Og'ir AKni davolash uchun kindik ichakchasidagi mezenximal ildiz hujayralarini quyish samaradorligi: tasodifiy nazorat ostida sinov protokoli
Nov 23, 2023
ANTRACT
KirishO'tkir buyrak shikastlanishi (AKI) keng tarqalgan va og'ir klinik muammo bo'lib, yuqori o'lim, uzoq kasalxonada qolish va sog'liqni saqlash resurslarining yuqori iste'moli bilan bog'liq. AKIdan omon qolganlarning taxminan to'rtdan birida surunkali buyrak kasalligi rivojlanadi. Mezenximal ildiz hujayralari (MSC) antiapoptotik, immunomodulyator, antioksidant va proangiogen xususiyatlarga ega multipotent ildiz hujayralari. Shu sababli, MSClar AKIni davolash uchun potentsial yangi terapiya sifatida ko'rib chiqildi. Bir nechta klinik sinovlar o'tkazildi, ammo natijalar bir-biriga mos kelmadi. Ushbu sinov MSC og'ir OKI bilan og'rigan bemorlarda buyrakni tiklash va o'limni yaxshilashi mumkinligini tekshirdi.Usullari va tahliliOg'ir OKI bilan og'rigan yuzlab sub'ektlar ushbu bemor tomonidan ko'r, randomizatsiyalangan, platsebo-nazorat qilinadigan, parallel dizaynli klinik sinovda ishtirok etadilar. Ishtirokchilar 0 va 7-kunlarda ikki doza MSC yoki platsebo (tuzli eritma) olish uchun tasodifiy tarzda tayinlanadi. Buyrak shikastlanishi va tiklanishining siydik biomarkerlari sotuvda mavjud bo'lgan Elishay to'plamlari yordamida o'lchanadi. Natijaning asosiy choralari MSC infuzionidan keyingi dastlabki 28 kun ichida buyrak funktsiyasi darajasining o'zgarishidir.Etika va tarqatishTadqiqot Xitoy PLA umumiy kasalxonasining Etika qo'mitasi tomonidan tasdiqlangan. Tadqiqot natijalari jamoatchilik va ilmiy kanallar orqali tarqatiladi.Sinov ro'yxatga olish raqamiNCT04194671.
Buyrak kasalligi uchun cistanche herba uchun bosing
KIRISH
O'tkir buyrak shikastlanishi (AKI) buyrak funktsiyasining to'satdan yo'qolishi bilan tavsiflangan global sog'liqni saqlash muammosi bo'lib, u kasallanish va o'limga muhim ta'sir ko'rsatadi.1-3 Sarum kreatininining yuqoriligi OKI bilan og'rigan bemorlarda o'lim xavfining oshishi bilan bog'liq. O'tkir OKI bilan og'rigan bemorlar, ya'ni 48 soat ichida asosiy kreati 9 ikki baravar ko'paygan yoki 12 soatdan ko'proq vaqt davomida siydik miqdori 0,5 ml/kg/soatdan kam bo'lgan bemorlarda o'lish ehtimoli ko'proq. Yengil AKI bilan og'rigan bemorlarga qaraganda.4-6 Jarrohlik, gipoksiya, dori vositalari, sepsis, yallig'lanish, mexanik travma, kateterga asoslangan aralashuvlar,7 gemodinamik beqarorlik va transplantatsiyadan keyingi muolajalar kabi turli omillar AKIni keltirib chiqarishi mumkin.8 AKI Asosan ishemiya-reperfuzion shikastlanish (IRI), infektsiya va dori vositalaridan kelib chiqadi va AKI surunkali buyrak kasalligiga (CKD) yoki hatto buyrak etishmovchiligining so'nggi bosqichiga o'tishi mumkin.9 10 AKIdan omon qolganlarning taxminan 25% KBH rivojlanadi. 11 AKI uchun davolashning ta'siri, shu jumladan simptomatik va qo'llab-quvvatlovchi davolar etarli darajada emas. Shuning uchun og'ir OKIni davolash uchun samarali davolash strategiyasini ishlab chiqish muhimdir.
AKI patogenezi o'tkir naycha shikastlanishi, reaktiv kislorod turlari (ROS) hosil bo'lishi, yallig'lanish reaktsiyasining faollashishi, quvurli epiteliya hujayralarining apoptozi, yallig'lanish hujayralarining infiltratsiyasi va yallig'lanishga qarshi sitokinlarning keng tarqalishini o'z ichiga oladi. zarar AKI uchun potentsial terapevtik yondashuvdir.
Mezenximal ildiz hujayralari (MSC) insonning ko'plab kasalliklari uchun hujayra asosidagi terapiyada qo'llanilgan.17 MSClarning terapevtik ta'siri parakrin ta'sirga bog'liq. MSClar immunomodulyator, yallig'lanishga qarshi, antioksidant, antiapoptotik va reparativ xususiyatlarga ega bo'lishi taklif qilingan.18 19 MSClar hayvonlar modelida o'tkir IRIni sezilarli darajada susaytiradi.20-25 Shu sababli, OKI davolash uchun MSClarning klinik qo'llanilishi istiqbolli. 17
Bir nechta klinik tadqiqotlar o'tkazildi (1-jadval).26-29 Yurak jarrohligidan so'ng AKI uchun MSC terapiyasining klinik sinovlari natijalari shuni ko'rsatdiki, MSC terapiyasi yurak operatsiyasidan keyin buyrak funktsiyasining yomonlashishini oldini oladi, kasalxonada qolishni qisqartiradi va qayta yotqizish zarurati va Buyrak faoliyatining uzoq muddatli natijalari yaxshilandi.26 28 Biroq, boshqa klinik tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, yurak jarrohligidan so'ng allogenik MSC transfüzyonu buyrak funktsiyasini tiklash vaqtini kamaytirmagan. OKI bilan og'rigan bemorlarning buyrak funktsiyasi va og'ir AKI o'lim darajasi yuqori bo'lganligi sababli, bu natijalar bizni AKI uchun MSC terapiyasining xavfsizligi va samaradorligini tekshirish uchun randomizatsiyalangan klinik sinovni (RCT) ishlab chiqishga undadi.
USULLARI VA TAHLIL O'quv loyihasi
Biz og'ir AKI bilan og'rigan bemorlar orasida ko'r-ko'rona, randomizatsiyalangan, parallel platsebo-nazorat ostida klinik sinovni ishlab chiqdik; Biz bemorlarni tasodifiy ravishda 1×106 hujayra/kg dozada MSC yoki 0-kun va 7-kunida platsebo olish uchun tayinlaymiz. Hujayralarning umumiy soni kishi boshiga 1×108 dan oshmaydi. . Ushbu yagona markazli tadqiqot Nefrologiya bo'limida, Birinchi Tibbiyot Markazida, Xitoy PLA umumiy kasalxonasida, Xitoy PLA Nefrologiya institutida, Pekin, Xitoyda o'tkaziladi. Tadqiqotning umumiy ko'rinishi 1-rasmda keltirilgan. Bemorlarning xavfsizligi yoki samaradorligi natijalariga potentsial ta'sir ko'rsatishi mumkin bo'lgan tadqiqot dizayni yoki namuna hajmidagi har qanday uslubiy o'zgarishlar amalga oshirishdan oldin axloq qo'mitasi tomonidan tasdiqlanadi.
Tadqiqot ishtirokchilari
Quyidagi mezonlarga javob beradigan ishtirokchilar kiritiladi: (1) 48 soat ichida boshlang'ich kreatinin darajasiga nisbatan qon zardobidagi kreatinin darajasining ikki baravardan ko'proq oshishi va/yoki siydik chiqarishning doimiy ravishda o'sishi sifatida aniqlanadigan og'ir AKI.<0.5mL/kg/hour over 12 hours; the lowest serum creatinine value in the 3 months preceding inclusion was taken as the baseline value. If data are not available, the serum creatinine baseline value was estimated using the Modification of Diet in Renal Disease study (MDRD) equation assuming that the estimated glomerular filtration rate (eGFR) was 75mL/min*1.73m2 ; (2) age between 18 and 65 years; (3) willingness to give written informed consent or have a legally acceptable representative willing to provide consent and (4) ability to comply with procedures and study visit schedule, including post-discharge follow-up.
1-rasm Og'ir OKI bilan og'rigan bemorlar uchun uc-MSC transfüzyonunun samaradorligining oqim sxemasi. AKI, o'tkir buyrak shikastlanishi; uc MSC, kindik ichakchasidagi mezenximal ildiz hujayrasi.
Participants who meet any of the following criteria will be excluded: (1) AKI due to renal obstruction, glomerulonephritis, lupus nephritis, antineutrophil cytoplasmic antibody-related nephritis, antiglomerular-basement membrane antibody-mediated nephritis, cryoglobulinemia, thrombotic microangiopathy and purpura nephritis; (2) pregnancy or lactation; (3) allergic constitution; (4) previous haematopoietic stem cell transplantation or solid organ transplantation; (5) a history of benign or malignant tumours; (6) life expectancy less than 3 months; (7) known end-stage liver disease; (8) uncontrollable infection; (9) aged younger than 65 years old with an eGFR less than 60 mL/min/1.73 m2 ; (10) severe pulmonary dysfunction; (11) severe cardiac dysfunction, left ventricular ejection fraction less than 40%, or severe arrhythmia; (12) haemodynamic instability; (13) organ failure affecting more than two nonrenal organs; (14) vasculitis of any cause; (15) a history of chronic systemic infection of any cause; (16) investigator belief that the subject may need to increase the vasopressor dose to achieve and/or maintain haemodynamic stability; (17) systemic immunosuppressive therapy that has not been stabilised for more than 4 months, or, in the case of chronic corticosteroid therapy, a dose of >15 mg / kun prednizon yoki oxirgi 30 kun ichida ekvivalenti; (18) trombotsitlar soni<25 000/µL or other severe haematological abnormalities causing the subject to be at risk of death; (19) mechanical ventilation requirements and (20) participation in other clinical trials.
Etika va xabardor rozilik
Joriy sud jarayoni 2019-yil aprel oyida Xitoy PLA umumiy kasalxonasining Etika qoʻmitasi tomonidan tasdiqlangan (fayl raqami: S2019-067-01). Ushbu tadqiqot Clini calTrials.gov saytida ro'yxatdan o'tgan. Xitoy qonunchiligiga ko‘ra, ushbu turdagi tadqiqot uchun tergovchi shifokor tomonidan tadqiqotga qo‘shilishdan oldin olingan xabardor qilingan rozilik (onlayn qo‘shimcha fayl 1-ga qarang) talab qilinadi. Klinik tadqiqot davomida va undan keyin ishtirokchilar ma'lumotlarining maxfiyligini ta'minlash uchun ehtiyot choralari ko'riladi
Tasodifiylashtirish va ajratishni yashirish
Ushbu tadqiqot bemor tomonidan ko'r bo'lgan parallel RCT bo'ladi. Mavzular xronologik tartibda raqamlanadi. Bemorni randomizatsiya qilish uchun o'rganish boshlanishidan oldin SPSS V.21.0 tomonidan yaratilgan tasodifiy sonlar ketma-ketligi qo'llaniladi. Ushbu yaratilgan raqamlar ketma-ket raqamlangan shaffof bo'lmagan muhrlangan konvertlarda saqlanadi va yaratilganidan keyin ro'yxat o'zgarishsiz qoladi. Mustaqil dori ma'murlari konvertlarni saqlaydi, ular ma'lumotlar tahliligacha ishtirokchilar va parvarish qiluvchilardan yashiriladi. Bemorlar MSC davolash guruhiga yoki platsebo nazorat guruhiga tayinlangan tasodifiy raqamga ko'ra 1: 1 randomizatsiyalanadi.
Interventsiya
Ishtirokchilarni ishga olish Xitoy PLA umumiy kasalxonasining nefrologiya bo'limida amalga oshiriladi. Tergovchilar tadqiqot protokolini potentsial ishtirokchilarga batafsil tushuntiradilar. Agar bemor ushbu tadqiqotda ishtirok etishga qaror qilsa, undan rozilik shaklini imzolash talab qilinadi. MSClarning samaradorligi va xavfsizligi davolash guruhi va nazorat guruhi o'rtasida taqqoslanadi. Nazorat guruhiga atigi 1{8}}0ml oddiy fiziologik eritma, davolash guruhiga esa MSC+100mL oddiy fiziologik eritma beriladi. Ikkala guruhdagi bemorlarga davolovchi shifokor tomonidan tavsiya etilgan KDIGO Klinik Amaliy Yo'riqnomasiga ko'ra an'anaviy terapiya, shu jumladan qaytariladigan sabablarni bartaraf etish, barqaror ichki muhitni saqlash, ovqatlanishni qo'llab-quvvatlash, infektsiyaga qarshi davolash, oldini olish va davolashni oladi. asoratlarni davolash, regidratatsiya va buyrakni almashtirish terapiyasi (RRT). Passage 4 kindik ichakchasidagi MSC (uc-MSC) ishlatiladi. Ushbu MSClar Xitoyda yaxshi ishlab chiqarish amaliyoti sertifikatiga ega kompaniya (Regend Therapeutics) tomonidan ishlab chiqariladi. Davolash guruhidagi bemorlar 0 va 7-kunlarda 1 × 106 hujayra / kg dozada ikkita tomir ichiga infuziya oladilar. Bir kishi uchun MSClarning maksimal dozasi 1 × 108 hujayradan oshmaydi. Infuzionning davomiyligi 30 daqiqadan ortiq bo'ladi. Infuziya paytida hayotiy belgilar doimiy ravishda nazorat qilinadi. Davolash muddati imkon qadar tezroq va ideal holda og'ir OKI klinik tashxisidan keyin 72 soat ichida bo'ladi. Biz bir vaqtning o'zida kasalliklarni davolash uchun doimiy ravishda qo'llaniladigan boshqa dori-darmonlarni ajratamiz va ularning miqdori va dozasi terapevtik aralashuv davomida o'zgarishsiz qoladi. Dori-darmonlarni qabul qilish ish hisoboti shaklida (CRF) qayd etiladi. Muayyan sinov ishtirokchisi uchun ajratilgan aralashuvlarni to'xtatish mezonlari quyidagilardan iborat edi: (1) jiddiy noxush hodisalar (SAE); (2) amalga oshirishda jiddiy og'ishlar sodir bo'ldi va (3) Xitoy oziq-ovqat va farmatsevtika idorasi biron sababga ko'ra sinovlarni to'xtatib qo'ydi.
Ko'r qilish
Bir xil ko'rinishni ta'minlash uchun har ikkala guruh uchun ham turli belgilar va qora infuzion chiziqlarga ega o'xshash shaffof bo'lmagan infuzion sumkalar qo'llaniladi. Tasodifiy raqam asosida guruh ma'lumotlarini olgan mustaqil dori ma'murlari dozalash hamshirasini va guruhni taqsimlash ishtirokchilarini jalb qilish uchun mas'ul bo'lgan tergovchilarni xabardor qiladi. Shundan so'ng, dorilar aralashmasi tayyorlanadi va sumkalar alohida xonada dozalash hamshirasi tomonidan A yoki B deb etiketlanadi. Ishtirokchilar aralashuvni taqsimlash va statistik tahlilchilarga ko'r bo'lishadi. Bemorga qarashli tadqiqotchilar va klinik guruh (shifokorlar, hamshiralar va boshqalar) ko'r emas. Ko'r bo'lmagan holatlarga faqat tibbiy favqulodda holatlarda ruxsat beriladi.
O'rganish natijalari
Asosiy natija MSC/platsebo bilan davolashni olgandan keyin 28 kun ichida ikki guruh (MSC davolash guruhi va platsebo nazorat guruhi) o'rtasidagi buyrak funktsiyasi (kreatinin)dagi farqdir. Ushbu laboratoriya o'lchovlari Xitoyning PLA umumiy kasalxonasining markaziy klinik kimyo laboratoriyasida tahlil qilindi.
Ikkilamchi yakuniy nuqtalar quyidagilardan iborat: 1. MSC/platsebo davolashni olgandan keyin 28 kun ichida umumiy omon qolish. 2. MSC/platsebo davolashni olgandan keyin 3 oy ichida umumiy omon qolish. 3. MSC/platsebo davolashni olgandan keyin 3 oy ichida RRTga bog'liqlik. 4. MSC/platsebo bilan davolashni olgandan keyin 3 oy ichida buyrakning to‘liq tiklanishi (to‘liq tiklanish omon qolish, RRTsiz va sarum kreatinin (SCR) boshlang‘ich darajadan 1,5 baravar ko‘p bo‘lmagan darajada pasayganligini anglatadi. Asosiy kreatinin sifatida belgilangan Qo'shilishdan oldingi 3 oy ichida sarum kreatininning eng past qiymati; agar ma'lumotlar mavjud bo'lmasa, sarum kreatininning boshlang'ich qiymati eGFR 75 ml/min*1,73 m2 bo'lgan MDRD tenglamasi yordamida hisoblangan. 5. MSC davolashni olgandan keyin 3 oy ichida qisman buyrak tiklanishi (qisman tiklanish, RRT va SCR kreatininning boshlang'ich darajasidan 1,5 baravar yuqori bo'lgan omon qolishni anglatadi). 6. Omon qolganlar va MSC davolashni olgandan keyin 3 oy ichida vafot etganlar orasida ICU va kasalxonada qolish muddati. 7. MSC davolashni olgandan keyin 3 oy ichida noxush hodisalar.
Wecistanche-ning qo'llab-quvvatlovchi xizmati - Xitoydagi eng yirik cistanche eksportchisi:
Email:wallence.suen@wecistanche.com
Whatsapp% 2fTel:+86 15292862950}
Batafsil texnik xususiyatlar uchun xarid qiling:
https://ww.xjcistanche.com/cistanche-shop
