Neyroproteksiyaning endogen mexanizmlari: kuchaytirish yoki bo'lmaslik 3-qism

Mitoxondriyalar hujayra atrofida sitoskelet, motor oqsillari va mos adaptorlar orqali tashiladi. Neyronlarda ular asosan adaptorlar Miro va Milton/trafiking kinesin-bog'lovchi protein 1 (TRAK) oqsillari tomonidan MTlarda sotiladi [161].

Sitoskeleton hujayra fonining asosiy tarkibiy qismlaridan biri bo'lib, hujayraning berilgan shakli va mexanik xususiyatlarini asosiy belgilovchi hisoblanadi. So'nggi tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, sitoskeleton miya funktsiyasini o'rganish va xotiraga ham ta'sir qilishi mumkin.

Miyadagi neyronlar boshqa neyronlardan signallarni qabul qiluvchi va qayta ishlaydigan dendritlar deb ataladigan ko'plab uzun, filamentli proektsiyalarga ega. Telomere davomi (TEL) neyronlarda ham keng tarqalgan sitoskeletal oqsildir. Tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, TEL oqsillari dendritlarning o'lchami va shakliga ta'sir qilishi mumkin va shu bilan neyron aloqalari va signallarni qayta ishlashga ta'sir qiladi.

Boshqa sitoskeletal oqsil - tubulin ham neyronlarning funktsiyasiga ta'sir qilishi mumkin. Neyronlar o'zlarining shakli va aloqalarini saqlab qolish uchun tubulindan foydalanadilar va tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, tubulin neyronal signal uzatish tezligiga ta'sir qilishi mumkin.

Neyronlardan tashqari, boshqa hujayralardagi sitoskeletal oqsillar ham xotira va o'rganishga ta'sir qilishi mumkin. Misol uchun, neyronlar orasidagi sinaptik aloqalarga ko'pincha hujayradan tashqari matritsadagi oqsillar sinfi bo'lgan matritsa oqsillari ta'sir qiladi. Matritsa oqsillari sinaptik ulanishlarning barqarorligi va plastisiyasiga ta'sir qilishi mumkin, bu esa xotiraning shakllanishi va saqlanishiga ta'sir qiladi.

Xulosa qilib aytganda, sitoskeleton miya faoliyatini o'rganish va xotiraga hal qiluvchi ta'sir ko'rsatadi. Sitoskeletonning funktsiyalari va mexanizmlarini tushunish miya kasalliklari, o'rganish va xotira buzilishlarining paydo bo'lishi va rivojlanishini yaxshiroq tushunishga yordam beradi va tegishli diagnostika va davolash usullarini ishlab chiqish uchun chuqurroq ilmiy asos yaratadi. Ko'rinib turibdiki, biz xotirani yaxshilashimiz kerak va Cistanche xotirani sezilarli darajada yaxshilashi mumkin, chunki u xotira va o'rganish uchun juda muhim bo'lgan atsetilxolin va o'sish omillari darajasini oshirish kabi neyrotransmitterlar muvozanatini ham tartibga solishi mumkin. Bundan tashqari, Cistanche, shuningdek, qon oqimini yaxshilaydi va kislorod yetkazib berishni rag'batlantiradi, bu esa miyaning etarli darajada oziqlanishi va energiya olishini ta'minlaydi va shu bilan miya hayotiyligi va chidamliligini oshiradi.

Xotirani kuchaytirish uchun biluvchi qo'shimchalarni bosing

Neyronlardagi bu mitoxondriya harakatlari sinapslarda optimal moslikni saqlash, energiya ishlab chiqarish, Ca2+ ni buferlash va h.k. uchun zarurdir [162]. Mitoxondriya ko'pincha ER ga yaqin joylashib, mitoxondriya bilan bog'langan ER membranalarini yoki mitoxondriya bilan bog'langan membranalarni (MAM) hosil qiladi.

Bu membrana mikrodomenlari turli xil hujayra jarayonlarini, ya'ni, lipidlar sintezi/tashilishi, Ca2+ dinamikasi/signalizatsiyasi, avtofagiya, mitoxondrial shakli va hajmi, apoptoz va energiya almashinuvini birgalikda tartibga soluvchi va ta'sir ko'rsatadigan teskari bog'lanishlardir [163].

MAMlar AD, PD va ALS [164] kabi nevrologik kasalliklarda o'zgartiriladi. Mitoxondriya ATG larning markazi vazifasini bajaradi, avtofagosomalarni hosil qilish uchun membranalarni ta'minlaydi va avtofagik oqimni modulyatsiya qiladi [165].

Mitoxondriya ham UPR (mt) dan aziyat chekadi va faollashtirilgan yo'lga qarab, u uzoq umr ko'rgan qurtlar va sichqonlar bilan bog'langan [166], ammo uning haddan tashqari faollashishi neyrodegeneratsiyaga olib keladi [167].

Mitoxondriyal disfunktsiya mitoxondriyalar sonining etarli emasligi, ularni zarur substratlar bilan ta'minlay olmaslik yoki ularning elektron tashish va ATP-sintez mexanizmlaridagi disfunktsiyadan kelib chiqadi.

Yuqori darajadagi ROS va tegishli reaktiv turlar (RNS) dismutaza fermentlari va antioksidantlar tomonidan zararsizlantirilishi mumkin [168]. Bu fermentlar va ba'zi mitoxondrial nafas olish komplekslaridagi o'zgarishlar ALS va PD kabi inneyrodegenerativ kasalliklar kuzatilgan [169].

Mitoxondrial son va funktsiyadagi buzilishlar hujayra gomeostazini jiddiy ravishda buzadi va kasallikning boshlanishini qo'zg'atadi.Shuning uchun hujayralar mitoxondrial biogenez va klirensning qarama-qarshi jarayonlari o'rtasida dinamik muvozanatni saqlashga intiladi.

Disfunktsional mitoxondriyalarning to'planishi va/yoki uning biogenezining yo'qolishi hujayra o'limiga olib keladi. Neyrodegeneratsiyani oldini olishning so'nggi terapevtik usullari NAD + [170], epigenetik belgilar [171] yoki miyadagi serotonin o'qini [172] modulyatsiya qilish orqali mitoxondrial biogenezni kuchaytirishga qaratilgan. Mitofagiya tomonidan disfunktsional mitoxondriyal tozalash ham neyroproteksiyani beradi.

Mitofagiya jarayonini boshlash uchun zarur bo'lgan PTEN tomonidan qo'zg'atilgan kinaz 1 (PINK1) ning haddan tashqari ifodalanishi HD ning chivin modelida neyronlarning omon qolishini oshiradi [45]. Bundan tashqari, NAD + qo'shimchasi PD ning PINK{5}}mutant modelida neyrotoksiklikni kamaytiradi [173].

Mitoxondriya funktsiyasi ROS va hujayrali antioksidant javob bilan o'zaro bog'langan. Shunday qilib, transkripsiya omili yadro omili eritroid bilan bog'liq 2-faktor 2(Nrf2) oksidlovchi stress va neyroinflamasyon bilan kurashish uchun sitoprotektiv va detoksifikatsiya qiluvchi genlarning ekspressiyasini tartibga solib, asab shikastlanishini kamaytirishga qaratilgan.

Shuning uchun, bu neyrodegenerativ kasalliklarda kasallikning rivojlanishini kechiktirish uchun samarali manipulyatsiya bo'lishi mumkin [174-176]. ROS stimulyatsiyasi ostida Nrf2 Kelchga o'xshash ECH bilan bog'langan proteindan (Keap1) ajralib chiqadi va shu bilan antioksidant fermentlarning ekspressiyasini tartibga soladi [177] ].

Keap1 p62 ning ubiquitinatsiyasiga vositachilik qilgani tasvirlangan [178]. Keap1 regulyatsiyasi pasayganda, p62 hujayralarda to'planadi va sitotoksiklikni keltirib chiqaradi, uning haddan tashqari ekspressiyasi esa avtofagiya yo'li orqali p62 parchalanishiga yordam beradi.

Boshqa tomondan, p62 Nrf2 ni autofagiya yo'li orqali faollashtiradi va p62-Keap1-Nrf2-antioksidantga ta'sir qiluvchi element (ARE) yo'lini hosil qiladi va ROS [179] tufayli kelib chiqadigan oksidlovchi zararga qarshi turadi. .

Bundan tashqari, Nrf2 mitoxondrial biogenezni tartibga solishda ishtirok etadigan tartibga soluvchi halqalarni hosil qiladi. Nrf2 mtDNK transkripsiyasini tartibga solishda bevosita ishtirok etadigan peroksizoma proliferatori tomonidan faollashtirilgan retseptor-gamma-koaktivator1-alfa (PGC-1) va nafas olish yadro omili (NRF1) ifodasini oshiradi.

Nihoyat, Nrf2 mitofagiya induktsiyasida asosiy rol o'ynaydigan PINK1 ifodasini tartibga soladi [180], bu hujayraning antioksidant qobiliyati ham mitoxondriya holatiga ta'sir qilishini ko'rsatadi.

Neyrodegenerativ kasalliklar Nrf2 yo'lining inhibisyonu va avtofagiyaning disfunktsiyasi bilan bog'liq bo'lib, bu ROS, qarigan organellalar va noto'g'ri qatlamlangan oqsillarning to'planishiga olib keladi [181,182].

Neyrodejenerativ kasalliklar ko'plab protein agregatlari va ROS bilan bog'liq bo'lib, neyronlarning himoya mexanizmi bo'lgan p62-Keap1-Nrf2 musbat qayta aloqa o'qini qo'zg'atadi [183,184]. Nrf2 ifodasi AD hayvonlari modellarida va AD bemorlarning miyalarida past bo'ladi [185]. Nrf2-ning ARE bilan bog'lanishi kasallikning rivojlanishi paytida tez orada sodir bo'ladi, bu ROS ishlab chiqarishning ko'payishiga to'g'ri keladi [186].

Nrf2 neyroprotektorlar ROS hosil bo'lishini va A vositachiligida ROS sabab bo'lgan toksiklikni kamaytirish orqali [187,188]. HDda mitoxondrial kompleks II disfunktsiyasi mavjud bo'lib, bu ROS ning oshishiga olib keladi [48]. HD ning dastlabki bosqichida Nrf2 agonisti bilan davolash astrositlar va mikrogliyalarda Keap1-Nrf2-ARE orqali vitalsitoprotektiv genlarning ko'payishiga olib keladi [189].

Astrotsitlardagi kichik molekulalar tomonidan Keap1-Nrf2-ARE yo'lining faollashishi neyronlarning eksitotoksik bo'lmagan glutamat toksikligiga chidamliligini tezlashtiradi [46-48].

O'zgartirilgan mitoxondriya funktsiyasi, biogenez va mitofagiya PDda muhim patologik xususiyatdir va Nrf2 mitoxondriyal sifat nazorati va gomeostazni tartibga soluvchi muhim transkripsiya omilidir [190]. PDda Nrf2-ARE tizimining faollashuvi mavjud [191,192] va uning farmakologik faollashuvi PD rivojlanishini oldini oladi [49,50].

Nrf2 faollashuvi superoksid dismutaza 1 (SOD1) mutant oqsili sabab bo'lgan ROS va hujayra o'limiga qarshi himoya rolini o'ynaydi. Bundan tashqari, Nrf2 astrositining haddan tashqari ko'payishi SC MNlarning omon qolishini oshiradi va SOD1 transgen sichqonlarida umrini uzaytiradi [51,52].

Bundan tashqari, avtofagiya kontekstida p62 va Keap1-Nrf2 yo'li o'rtasidagi o'zaro bog'liqlik ROSni olib tashlashda, oksidlovchi shikastlanishning oldini olishda va serebralisemiya-reperfuziya shikastlanishi paytida ER stressini modulyatsiya qilishda muhim rol o'ynashi mumkin [53].

Nihoyat, mitoxondriyalar neyronlarning omon qolishini ta'minlaydi, chunki ular ichki va tashqi o'lim tashabbuskorlarini sezib, mitoxondriyada birlashadigan signal kaskadlarini ishga tushiradi va keyin hujayra o'limining boshqa turiga (masalan, ichki apoptoz kabi) olib keladigan bir yoki bir nechta hujayra o'lim yo'llariga ajraladi. 193].

4. Maqsadli tizimli modulyatsiya

4.1. Kaloriyani cheklash

Kaloriyani cheklash (CR) turli organizmlarning umrini uzaytiradi va bir nechta organlarga himoya ta'siriga ega. CR butun organizmga ta'sir qiladi: tizimli muhitdan tortib, turli hujayrali populyatsiyalargacha.

2010 yilda Kromer va uning hamkorlari CR foydalari SIRT1-bog'liq avtofagiyaga bog'liqligini taklif qilishdi [194]. Boshqa tomondan, CR grelin-AMPK o'qi orqali PD kasalligida neyroprotektiv ekanligi ta'kidlangan, AMPK esa avtofagiyaning asosiy induktoridir [195].

Uzoq muddatli CR ni saqlab qolishning aniq mumkin emasligini hisobga olgan holda, CR ning organizmdagi fiziologik ta'sirini taqlid qiluvchi yangi CR "mimetika" (CRM) ni kashf etishga terapevtik qiziqish ortdi [196]. Ham CR, ham CR-mimetika avtofagiinduksiya [197] orqali kognitiv funktsiyani yaxshilash orqali AD kalamush modellarida samaradorlikni tekshirdi, shuning uchun ular neyrodegeneratsiyani davolash uchun yangi terapevtik yo'llardir.

4.2. Mashq qilish

Jismoniy mashqlar neyropatik og'riq kabi patofizyologik sharoitlarni kamaytirish yoki insult modellarida funktsional natijalarni yaxshilash qobiliyati tufayli qiziqish ortib bormoqda [198].

Shuningdek, u yallig'lanish reaktsiyasini inhibe qilish va antioksidant muvozanatni kuchaytirish orqali PD rivojlanishini sekinlashtiradi [199]. Jismoniy mashqlar neyrotrofik omillarning endogen darajasini oshirish orqali ta'sir qiladi [200,201].

Bundan tashqari, u mushak gormoni sekretsiyasini modulyatsiya qiladi, miyada himoya ta'sirini, neyrogenezni va miya qarishini yaxshilaydi [202]. Yaqinda xuddi shu gormon, irisin, suyak shakllanishida rol o'ynashi tasvirlangan [203], bu jismoniy mashqlar butun tanaga ta'sir qilishini ko'rsatadi.

5. Samarali neyroprotektorni topish: nima bor va biz qaerga boramiz

Neyrodegenerativ kasalliklarning umumiy belgilari UPRning noto'g'ri faollashishi, avtofagik jarayonlarning to'planishi, mitoxondriyal yaxshi ishlamay qolishi va boshqalar. Umuman olganda, ular neyronlarni bosib, ularning o'limiga olib keladi.

Samarali neyroprotektor hujayraning qarish/haqoratlarga to'liq chidamliligini oshirish orqali ushbu mexanizmlarni tuzatishi kerak. Biz hujayra ichidagi molekulyar tarmoqni to'liq o'zgartirishimiz kerak va uni funktsiyalarni to'liq tiklashga undashimiz kerak.

ALS uchun Riluzol [204] kabi tasdiqlangan dorilar yoki ALS uchun Rapamitsin [204], Spermidin va AD uchun DH [205,206] kabi klinik sinovlar bu degenerativ jarayonlardan faqat bittasini maqsad qilib qo'yadi, qolganlari esa neyronlarni bosib oladi. Ular foydali ta'sir ko'rsatishi mumkin bo'lsa-da, biz faqat bitta maqsad o'rniga turli molekulyar yo'llarni - ko'p maqsadli terapiyani tasdiqlash uchun genetik yoki farmakologik yondashuvni topishni taklif qilamiz.

SIRT1, BIP va / yoki ATG5 kabi ba'zi oqsillarning o'ziga xos haddan tashqari ko'payishi asab shikastlanishidan keyin neyronlarning omon qolishini osonlashtiradi va ular neyrodegenerativ kasalliklarda neyroprotektor hisoblanadi.

Ular asosan UPR yoki otofagiya tarmoqlarini nozik sozlashadi. Transgenik sichqonlar yoki virusli vektorlardan foydalanish orqali SIRT1 faollashuvi ALS, AD va HD [207-209] kabi turli neyrodegenerativ kasalliklarda, shuningdek, asab shikastlanishidan keyin [55] himoyani ko'rsatdi.

SIRT1 deasetilaza faolligi turli xil endogen himoya mexanizmlarini tasdiqlaydi: PERKni susaytirish orqali autofagiya UPRni modulyatsiya qiladi, ATF6 parchalanishini oshiradi [23,210], anti-apoptotik ta'sirga ega va anoikisni inhibe qilish uchun AKT faolligini modulyatsiya qiladi [211,212].

Shuning uchun uning aniq modulyatsiyasi hujayra chidamliligini oshirishi mumkin. Yaqinda o'tkazgan tadqiqotimizdan biz SIRT1 deatsetilaz faolligini modulyatsiya qilish molekulyar tarmoq uchun hujayra chidamliligiga erishish uchun muhim tugun ekanligi haqidagi xulosaga keldik [54,55]. Nihoyat, BIPning haddan tashqari ifodalanishi agregatlar va indutsautofagiya va mitofagiya [99] dan himoya qiladi, shuning uchun uning modulyatsiyasi turli xil neyroprotektiv yo'llarga samarali yondashuv hisoblanadi.

6. Yakunlovchi mulohazalar

Neyroproteksiyaning endogen mexanizmlarini kuchaytirish neyrodegenerativ kasalliklarni davolash yoki neyrotravmadan keyin to'qimalar gomeostazini saqlab qolish uchun qiziqarli terapevtik yo'llarni ochadi. Garchi bu bugungi kunda o'rganilmagan soha bo'lsa-da, bu aniq patofiziologik belgini to'sib qo'yishdan ko'ra samaraliroq biotibbiyot natijalariga yordam berishi mumkin.

Shuning uchun ularni genetik, farmakologik yoki tizimli modulyatsiya terapiyasi bilan tasdiqlash patologiyaning rivojlanishini kechiktirishi va funktsional tiklanishni kuchaytirishi mumkin. Optimal terapevtik strategiya to'liq tarmoqni modellashtirish va himoya qilishning endogen mexanizmlarini aniq modulyatsiya qilishni o'z ichiga olishi kerak.

Muallif hissalari: DR-G. va SM-M.-A. qo'lyozmani yozdi va CC tanqidiy ko'rib chiqdi. Barcha mualliflar qo'lyozmaning nashr etilgan versiyasini o'qib chiqdilar va rozi bo'ldilar.

Moliyalashtirish: Ushbu tadqiqot tashqi moliyalashtirilmagan.

Ma'lumotlar mavjudligi to'g'risidagi bayonot: Ushbu tadqiqotda yangi ma'lumotlar yaratilmagan yoki tahlil qilinmagan. Ma'lumot almashish ushbu maqolaga taalluqli emas.

Manfaatlar to'qnashuvi: Mualliflar manfaatlar to'qnashuvi yo'qligini e'lon qilmaydi.

For more information:1950477648nn@gmail.com