon qolish ustunligini anglatadi. Biroq, bu yuqori narxga ega - bu xavfni oshiradikattalardagi buyrak kasalligi.
Xulosa qilib aytganda, noyob biomarker paneliga asoslanib, biz Barker nazariyasi uchun mustahkam asosni tasvirlab beramiz, bu omon qolishni ta'minlaydigan yo'llarni o'z ichiga olgan, shuningdek, buyrakdagi surunkali xomilalik gipoksiyaga javoban qarilikka o'xshash fenotipni rag'batlantiradigan dixotomiyali, Yanus-yuzli javobni belgilaydi. . Ko'rinib turibdiki, bu aniq shartlar tug'ilishda nefronlarning cheklangan shakllanishiga yordam beradi, bu kattalardagi buyrak funktsiyasining tez sur'atlarda pasayishiga asos bo'lib, Brennerning gipotezasini tasdiqlaydi. Bundan tashqari, biz kattalardagi odamlarning surunkali gipoksiya ta'siri bo'yicha topilmalarimizni qisman tasdiqladik, bu qarishga qarshi oqsillarni repressiya qilish yuqori darajada saqlanib qolgan mexanizm ekanligini tasdiqladi. To'qimalar yoki qon namunalarida qarish fenotipini oldindan belgilab beruvchi jarayonlarni kuzatish va maqsadli yo'naltirish orqali inson kasalliklarida surunkali gipoksiya bilan bog'liq tezlashtirilgan qarishga qarshi kurashish uchun yangi tadbirlar amalga oshirilishi mumkin.
MA'LUMOTLAR MAVJUDLIGI
Mass-spektrometriya proteomikasi ma'lumotlari PRIDE hamkorlar ombori (15) orqali PXD018999 va 10.6019/PXD01899 ma'lumotlar to'plami identifikatori bilan ProteomeXchange Konsortsiumiga (http:// proteomecentral.proteomexchange.org) joylashtirildi. Ushbu tadqiqot natijalarini tasdiqlovchi barcha boshqa ma'lumotlar tegishli muallifdan so'rov bo'yicha mavjud.
Qo'shimcha ma'lumotlar - Ushbu maqolada qo'shimcha ma'lumotlar mavjud.
Minnatdorchilik - GFR o'lchovlarini amalga oshirgani uchun D. Lambertga minnatdorchilik bildiramiz.
Qisqartmalar — ishlatiladigan qisqartmalar: CAV1, caveolin-1; CKD, surunkali buyrak kasalligi; DTT, ditiotreitol; ESRD, buyrak kasalligining oxirgi bosqichi; FA, formik kislota; FDR, noto'g'ri topish darajasi; GFR, glomerulyar filtratsiya tezligi; IUGR, intrauterin o'sishni cheklash; LFQ, yorliqsiz miqdorni aniqlash; MPO, miyeloperoksidaza; OXPHOS, oksidlovchi fosforlanish; pPTC, asosiy proksimal quvurli hujayra; SASP, qarilik bilan bog'liq sekretor fenotip; SIPS, stressdan kelib chiqqan erta qarish. 2021-yil 12-oktabrda qabul qilingan va 2021-yil 7-dekabrda nashr etilgan, MCPRO Papers in Press, 2021-yil 24-dekabr, https:// doi.org/10.1016/j.mcpro.2021.100190
ADABIYOTLAR
1. Barker, DJ (1990) Katta yoshli kasallikning homila va chaqaloq kelib chiqishi. BMJ 301, 1111
2. Barker, DJ (1998) Surunkali kasallikning utero dasturlashida. Klin. Sci. (Lond.) 95, 115–128
3. Brenner, BM, Garcia, DL va Anderson, S. (1988) Glomeruli va qon bosimi. Biri kamroq, ikkinchisi ko'pmi? Am. J. Gipertenziya. 1, 335–347
4. Hughson, M., Farris, AB, Duglas-Denton, R., Hoy, WE, and Bertram, JF (2003) Otopsiya buyraklarida glomerulyar soni va hajmi: Tug'ilgan vazniga munosabat. Buyrak Int. 63, 2113–2122
5. Luyckx, VA va Brenner, BM (2010) Nefron massasining klinik ahamiyati. J. Am. Soc. Nefrol. 21, 898–910
6. Latini, G., De Mitri, B., Del Vecchio, A., Chitano, G., De Felice, C. va Zetterström, R. (2004) Trauterin o'sishida buyraklar, jigar va taloqning homila o'sishi. cheklash: katta yoshdagi "metabolik sindrom" ni keltirib chiqaradigan "dasturlash". Acta Pediatr. 93, 1635–1639 yillar
7. Jensen, GM, and Moore, LG (1997) Yuqori balandlik va boshqa xavf omillarining tug'ilish vazniga ta'siri: Mustaqil yoki interaktiv ta'sir? Am. J. Jamoat salomatligi 87, 1003–1007 8. Mur, LG, Charlz, SM va Julian, CG (2011) Yuqori balandlikdagi odamlar: gipoksiya va homila o'sishi. Nafas olish. Fiziol. Neyrobiol. 178, 181–190 9. Ducsay, CA, Goyal, R., Pearce, WJ, Wilson, S., Hu, XQ, and Zhang, L. (2018) Homiladorlik gipoksiyasi va rivojlanish plastisiyasi. Fiziol. Vahiy 98, 1241–1334
10. Siebenmann, C., Cathomen, A., Hug, M., Keiser, S., Lundby, AK, Hilty, MP, Goetze, JP, Rasmussen, P., and Lundby, C. (2015) Gemoglobin massasi va 3, 454- m balandlikda ta'sir qilish vaqtida va undan keyin tomir ichidagi hajm kinetikasi. J. Ilova. Fiziol. (1985) 119, 1194–1201
11. Schreiber, A., Shulhevich, Y., Geraci, S., Hesser, J., Stsepankou, D., Neu Decker, S., Koenig, S., Heinrich, R., Hoecklin, F., Pill, J., Friedemann, J., Schweda, F., Gretz, N. va Schock-Kusch, D. (2012) Ongli sichqonlarda buyrak funktsiyasini transkutan o'lchash. Am. J. Fiziol. Buyrak fiziol. 303, F783–F788
Wecistanche-ning qo'llab-quvvatlovchi xizmati - Xitoydagi eng yirik cistanche eksportchisi:
Email:wallence.suen@wecistanche.com
Whatsapp/Tel:+86 15292862950
Batafsil texnik xususiyatlar uchun xarid qiling:
https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop
