Farneziltransferaza inhibitori LNK-754 sichqonlarda aksonal distrofiyani susaytiradi va amiloid patologiyasini kamaytiradi 3-qism
Sep 26, 2023
Natijalar
LNK‑754‑ surunkali davolangan 5XFAD sichqonlarining miyasida amiloid blyashka yukining kamayishi va tau giperfosforilatsiyasi
LNK-754 va lonafarnib kichik molekulali FTIlar bo'lib, ular ilgari saraton klinik sinovlarida odamlarda sinovdan o'tgan va qon-miya to'sig'ini kesib o'tishi ma'lum [8, 9, 41, 42]. -sinuklein [8] va tau qo'shimchalari [9] mos ravishda LNK-754 va lonafarnib tomonidan kamayadi, ammo ular hali ADning amiloid fenotipiga nisbatan baholanmagan. Ushbu tadqiqotda biz 5XFAD sichqoncha modelida ularning amiloid patologiyasiga ta'sirini tekshirdik. 5XFAD sichqonlarida 2 oylikdan boshlab A konlari rivojlanadi [36, 37] va distrofik neyritlar amiloid cho'kishining eng erta bosqichlarida kuzatiladi [39, 43].
Qon-miya to'sig'i va immunitet inson tanasining ikkita juda muhim qismi bo'lib, ular bir-biri bilan chambarchas bog'liq. Qon-miya to'sig'i miya va qon o'rtasidagi himoya to'siq bo'lib, miyani tashqi tomondan zararli moddalardan himoya qiladi. Immunitet inson tanasining kasalliklarga qarshi turishi uchun muhim mexanizmdir. Xo'sh, qon-miya to'sig'i va immunitet o'rtasidagi o'ziga xos bog'liqlik qanday?
Birinchidan, qon-miya to'sig'i ba'zi zararli bakteriyalar va viruslarning miyaga kirishiga to'sqinlik qilishi va shu bilan miyani shikastlanishdan himoya qilishi mumkin. Bundan tashqari, qon-miya to'sig'i ham ba'zi moddalarning o'tkazuvchanligini nazorat qilishi mumkin, bu ularning miyaga faqat cheklangan darajada kirishiga imkon beradi. Bu asab tizimining sog'lig'ini himoya qilish uchun juda muhimdir, chunki miyaga kiradigan ba'zi ichki moddalarning haddan tashqari ko'pligi asab hujayralarining shikastlanishiga olib kelishi mumkin.
Shu bilan birga, immunitet miyani himoya qilishda ham rol o'ynashi mumkin. Inson tanasining immunitet tizimi patogenlar va zararli moddalarni taniy oladi va keyin ularning bosqiniga qarshi turish uchun tegishli antikorlarni ishlab chiqaradi va shu bilan tanani kasalliklardan himoya qiladi. Biroq, ba'zi patogenlar yoki moddalar qon-miya to'sig'ini kesib o'tib, miyaga kirganda, immunitet tizimi tezda javob beradi va ularga hujum qilish va yo'q qilish uchun antikorlarni ishlab chiqaradi.
Shuning uchun qon-miya to'sig'i va immunitet inson salomatligini saqlashda juda muhim rol o'ynaydi. Qon-miya to'sig'i zararli moddalarning miyaga kirishiga to'sqinlik qiladi, immunitet esa qon-miya to'sig'ini chetlab o'tib, miyaga kiradigan patogenlar va boshqa zararli moddalarni olib tashlaydi. Ikkalasi birgalikda miyaning sog'lom ishlashini ta'minlash uchun ishlaydi.
Xulosa qilib aytganda, qon-miya to'sig'i va immunitet inson salomatligida muhim rol o'ynash uchun tegishli mexanizmlar orqali hamkorlik qiladi. Biz tananing umumiy salomatligini ta'minlash uchun ularning sog'lig'ini himoya qilishga e'tibor qaratishimiz kerak. Ko'rinib turibdiki, biz xotirani yaxshilashimiz kerak. Cistanche deserticola xotirani sezilarli darajada yaxshilashi mumkin, chunki Cistanche deserticola ko'plab noyob effektlarga ega bo'lgan an'anaviy xitoylik dorivor material bo'lib, ulardan biri xotirani yaxshilashdir. Qiymaning samaradorligi uning tarkibidagi ko'plab faol moddalar, jumladan kislota, polisakkaridlar, flavonoidlar va boshqalardan kelib chiqadi. Bu ingredientlar miya sog'lig'ini turli yo'llar bilan yaxshilashi mumkin.
Xotirani yaxshilash uchun bilish qo'shimchalarini bosing
Shuning uchun, 5XFAD sichqonlarida amiloid patologiyasining rivojlanishiga to'g'ri kelishi uchun biz sichqonlarni 2 oylikdan boshlab LNK{2}} va lonafarnib bilan 3 oy davomida surunkali davolandik. LNK-754 va lonafarnib 0,5% natriy karboksimetilselülozli vositada eritildi va har kuni 1 mg/kg dozada ipga yuborildi [8, 44].
Biz birinchi navbatda surunkali LNK-754 va lonafarnib bilan davolashning A 5XFAD sichqonlarida blyashka yukiga ta'sirini A 42 uchun immunofluoresan mikroskop orqali aniqlashga harakat qildik, u ham diffuz, ham yig'ilgan amiloidni va faqat fibrillar blyashkani aniqlaydigan Tiazin Red (TR) ni aniqlaydi. yadrolar (1A-rasm; S1-rasm). Biz LNK{5}}davolangan sichqonlarning kortikal miya hududlarida avtomobil bilan ishlov berilgan nazoratlarga nisbatan qoplangan maydonda sezilarli pasayish topdik (1B-rasm). Gippokampda LNK bilan davolash qilingan sichqonlarda lonafarnib bilan davolash qilingan sichqonlarga nisbatan sezilarli darajada kamaygan va LNK bilan ishlov berilgan sichqonlarda-754 transport vositasi bilan davolashga nisbatan pasayish tendentsiyasi kuzatilgan (2-rasm). 1C).
Lonafarnib bilan davolash qilingan sichqonlarda 42 qoplangan maydon korteks yoki hipokampusda transport vositasi bilan davolangan sichqonlardan sezilarli darajada farq qilmadi (1A, B-rasm). Blyashka hajmi avtomobil bilan davolash bilan solishtirganda LNK-754 bilan davolash orqali kortikal va hipokampal miya hududlarida kamaydi; bu farq hipokampusda statistik ahamiyatga ega edi (1D, E; S2A, B-rasm). Lonafarnib va LNK-754 davolash o'rtasidagi blyashka hajmida sezilarli farq hipokampusda ham kuzatildi (1D, E; rasm. S2A, B).
Lonafarnib bilan davolash qilingan sichqonlarda blyashka o'lchami kortikal yoki hipokampal miya mintaqalarida transport vositasi bilan davolangan sichqonlarga nisbatan o'zgarmagan (1D, E-rasm; S2A, B-rasm). Blyashka ekish miqdori TR bo'yash orqali blyashka raqamini tahlil qilish orqali aniqlandi. Blyashka soni avtomobil bilan ishlov berilgan sichqonlarga nisbatan LNK-754 ning hipokampusida emas, balki korteksida sezilarli darajada kamaydi (S2C, D-rasm). Blyashka yukining kamayishi PBS va guanidinda eruvchan hemibrain homogenatlarida Elishay tomonidan A 42 ni o'lchash orqali tasdiqlandi (1F, G-rasm). Bizning immunofloressens mikroskopiya natijalariga o'xshab, lonafarnib bilan davolash qilingan sichqonlarda guanidin va PBS fraktsiyalarida A 42 ning kamayishi tendentsiyasi kuzatildi, LNK{13}} bilan davolashda esa guanidin fraksiyalarida A 42 ning sezilarli darajada past darajasiga erishildi (2-rasm). 1. F, G).
5XFAD sichqoncha modelidagi jinsga asoslangan ta'sirlar barqaror holatdagi APP darajalari va blyashka yuki uchun xabar qilinganligi sababli, biz transport vositasi, LNK-754 yoki lonafarnib bilan alohida davolash qilingan erkak va urg'ochi sichqonlarning immunoblotlarini o'tkazdik. transgenik APP ifodasi uchun (Fig. S3A). Transgenik APP darajalari faqat inson APP ni taniydigan APP 6E10 antikori bilan immunoblot orqali o'lchandi va LNK-754, lonafarnib yoki transport vositasi bilan davolash qilingan erkak yoki urg'ochi sichqonlarda o'zgarmadi (S3B-D-rasm). ADning ikkinchi belgilovchi xususiyati miyada giperfosforilangan tau qo'shimchalarining mavjudligi va blyashka cho'kishi bilan bir qatorda 5XFAD sichqonlarida endogen sichqon tau giperfosforillanadi [47, 48].
Amiloid sichqoncha modelida tau giperfosforilatsiyasiga FTI bilan davolash ta'sir qilganligini aniqlash uchun 404-serindagi fosfo-tau uchun immunoblot tahlili o'tkazildi (1H-rasm; S3E-rasm), epitop AD miyalarida va 5XFAD sichqonlarida hiperfosforillanganligi ma'lum. 47, 49]. Bu erda biz lonafarnib va LNK{9}} bilan davolash qilingan sichqonlarning miyasida fosfo-tau ser404 darajasining pasayishini aniqladik (1I-rasm), umumiy tau darajasi esa o'zgarishsiz qoldi (1J-rasm; S3F-rasm). Umuman olganda, bizning natijalarimiz shuni ko'rsatadiki, 5XFAD sichqon modelida FTIlar bilan farmakologik davolash orqali amiloid blyashka yuki va patogen tau fosforillanishi kamayadi, ammo LNK{14}} davolash lonafarnibga qaraganda ancha kuchliroq edi.
LNK‑754 bilan surunkali davolash 5XFAD sichqonlarining miyasida oqsil farnesilatsiyasini inhibe qiladi.
FTazni LNK-754 va lonafarnib bilan IP in'ektsiyasi bilan nishonga olish 5XFAD sichqonlari miyasida protein farnesilatsiyasini inhibe qilganligini tasdiqlash uchun biz transport vositasi, LNK bilan surunkali davolangan 5XFAD sichqonlarining hemibrain homogenatlarida turli FTase substratlari va FTase inhibisyonining quyi oqim belgilarini baholadik. -754 yoki immunoblot tahlili orqali lonafarnib. Biz birinchi navbatda FTase inhibe qilinganda to'planadigan prelamin Ani tahlil qildik [50]. LNK-754 bilan davolash qilingan sichqonlar miyasida prelamin Aning ortishi transport vositasi bilan solishtirganda kuzatildi, lonafarnib bilan davolash qilingan sichqonlarda esa o'zgarish kuzatilmadi (S4A, D-rasm). Keyinchalik biz HDJ{8}} ni ko'rib chiqdik, u FTI davolashdan keyin yuqoriga qarab harakatchanlikni boshdan kechiradi va FTase inhibisyonining belgisi sifatida keng qo'llaniladi [50]. Prelamin A bilan mos ravishda, LNK bilan davolash qilingan sichqonlarda HDJ-2 sekinroq migratsiya shakli mavjud edi, lekin lonafarnib bilan davolash qilingan sichqonlarda mavjud emas edi (S4B, E-rasm). LNK754 sichqonlarida HDJ-2 ning sekinroq koʻchib yuruvchi turlarining sezilarli oʻsishi transport vositasi yoki lonafarnib bilan davolash qilingan sichqonlarga nisbatan aniqlandi (S4E-rasm).
Bundan tashqari, farnesilatsiya Rasni faollashtiradi, shuning uchun biz uning quyi oqimidagi effektor molekulasi ERK1 (P44/P42) fosforlanishini ham o'lchadik (S4C-rasm). Lonafarnib bilan davolashda HDJ-2 va prelamin A o'zgarmagan bo'lsa-da, pERK1ning pasayishi tendentsiyasi kuzatildi (S4F-rasm). LNK-754 bilan davolash qilingan sichqonlarda ham pERK1 kamaygan (S4F-rasm). Bizning natijalarimiz shuni ko'rsatadiki, 1 mg/kg LNK-754 miyada FTazni inhibe qilgan, ammo lonafarnib unchalik samarali emas. Buning sababi, ilgari ko'rsatilgandek, lonafarnibning potentsialining pastligi va IC50 bo'lishi mumkin [41, 51] yoki, ehtimol, miya ta'sirining kamayishi.
LNK‑754 surunkali davolangan 5XFAD sichqonlarida distrofik neyritlarda LAMP1 to'planishining kamayishi
Sog'lom neyronlarda lizosomal komponentlar distal neyritlardagi endosomalar va autofagik organellalarga etkaziladi, ular kislotalanadi va neyron somaga retrograd savdosi paytida etuklashadi [52, 53]. Amiloid blyashka bu jarayonni buzadi, natijada disfunktsiyali avtofagik va endolizosomal organellalarni ushlab turadigan distrofik nevritlar paydo bo'ladi.
Distrofik nevritlar BACE1 ning aksonal transportini bloklaydi, bu esa distrofik neyritlar ichida A avlodiga va hujayradan tashqari blyashka cho'kishiga olib keladi [16-18]. FTIlar lizosomal funktsiyani va mikrotubulalar barqarorligini oshirishi ma'lum, shuning uchun FTIlar blyashka yukini qanday kamaytirishini batafsil o'rganish uchun biz 5XFAD sichqonlarida distrofik neyritlarga alohida e'tibor qaratdik.
Blyashka atrofida distrofik neyritlarning to'planishi miqdorini aniqlash uchun biz heterogen endolizosomal va autofagik organellalarning belgisi bo'lgan lizosomal bilan bog'langan membrana oqsili 1 (LAMP1) ni baholadik. Avtomobil, LNK -754 va lonafarnib bilan davolash qilingan 5XFAD sichqonlarining hipokampal va kortikal miya to'qimalari LAMP1 va A 42 uchun birgalikda bo'yalgan va konfokal immunofloresan mikroskopiya qilingan (2A, B-rasm).
Distrofik neyritlarni maxsus tahlil qilish uchun sog'lom neyritlar va somalardagi vesikulalardan LAMP1 floresan signallarini yo'q qilish uchun chegara o'rnatildi. LNK{2}} bilan davolash qilingan sichqonlarning kortikal va hipokampal miya hududlarida LAMP1 bilan qoplangan maydon sezilarli darajada kamaydi (2C, D-rasm), lonafarnib bilan davolash qilingan sichqonlarda esa transport vositalarini davolash bilan solishtirganda farq kuzatilmadi (2C, D-rasm). . Amiloid plitalarining cho'kishi yaqin atrofdagi neyritlarda, asosan aksonlarda va presinaptik terminallarda distrofiyalarning rivojlanishini boshlaydi.
Shunga mos ravishda, LNK-754 va lonafarnibning distrofik nevritlarga ta'siri ularning blyashka yukiga ta'siri bilan mos keladi (1-rasm). FTI bilan davolashning distrofik neyritlarga ta'sirining qo'shimcha tahlili FTIlar blyashka atrofidagi distrofiya hajmini cheklab qo'yishini aniqlash uchun LAMP1 qoplangan maydonining A 42 maydoniga nisbatini miqdoriy aniqlash orqali amalga oshirildi. LNK-754 bilan muomala qilingan sichqonlar uchun transport vositasi sichqonlari bilan solishtirganda LAMP1: A 42 nisbatida pasayish kuzatildi va LNK-754 va lonafarnib bilan davolash sezilarli darajada farq qildi (2E, F-rasm), bu LNK ekanligini ko'rsatadi. -754 sichqonlar kamroq distrofik neyritlar bilan bog'liq.
LNK-754 yoki lonafarnib bilan davolash qilingan sichqonlarning hemibrain homogenatlarida LAMP1 ning yuqori darajalari aniqlandi (rasm S5A, B), lonafarnib va LNK-754 avtolizosomalar sonini va avtolizosomalar sonini ko'paytirishini ko'rsatadigan oldingi tadqiqotlarga mos keladi. lizosomal membrana oqsillari va gidrolazalar darajasi [8, 9]. LAMP1 uchun immunoblot tahlili natijalariga muvofiq (S5A, B-rasm), LNK-754 va lonafarnib bilan davolash qilingan sichqonlarning miyalarida umumiy LAMP1 immuno-bo'yashining o'rtacha floresans intensivligi transport vositasi bilan davolangan sichqonlarga nisbatan sezilarli darajada oshdi (1-rasm). S5C, D).
Umumiy LAMP1 floresan darajasidan farqli o'laroq, distrofik neyritlardagi o'rtacha LAMP1 floresans intensivligi transport vositasi, LNK -754 va lonafarnib bilan davolash qilingan sichqonlar o'rtasida o'zgarmagan (rasm S5E, F). LNK{5}} bilan davolash qilingan sichqonlarning korteksida distrofiyalarda LAMP1 floresansi intensivligi va blyashka yuki yuqori darajada korrelyatsiya qilingan, lonafarnib yoki transport vositasi bilan davolangan sichqonlarda distrofiyalarda LAMP1 intensivligi va blyashka yuki o'rtasida hech qanday bog'liqlik topilmagan (2G-rasm). H), distrofik neyrit LAMP1 to'planishi va LNK{11}} sichqonlarida blyashka yuki o'rtasidagi bog'liqlikni ochib beradi. Hipokampusda distrofiyalarda LAMP1 intensivligi va blyashka yuki o'rtasidagi korrelyatsiya tendentsiyasi kuzatildi. Birgalikda bizning natijalarimiz shuni ko'rsatadiki, LNK{13}} davolash LAMP1 umumiy darajasini oshiradi, lekin odatda 5XFAD sichqonlarida mavjud bo'lgan distrofik neyritlarda LAMP1 ning patologik to'planishini susaytiradi.
LNK‑754 surunkali davolangan 5XFAD sichqonlarida distrofik neyritlarda BACE1 to'planishining kamayishi
LAMP1 endolizosomal organellalar membranalarida joylashgan bo'lib, ular aksonal BACE1 ni degradatsiya uchun etuk lizosomalarga yo'naltiradi. Shuning uchun FTIlar aksonal distrofiya shakllanishini va blyashka atrofida BACE1 to'planishini kamaytirish orqali A generatsiyasini va hujayradan tashqari blyashka cho'kishini inhibe qilishi mumkin. Ushbu gipotezani qo'llab-quvvatlash uchun LNK{4}} sichqonlarida distrofik neyrit LAMP1 darajasi va blyashka yuki kortikal miya hududlarida yuqori darajada korrelyatsiya qilingan.
LAMP1 immuno-bo'yash bo'yicha tahlilimiz shuni ko'rsatdiki, transport vositasi yoki lonafarnib bilan davolash bilan solishtirganda, LNK{1}} bilan davolash qilingan 5XFAD sichqonlarida blyashka kamroq distrofik neyritlar bilan bog'liq (2-rasm). Distrofik neyritlarda BACE1 darajasi har bir plastinkada xuddi shunday pasayganligini aniqlash uchun biz LAMP1 va A 42 ga qo'shimcha ravishda BACE1 uchun transport vositasi, LNK-754 va lonafarnib bilan davolash qilingan sichqonlarning kortikal va hipokampal miya to'qimalarining konfokal immunofluoresan mikroskopini o'tkazdik. (3A, B-rasm).
Bu erda LNK-754 bilan davolash qilingan sichqonlarning kortikal miya hududlarida BACE1 bilan qoplangan maydon sezilarli darajada kamaydi va lonafarnib bilan davolash qilingan sichqonlarda tendentsiya kuzatildi (3C-rasm). Hipokampusdagi distrofik neyritlarda BACE1 qoplangan maydonni tahlil qilish CA3 hipokampal moxli tolalar yo'lining presinaptik terminallarida BACE1 ning yuqori ifoda darajasi bilan to'sqinlik qildi [17]. Biz qo'shimcha ravishda distrofiyalarda BACE1 va LAMP1 uchun Pearson korrelyatsiya koeffitsientini o'lchash orqali distrofik neyritlardagi endolizosomalarda kamroq BACE1 lokalizatsiyalangan yoki yo'qligini tahlil qildik. LNK bilan davolash qilingan sichqonlarda miyaning kortikal mintaqalarida BACE1 va LAMP1ning bir plakkada lokalizatsiyasi sezilarli darajada kamayganligi{14}}avtomobil bilan davolashga nisbatan aniqlangan (3D-rasm).
Hipokampusda lonafarnib bilan solishtirganda LNK-754 uchun blyashka boshiga BACE1 va LAMP1 birgalikda lokalizatsiyasining sezilarli darajada pasayishi aniqlandi va LNK-754 bilan davolashda transport vositasiga nisbatan pasayish tendentsiyasi kuzatildi (1-rasm). 3E). Natijalar blyashka yuki va LAMP1 bilan qoplangan maydon haqidagi topilmalarimiz bilan mos keladi va LNK-754 bilan davolash distrofik neyritlar hosil bo'lishini susaytirib, BACE1 degradatsiyasiga qaratilgan buzilgan endolizosomal organellalar to'planishini kamaytiradi degan fikrni qo'llab-quvvatlaydi.
LNK‑754 bilan o'tkir davolash 5XFAD sichqonlarining jonli miya bo'laklarida distrofik neyritlarda kech endosoma va lizosoma to'planishini kamaytiradi
Keyinchalik biz LNK-754 va lonafarnibning distrofik nevritlarga o'tkir ta'sirini jonli miya to'qimalarining konfokal tasvirini o'tkazish orqali sinab ko'rdik. Ushbu tajribada 5-oylik 5XFAD sichqonlariga 3 hafta davomida har kuni transport vositasi, LNK-754 yoki lonafarnib yuborilgan. Biz to'qimalarni LysoTracker-Green (LT) bilan bo'yadik, bu zond tirik hujayralardagi kechki kislotali endosomalar va lizosomalarni kuzatish va tanlab aniqlash uchun keng qo'llaniladi [53]. LT va tiazin qizil bo'yash namunasi 5XFAD sichqonlarida distrofik neyrit belgilari uchun immuno-bo'yash natijalarimizga mos keldi (2A, B-rasm; 3A, B-rasm); LT-musbat kech endosomalar va lizosomalar tirik miya to'qimalarida amiloid plitalari bilan chambarchas bog'liq bo'lgan distrofik nevritlarda yuqori darajada to'plangan (4A-rasm).
3-Oylik 5XFAD sichqonlarini LNK-754 yoki lonafarnib bilan o'tkir 3-haftalik davolash blyashka hajmini kamaytirish uchun etarli bo'lmadi (4B-rasm), ammo LNK-754 davolash sabab bo'ldi. blyashka va distrofik neyrit o'lchamiga LT: TR nisbatining sezilarli pasayishi (4C, D-rasm). Qizig'i shundaki, LAMP1 yoki BACE1 bo'yicha topilmalarimizdan farqli o'laroq, o'tkir lonafarnib bilan davolash distrofiya hajmini va LT: TR nisbatini ham kamaydi (4C, D-rasm). LNK{11}} bilan davolash qilingan 5XFAD sichqonlarida distrofik neyrit hajmi va blyashka kattaligi yuqori darajada korrelyatsiya qilingan (4F-rasm) va lonafarnib bilan davolash qilingan sichqonlarda ham sezilarli korrelyatsiya kuzatilgan (4G-rasm). Avtotransport bilan ishlov berilgan sichqonlarda hech qanday korrelyatsiya mavjud emas (4E-rasm). Bizning natijalarimiz LNK{18}} aksonal distrofiyani kamaytirganini tasdiqlaydi va FTIlar keng tarqalgan blyashka cho'kishi va akson degeneratsiyasidan keyin ham blyashka atrofida kech endosoma va lizosoma to'planishini susaytirishi mumkinligini ko'rsatadi.
LNK‑754 bilan qisqa muddatli davolanishdan so'ng hAPP/PS1 sichqonlarida o'rganish va xotira kamchiliklarini yaxshilash
LNK-754 5XFAD sichqonlarida distrofik neyritlarda LAMP1, BACE1 va LT to‘planishining oldini oldi, bu LNK-754 davolash A bilan bog‘liq sinaptik disfunktsiyadan himoya qilishini ko‘rsatadi. LNK{6}} davolash kognitiv funktsiyaga foydali ta'sir ko'rsatdimi yoki yo'qligini baholash uchun biz hAPP/ PS1 AD sichqoncha modelida LNK{8}} og'zaki davolashning fazoviy o'rganish va xotiraga qisqa muddatli samaradorligini baholadik [40] . Morris Water Maze (MWM) tomonidan baholanganidek, hAPP/ PS1 sichqonlarining fazoviy xotirasi LNK-754 bilan 12 kunlik og'iz orqali davolashdan so'ng yaxshilandi.
Yashirin platformadagi oʻquv mashgʻulotlari davomida LNK{0}} bilan davolash qilingan hAPP/PS1 sichqonlari platformani transport vositasida ishlov berilgan hAPP/PS1 sichqonlariga qaraganda tezroq aniqlashni oʻrgandilar, buning natijasida oʻrganish egri chizigʻi avtomobil bilan ishlov berilgan hAPP sichqonlaridan sezilarli darajada farq qildi. /PS1 boshqaruv sichqonlari (5A-rasm). Mashinada ishlov berilgan hAPP/PS1 sichqonlari oʻquv sinovlarining 4 va 7-kunlarida avtomashinada ishlov berilgan yovvoyi turdagi boshqaruvlarga qaraganda platformani topishga ancha koʻproq vaqt kerak boʻldi, holbuki LNK-754 bilan ishlov berilgan hAPP/ oʻrtasida sezilarli farqlar topilmadi. PS1 sichqonlari va avtomobil bilan ishlov berilgan yovvoyi turdagi sichqonlar (5A-C-rasm).
Tekshiruv sinovi davomida LNK{0}}davolangan hAPP/PS1 hayvonlari maqsadli kvadrantda sarflangan vaqtni (5D-rasm) va platformani kesib o‘tish chastotasini (5E-rasm) ko‘rsatdi, bu esa transport vositasida ishlov berilgan yovvoyi hayvonlar bilan taqqoslangan. . 42 daraja Elishay tomonidan o'lchandi va transport vositasi bilan ishlov berilgan yoki LNK{8}}hAPP/PS1 sichqonlarining eruvchan va erimaydigan miya gomogenatlarida o'zgarmadi (5F, G-rasm), bu yaxshilangan xotira va fazoviy o'rganishning yaxshilanganligidan dalolat beradi. LNK{11}} bilan davolash qilingan hAPP/PS1 sichqonlarida amiloid yukining pasayishi natijasi.
For more information:1950477648nn@gmail.com
