Neyroproteksiyaning endogen mexanizmlari: kuchaytirish yoki bo'lmaslik 1-qism

Annotatsiya:

Postmitotik hujayralar, xuddi neyronlar kabi, umr bo'yi yashashi kerak. Shu sababli, organizmlar/hujayralar uzoq umr ko'rishga imkon beruvchi o'z-o'zini tiklash mexanizmlari bilan rivojlandi.

Neyronlar inson miyasini tashkil etuvchi asosiy birliklardir. Ular ma'lumotni elektr signallari orqali uzatadi va fikrlash va xotiramizni tashqi dunyo bilan bog'laydi. Xotira insonning idrok, tajriba va fikrlash orqali tashqi ma'lumotlarni saqlash va eslab qolish qobiliyatini anglatadi va neyronlar bu jarayonning muhim qismidir.

Odamlar yoshi bilan neyronlarning soni va faolligi asta-sekin kamayadi, bu esa xotira darajasiga ta'sir qiladi. Shuning uchun biz optimistik munosabat va sog'lom turmush tarzini saqlab, neyronlarning salomatligi va xotirasini mustahkamlashimiz kerak.

Avvalo, optimistik munosabatni saqlab qolish neyron faoliyatini yaxshilashning samarali usuli hisoblanadi. Optimistik munosabat miyani dopamin va katexolaminlar kabi shunga o'xshash moddalarni chiqarishni rag'batlantirishi mumkin, shu bilan neyron faolligini oshiradi va xotira darajasini oshiradi.

Ikkinchidan, sog'lom turmush tarzini saqlash neyronlarning salomatligi uchun ham muhimdir. Ba'zi mashqlar va mashqlar qon aylanishini va kislorod bilan ta'minlanishini rag'batlantirishi mumkin, bu esa neyronlarning faolligi va xotira darajasini yaxshilashga yordam beradi. Bundan tashqari, to'g'ri ovqatlanish odatlari neyronlarni etarli darajada oziqlantirishni ta'minlaydi va xotirani yaxshilashga yordam beradi.

Muxtasar qilib aytganda, neyronlar va xotira o'rtasidagi munosabatlar ajralmasdir. Optimistik munosabat va sog'lom turmush tarzini saqlash neyron faolligi va xotira darajasini yaxshilashning samarali usullaridir. Keling, yaxshi turmush tarzini saqlab qolaylik, optimistik munosabatda bo'laylik va birgalikda baxtli, sog'lom va baquvvat hayotni quraylik. Ko'rinib turibdiki, biz xotirani yaxshilashimiz kerak. Cistanche xotirani sezilarli darajada yaxshilashi mumkin, chunki u an'anaviy xitoylik dorivor material bo'lib, ko'plab noyob effektlarga ega, ulardan biri xotirani yaxshilashdir. Cistanche ta'siri uning tarkibidagi turli xil faol moddalar, jumladan, tanin kislotasi, polisakkaridlar, flavonoid glikozidlar va boshqalardan kelib chiqadi. Bu ingredientlar ko'p jihatdan miya sog'lig'ini yaxshilashi mumkin.

Xotirani yaxshilashning 10 ta usulini bilish tugmasini bosing

So'nggi yillarda neyroprotektorlarning kashfiyoti neyrodegeneratsiyada neyronlarning yo'qolishiga olib keladigan patofiziologik mexanizmlarni blokirovka qilishga qaratilgan.

Afsuski, ushbu tadqiqotlardan faqat bir nechta strategiyalar neyrodegeneratsiyani sekinlashtirishi yoki oldini olishga muvaffaq bo'ldi. Organizmlar/hujayralar endogen tarzda o'z-o'zini davolash mexanizmlarini qo'llab-quvvatlash, odatda uyali chidamlilik deb ataladi, neyronlarni qurollantirishi va ularning o'z-o'zini davolashini rag'batlantirishi mumkinligini isbotlovchi ishonchli dalillar mavjud.

Ushbu mexanizmlarni takomillashtirish hali etarlicha e'tiborga olinmagan bo'lsa-da, bu yo'llar neyronlarning o'limini oldini olish va neyrodegeneratsiyani yaxshilash uchun yangi terapevtik yo'llarni ochadi. Bu erda biz himoya qilishning asosiy endogen mexanizmlarini ta'kidlaymiz va ularning neyrodegeneratsiya davrida neyronlarning omon qolishiga yordam berishdagi rolini tasvirlaymiz.

Kalit so'zlar: autofagiya; hujayra chidamliligi; endogen mexanizmlar; neyroproteksiya; neyronlarning omon qolishi; ochilgan protein reaktsiyasi.

1. Neyrodegenerativ jarayonlar

Rivojlangan mamlakatlarda umr ko'rish davomiyligi oshishi bilan Altsgeymer kasalligi (AD), Parkinson kasalligi (PD) yoki Xantington kasalligi (HD) kabi neyrodegenerativ kasalliklarning chastotasi yoki asab tizimimizning yoshga bog'liq ishlashining pasayishi ehtimoli ortadi.

Ushbu patologiyalarning neyron, astroglial va mikroglial tarkibiy qismlarga ega ekanligini ko'rsatadigan bir nechta dalillar mavjud bo'lsa-da, kunlik funktsiyalarning pasayishi progressiv neyronlarning yo'qolishi bilan bog'liq.

Neyronlar o'zlarining past aylanishlari tufayli umr bo'yi yashashi kerak bo'lgan postmitotik hujayralardir. Shuning uchun ular tashqi va ichki haqoratlarga dosh berish uchun kuchli ichki himoya vositalariga muhtoj bo'lib, bu ularning o'limiga olib keladi.

Bu tashqi/ichki xavflar travmatik jarohatlar yoki eksitotoksik birikmalar, reaktiv kislorod turlari (ROS), oqsil agregatlari va boshqa zaharli molekulalardir.

Yaxshiyamki, hujayralar chidamlilik mexanizmlarini faollashtirish yoki regeneratsiya yo'llarini rag'batlantirish orqali o'limni bloklaydigan o'ziga xos mexanizmga ega. Yosh neyronlar ushbu o'z-o'zini tiklashning himoya mexanizmlarining to'g'ri ishlashiga qaramasdan, qarish ularni bezovta qiladi va neyronlarni himoyasiz qoldiradi. Xuddi shu yo'nalishda, bu o'z-o'zini davolash mexanizmlarining disfunktsiyasi inneyrodegenerativ kasalliklarda ham tasvirlangan.

So'nggi o'n yilliklar davomida yangi samarali neyroprotektiv terapiyani olish uchun katta sa'y-harakatlar amalga oshirildi.

Biroq, ular patofiziologik mexanizmlarni maqsad qilib qo'yishga qaratilgan bo'lib, ular oxir-oqibat neyronlarning nobud bo'lishining tezlashishiga aylanadi. Shuning uchun, nega neyronlarning samarali neyroprotektiv yondashuvga ega bo'lgan mexanizmlarini kuchaytirmaslik kerak?

Ushbu himoya tarmog'i turli xil hujayra jarayonlarining o'zaro bog'liqligi (ya'ni, ochilgan oqsil reaktsiyasi (UPR), autofagiya va boshqalar) tomonidan boshqariladi, lekin ular bir xil jarayonga birlashadi: hujayraning stressga moslashishi va omon qolishiga imkon beradi [1-3] .

Yaqinda biz neyroprotektorlarni kashf qilishning yangi asosini ko'rib chiqdik: qarama-qarshi fenotipli, omon qolish yoki o'limga ega bo'lgan ikki xil nerv shikastlanishidan keyin qanday molekulyar mexanizmlar neyronlarning o'zaro bog'lanishini aniqlang, ular salomatlik va neyrodegeneratsiya / qarish bilan o'xshashdir. Buning uchun biz endogen himoya mexanizmlarining funksionalligi yoki disfunktsiyasini taqlid qiluvchi ikkita in vivo asosidagi periferik nerv shikastlanishi modellaridan foydalandik.

Ular soma-shikastlanish masofasiga qarab motoneyron (MN) o'limini (ildizning avulsiyasi (RA)) yoki omon qolishni (distal aksotomiya (DA)) qo'zg'atadi [2]. Ushbu modellar yordamida va tizimli biologiyaga asoslangan yondashuvdan foydalangan holda, biz RA dan keyin MNlarning o'limi neyrodegenerativ kasalliklarda kuzatilgan neyronlarning yo'qolishi bilan o'xshashligini tasdiqladik, shuningdek, MNlarning asab shikastlanishidan keyin omon qolish uchun qanday mexanizmlardan foydalanishini tasvirlab berdik [2] ].

Degenerativ jarayonlarga apoptoz, nekroz, anoikis, endoplazmatik retikulum (ER) stressi, yadroviy stress, sitoskeletal o'zgarishlar va mitoxondrial disfunktsiya, omon qolish uchun omillar quyidagilardir: to'g'ri UPR, issiqlik zarbasi, autofagik yo'l, ubiquitin-proteazoma. tizimi, chaperones-tizimlar, ER bilan bog'liq degradatsiya mexanizmlari va antioksidant mudofaa (1-jadval).

Qizig'i shundaki, bu mexanizmlarning barchasi bir necha yillar oldin alohida ta'riflangan va oldingi jarohatlar deb ataladi (pastga qarang).

Biz farmakologik davolash orqali neyroproteksiyaning ushbu endogen mexanizmlarini kuchaytirish MN ga turli xil turlardan rivojlanishning turli bosqichlarigacha bo'lgan turli pro-o'lim stsenariylarida omon qolishga imkon berishini ko'rsatdik [23,54,55].

2. Endogen mexanizmlarning birinchi dalili: oldindan konditsionerlik

Himoyaning endogen mexanizmlarining fenotipik ta'siri 40 yil oldin tasvirlangan. 1986 yilda Murry va boshqalar. Ta'riflaganidek, subletal fiziologik stress, shuningdek, oldindan shartli shikastlanish sifatida ham tanilgan, yurakdagi to'qimalarning tiklanishini kuchaytiradi [56]. Bu erdan, bu shifo mexanizmlari miya va orqa miyada (SC) ham kuzatilgan [57].

Masalan, bu hujayrali javoblar asab shikastlanishidan keyin yoki yurak regeneratsiyasi paytida kuzatiladi, bu erda mos ravishda ROS yoki hujayradan tashqari pufakchalar ishlab chiqarilishi funktsional tiklanishga olib keladi [58-60]. Ajablanarlisi shundaki, ma'lum bir organning oldindan konditsionerligi boshqalarni shikastlanishdan himoya qiladi [61]. Ushbu ta'sirlar uchun bir nechta maxsus effektorlar javobgardir.

Oldindan shartli shikastlanishdan so'ng, turli mediatorlarning (azot oksidi yoki ROS) ishlab chiqarilishi fosfatidilinositol 3-kinaz (PI3K)/Proteinkinaz B (AKT), Protein kinaz C (PKC) va transkripsiyani modulyatsiya qiluvchi boshqa signalizatsiya yo'llarini faollashtiradi. Gipoksiyani keltirib chiqaradigan omil 1-alfa (Hif1- ) yoki NF-kB kabi omillar.

Bular nitrat oksidi sintazalari (iNOS), issiqlik zarbasi oqsillari (HSP) va siklooksigenaza -2 (COX-2) ishlab chiqarishga olib keladi, ular "oxirgi effektlar" sifatida tavsiflanadi va himoya ta'sirini kuchaytiradi. kelajakdagi haqoratlarga qarshi to'qima ichidagi ta'sir [61].

Birgalikda, bu tadqiqotlar organizmlar/hujayralar endogen himoya mexanizmlariga ega ekanligini va ularni kuchaytirish samarali terapevtik strategiya bo'lishi mumkinligini ko'rsatadi.

3. Neyroproteksiyaning endogen mexanizmlari

3.1. Avtofagiyani nozik sozlash

Neyronlar gomeostazni saqlab qolish uchun hujayra ichidagi materiallarni doimiy ravishda qayta ishlashni talab qiladi. Makro-autofagiya, keyinchalik avtofagiya deb ataladi, eukaryotik hujayralardagi yuqori darajada muvofiqlashtirilgan molekulyar tarmoq bo'lib, lizosomal degradatsiya orqali sitoplazmatik tarkibni qayta ishlashga intiladi.

Garchi bu buzilish mexanizmi dastlab faqat ochlik bilan kuzatilgan bo'lsa-da, yaqinda o'tkazilgan tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, hujayralar oqsil gomeostazini tartibga solish uchun bazal autofagiya darajasiga ega.

Ushbu bazal darajalar normal sharoitda neyronlarning aksonal saqlanishi va omon qolishi uchun zarurdir [62,63]. Funktsional avtofagik oqim - bu autofagiya bilan bog'liq (ATG) genlar, kinazlar va boshqa tartibga soluvchi oqsillar tomonidan yuqori darajada muvofiqlashtirilgan jarayon. Ularning barchasi sitozolik yukni pasaytirish uchun lizosomalar bilan autofagosomalarning to'g'ri boshlanishi, yadrolanishi, cho'zilishi, yopilishi va birlashishini tashkil qilish uchun birgalikda ishlaydi [64].

Qarish davrida gippokampusda otofagiya oqimining kamayishi kuzatiladi, shu bilan birga uning darajalarining o'rnatilishi yangi xotiralarning shakllanishiga yordam beradi [65].

Neyronlarda buzilgan ordisfunktsional avtofagiya neyrodegeneratsiya bilan bog'liq, avtofagiyaning faollashishi esa neyroproteksiyani keltirib chiqaradi [5,54]. Amiotrofik lateral sklerozda (ALS) [66,67] boshlang'ich va cho'zilish fazalari bilan bog'liq oqsillardagi o'zgarishlar kuzatilgan va rapamisin kabi autofagiya induktorlari miya ishemiyasi, travmatik miya shikastlanishi (TBI) va ADdan keyin neyroprotektiv ta'sir ko'rsatadi. [68–70].

ATG5 yoki ATG7 ning neyronga xos nokauti (KO) neyrodegeneratsiyaga, sitoplazmik inklyuziv tanachalarning to'planishiga va neyronlarning o'limiga olib keladi [62,71], ularning haddan tashqari ko'payishi PD amodelida foydalidir [4].

Va nihoyat, avtofagosomadagi zaryadni boshqaradigan va avtofagosoma shakllanishining kech bosqichlarida asosiy rol o'ynaydigan p62 neyrodegenerativ kasalliklarning o'ziga xos belgisi bo'lgan oqsil agregatlari bilan tavsiflangan pashsha modellarida neyroprotektiv hisoblanadi [6].

Bir nechta tadqiqotlar neyrodegeneratsiya davrida avtofagosomalar va avtolizosomalarning to'planishini ko'rsatdi, bu avtofagiyaning haddan tashqari faollashishi va neyronlarning o'limini keltirib chiqarishi mumkinligini ko'rsatdi.

Sitoplazmada otofagik jarayonlarning aberrant to'planishi, haddan tashqari faollashtirilgan autofagiya emas, balki lizosomal disfunktsiya tufayli yuzaga kelishi mumkin [72]. Autofagiis TBIdan keyin to'g'ri boshlangan, ammo lizosomaldisfunktsiya tufayli autofagosomalar yo'qolmaydi, bu esa neyronlarning o'limini rag'batlantiradigan hal qilinmagan avtofagiyaga olib keladi [73].

Bu funktsional bo'lmagan lizosomal yo'llar, shuningdek, orqa miya shikastlanishidan (SCI) keyin ham kuzatiladi, bu funktsional tiklanishga to'sqinlik qiladi [74]. Avtofagosomalarning tozalanishidagi shunga o'xshash blokirovka neyrodegenerativ kasalliklarda (ya'ni, ADning inson miyasi) ham tasvirlangan [75].

Bu barcha dalillarning integratsiyasi avtofagiya rezolyutsiyasini kuchaytirish himoyani keltirib chiqarishi mumkinligini ko'rsatadi. Platt yaqinda neyrodegeneratsiyani oldini olish uchun lizosomal oqsillar funksiyasini yaxshilashning terapevtik yo'lini ta'kidladi [76].

Lizosoma biogenezi va funktsiyasi uchun zarur bo'lgan transkripsiya tarmog'ini modulyatsiya qiluvchi transkripsiya faktorEB (TFEB) ning haddan tashqari ifodalanishi PD [7] va ADmice modeli [8] ning kalamush modelida neyroprotektiv ta'sirni kuchaytirdi.

Avtofagiya induksiyasi biz xohlagan darajada yaxshi emas. Bu kanonik himoya mexanizmi bo'lsa-da, uning mexanizmi yoki haddan tashqari faollashishi hujayra o'limini osonlashtirishi mumkin [77,78].

Inson prionlari ta'siridan keyin avtofagiyaning inhibe qilinishi neyronlarning shikastlanishini kamaytiradi, bu avtofagiya induktsiyasi ham o'limga olib kelishini ko'rsatadi [79] va autofagiya boshlanishining kamayishi SC hemisektsiyasidan keyin funktsional tiklanishni rag'batlantiradi, apoptozni oldini oladi va neonatal va kattalar sichqonlarida ishemiyadan keyin piramidal o'limni kamaytiradi [80-80] 82].

Agar aksotomizlangan neyronlarga e'tibor qaratadigan bo'lsak, autofagiyani blokirovka qilish rubrospinallar uchun neyroprotektivdir [80], ATG5 darajasining oshishi esa o'murtqa MNlarni himoya qiladi [5]. Bahsga qo'shimcha ravishda, kimyoterapiya bilan davolangan saraton hujayralari davolash natijasida kelib chiqqan apoptotik o'limni bartaraf etish uchun otofagiyani faollashtiradi, MNga bog'liq autofagiya esa apoptozni inhibe qiladi [54].

Bundan tashqari, ATGlar neyronlarning o'limini ham qo'zg'atadi. ATG5 ajralganida o'zining pro-autofagik qobiliyatini yo'qotadi va o'z faoliyatini hujayra o'limining induktsiyasiga olib boradi [83-85]. Beclin1 normal sharoitda anti-apoptotik ta'sirga ega, ammo uning C-terminusdagi bo'linishi hujayralarni apoptotik signallarga sezgir qiladi [9].

Shuning uchun ikkala hujayrali jarayonlar o'rtasida o'zaro bog'liqlik mavjud va hujayralar haqoratni engish uchun omon qolish imkoniyatlarini oshirish uchun ularni qayta yo'naltirishi mumkin [83]. Xo'sh, neyroproteksiya uchun nima muhim? Avtofagiyani kuchaytirish yoki blokirovka qilish?

Nafis sozlash [86] javobidir. Nozik sozlangan avtofagiyaning induktsiyasi (i) ishlamaydigan oqsillarni/organellalarni olib tashlash, (ii) hujayraning yangi vaziyatga moslashishiga imkon berish va (iii) yallig'lanish yoki apoptotik induktorlar kabi zararli ta'sirlarni yo'qotish orqali foydali ta'sir ko'rsatadi [87,88] , bu neyronlarning o'limiga vositachilik qiladi.

Biroq, bu autofagiya hujayra o'limiga olib keladigan haddan tashqari tanazzulga yo'l qo'ymaslik uchun juda aniq vaqt oralig'ida faollashishi kerak.

Va nihoyat, avtofagiya yallig'lanish reaktsiyasini modulyatsiya qilish, yangi xotiralarni shakllantirish [65], sinaptik gomeostazni saqlash [89] va hujayra ichidagi yuklarni tashish [90] kabi noaniq/degradativ funktsiyalarga ega. Shunday qilib, uni to'liq blokirovka qilish asab tizimi va / yoki neyronlarning qaytarilmas shikastlanishiga olib keladi.

3.2. Ochilmagan oqsil reaktsiyasining shahvoniy qismini hal qilish

Neyronlar noto'g'ri qatlamlangan oqsillar va agregatlarga juda sezgir.

ER oqsillarni sintezi, katlamasi va saralanishi bo'lgan hujayra proteostaziga javob beradi. Uning yaroqliligidagi har qanday o'zgarish noto'g'ri qatlamlangan oqsillarning to'planishiga olib keladi, ER stressini keltirib chiqaradi va ER bilan bog'liq bo'lgan ER-ortiqcha yuk reaktsiyasini (ERO) faollashtiradi. degradatsiya (ERAD) yo'llari yoki yuqori darajada saqlanib qolgan hujayrali javob bo'lgan UPR.

ER va UPR ning tarqalishi va morfologiyasidagi o'zgarishlar neyrodegenerativ kasalliklarda [91-93] va asab shikastlanishidan keyin neyron izolyatsiya qilinganida [16,94] kuzatilgan.

Bog'lovchi immunoglobulin oqsili (BIP), shuningdek, GRP78 nomi bilan ham tanilgan, UPRning asosiy sensori bo'lgan ER-rezident chaperonetdir. Faol bo'lmagan holatda BIP uchta asosiy UPR effektorlari bilan bog'langan bo'lib qoladi: RNK bilan faollashtirilgan protein kinazga o'xshash ER kinaz (PERK), C/EBP gomologik oqsilini (CHOP), inositolni talab qiluvchi protein-1 alfa ( IRE1 ), X-box bog'lovchi oqsil 1 (Xbp1) mRNK va faollashtiruvchi transkripsiya omili-6alfa (ATF6) [95,96] bilan birlashtiriladi.

BIP noto'g'ri katlanmış oqsillarni aniqlaganida, bu transduserlar faollashadi va gen ekspressiyasini modulyatsiya qilish, noto'g'ri katlanmış oqsillar klirensini oshirish yoki oqsillarni inhibe qilish orqali hujayraning oqsillarni to'g'ri qatlamlash qobiliyatini oshirish uchun maxsus oqsillarning (ya'ni, chaperonlar, transkripsiya omillari) gen ekspressiyasidagi o'zgarishlarni qo'zg'atadi. sintez, hujayraning stressga moslashishi va omon qolishiga imkon beradi [97].

Kontseptsiyaning isboti sifatida, dopamin neyronlarida BIPning haddan tashqari ifodalanishi ularning omon qolishini oshiradi, uning regulyatsiyasi esa nigral dopamin neyronlarining o'limini keltirib chiqaradi [10]. Bundan tashqari, BIP +/− sichqonlari prion patogenezining tarqalishini tezlashtirdi [98].

Umuman olganda, UPR modulyatsiyasi neyrodegeneratsiyaga himoya ta'sirini ko'rsatishi mumkin [94], bizning guruhimiz tomonidan yaqinda ko'rib chiqilgan [99]. UPR faollashuvi neyrodegenerativ kasalliklarning dastlabki hodisasidir va uning aniq modulyatsiyasi patologiyaning rivojlanishiga foydali ta'sir ko'rsatadi [100,101]. UPR hujayra himoyasining endogen mexanizmi kabi ta'sir ko'rsatishi mumkin bo'lsa-da, uning (ortiqcha) faollashishi apoptozni rag'batlantiradi [102] (ya'ni, PERK o'qi pro yoki antiapoptotik qobiliyatga ega [91]).

Bundan tashqari, so'nggi ma'lumotlar shuni ko'rsatadiki, ERning turli xil buzilishlari UPRning 3 tarmog'ini differentsial ravishda faollashtiradi, bu ularning muvofiqlashtirilgan birgalikda faollashuvi har doim ham mavjud emasligini ko'rsatadi. Shuning uchun hujayrada ma'lum bir haqoratga javob berish uchun maxsus dastur mavjud.

Misol uchun, CHOP blokirovkasi yoki Xbp1 haddan tashqari ifodasi nerv shikastlanishidan keyin neyronlarning omon qolishini oshiradi, bu har bir filialning neyron o'limida turli rollarga ega ekanligini ko'rsatadi [16].

Miya shikastlanishidan keyin PERKning erta faollashishi neyroproteksiyani amalga oshiradi, shu bilan birga bu yo'l orqali doimiy signalizatsiya hujayra yo'qotilishini kuchaytiradi [11]. Haddan tashqari orfarmakologik PERK faollashuvi Tau patologiyasini kamaytiradi [12], uning barqaror faollashuvining oldini olish esa neyronlarning o'limini kamaytiradi [13] va yoshga bog'liq xotiraning pasayishini yaxshilaydi [14].

Astrositlarda PERK ning inhibe qilinishi prion-kasalligi in vivo modelida neyronlarning yo'qolishini kechiktiradi. Qizig'i shundaki, astrositlarda PERK faollashuvi sekretomni bezovta qiladi, uning sinaptogen funktsiyasini o'zgartiradi va sinaptik yo'qotishga olib keladi [15].

Xuddi shu mualliflar PERK ning ushbu zararli ta'sirida ishtirok etadigan asosiy mexanizmlar UPRni anoikis bilan o'zaro bog'laydigan hujayradan tashqari matritsa-hujayra yopishish yo'llari ekanligini ta'rifladilar (quyida 3.4-bo'limga qarang).

Faollashtiruvchi transkripsiya omili 5 (ATF5) darajalari to'g'ridan-to'g'ri PERK/eukaryotik tarjimani boshlash omili 2a (eIF2a) faollashishiga bog'liq. ATF5 to'g'ridan-to'g'ri odam epilepsiyasida o'limga chidamli bo'lgan neyronlar bilan bog'langan [26].

Biroq, bu ta'sirlarning keyingi oqibatlari unchalik aniq emas. ATF5 ikkita antiapoptotik effektor (pastga qarang), B-hujayrali limfoma 2 (Bcl-2) va induktsiyalangan miyeloidleykemiya hujayralarini differentsiatsiyalash oqsili (Mcl-1) [103] ifodasini induktsiya qiladi, bu apoptozni inhibe qiladi.

ATF5 shuningdek, neyron bo'lmagan to'qimalarda rapamisinning (mTOR) mexanik nishonini modulyatsiya qiladi, bu avtofagiyaning asosiy modulyatori bo'lib, UPR va avtofagiyani o'zaro bog'laydi.

IRE1 faollashuvi jigar etishmovchiligini [17] yaxshilaydi va uning quyi oqim effekti Xpb1 yurak himoyasini [18] va AD, PD va insultdan keyin neyroproteksiyani kuchaytiradi [19-21].

Ajablanarlisi shundaki, diabetik va ishemiyadan kelib chiqqan retinopatiya bo'yicha o'tkazilgan tadqiqot UPRning himoya ta'siri Xbp1 tomonidan vositachilik qilishini ko'rsatdi [22]. Shunga qaramay, IRE1 filialining surunkali faollashuvi o'simta nekrozi omili-a (TNF-) retseptorlari bilan bog'langan omil 2 (TRAF2) ning fosforlanishiga olib keladi va apoptotik hujayra o'limini turli yo'llar bilan qo'zg'atadi [104-106].

Ire1 ning ektopik haddan tashqari ko'payishi PD Drosophila modelida autofagiyaga bog'liq neyronlarning o'limiga olib keladi [107]. Shuning uchun, maxsus oynada IRE1 -Xbp1 ning sozlangan modulyatsiyasi himoyani amalga oshirishi mumkin [108].

Biz yaqinda NeuroHeal farmakologik davolash yoki sirtuin1 (SIRT1) haddan tashqari ekspressiyasi asab shikastlanishidan keyin MN ning omon qolishiga olib kelishini va IRE1 fosforillanishini kamaytirish bilan birga parchalangan ATF6 mavjudligini oshirishini tasvirlab berdik [23].

ATF6 ning farmakologik faollashuvi proteostazni faollashtirish orqali turli ishemiya modellarida himoyani keltirib chiqaradi [24] va bu transkripsiya omilining bloklanishi zararli ta'sir ko'rsatadi.

Batafsil ma'lumki, ATF6 antioksidant bilan bog'liq bo'lgan oqsillar ifodasini modulyatsiya qiladi, ROS gormoni [109] modulyatsiya qiladi. ATF6 ning majburiy ifodasi insultdan keyingi funktsional natijalarni yaxshilaydi va mualliflar bu ta'sir autofagiya induktsiyasi orqali amalga oshirilishi mumkinligini ta'kidlaydilar [25].

Shunday qilib, UPRni terapevtik jihatdan qiziqtiradigan, faollashtiradigan yoki susaytiradigan narsa nima? UPR ning alohida tarmoqlarini faollashtirish asosiy nuqta hisoblanadi. UPRning aniq faollashishi hujayraga proteostazni tiklashga yordam berish orqali himoya ta'sirini kuchaytirishi mumkin.

Shunga qaramay, bu kontseptsiyani ehtiyotkorlik bilan qabul qilish kerak, chunki agar stress davom etsa va proteostaz tiklanmasa, UPR PERK yoki IRE1 filiali vositachiligida bo'lgan neyronal apoptozni qo'zg'atadi [110]. Bundan tashqari, UPR ham autofagiya bilan bog'liq va aksincha.

BIP neyronlarning omon qolishini rag'batlantiradigan autofagik javobga vositachilik qiladi [111]. Va nihoyat, UPR ning 3 ta tarmog'i ATGlarning [112] transkripsiyasini modulyatsiya qiladi, bu ikkala hujayrali jarayonlar o'rtasida murakkab bog'liqlikni ko'rsatadi.

For more information:1950477648nn@gmail.com