ATP sintazasining strukturaviy va (dis) funktsiyasidan yoshga bog'liq kasalliklarda etishmovchilikgacha

Annotatsiya:

ATP sintazasi mitoxondriyal ichki membrana kompleksi bo'lib, uning funktsiyasi hujayra bioenergiyasi uchun muhim bo'lib, ADP ni ATPga aylantirish uchun javob beradi va mitoxondriyal kristallarning morfologiyasida rol o'ynaydi.

So'nggi yillarda tobora ko'proq tadqiqotlar mitoxondriyal ichki membrana majmuasi va xotira o'rtasida yaqin aloqa borligini ko'rsatdi. Mitoxondriyal ichki membrana kompleksi ichki mitoxondriyal membranada joylashgan bir nechta oqsillardan tashkil topgan kompleksdir. U asosan energiya almashinuvi va hujayralardagi hujayra o'limi kabi jarayonlarni tartibga solish uchun javobgardir. Xotira inson miyasining tashqi ogohlantirishlarni, tajribalarni va narsalarni o'rganish, eslash va saqlash qobiliyatini anglatadi. Garchi ikkalasi bir-biriga bog'liq bo'lmasa-da, so'nggi tadqiqotlar mitoxondriyal ichki membrana majmuasi xotira bilan uzviy bog'liqligini ko'rsatdi.

Birinchidan, mitoxondriyal ichki membrana majmuasi miya hujayralarini energiya bilan ta'minlashda hal qiluvchi rol o'ynaydi. Inson tanasi yuqori darajadagi fikrlash, o'rganish va xotira holatida bo'lsa, miya normal faoliyatni saqlab qolish uchun katta miqdorda energiya talab qiladi. Mitoxondriyal ichki membrana majmuasi mitoxondriyadagi glyukoza almashinuvini tartibga solish orqali hujayralardagi energiya darajasini oshirishi mumkin, bu esa miyaning yuqori intensiv fikrlash va xotira holatlarida normal ishlashiga imkon beradi.

Ikkinchidan, mitoxondriyal ichki membrana kompleksi ATP sintezini tartibga solish orqali xotiraga ham ta'sir qilishi mumkin. ATP hujayra ichidagi energiya molekulasi bo'lib, hujayralarning normal faoliyatida muhim rol o'ynaydi. Ichki mitoxondriyal membrana kompleksi ATP sintezi va darajasini tartibga soladi, shuning uchun u hujayradagi ATP darajasini oqilona tartibga solish orqali odamlarning xotirasiga ta'sir qilishi mumkin. Ba'zi tegishli tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, hujayralardagi ATP darajasi yuqori bo'lsa, odamlarning o'rganish va xotira qobiliyatlari sezilarli darajada yaxshilanadi.

Nihoyat, mitoxondriyal ichki membrana komplekslari miya hujayralarining o'lim jarayoniga ham ta'sir qilishi mumkin. Miya hujayralari turli sabablarga ko'ra ko'proq omon qolish bosimi ostida bo'lsa, o'lim jarayoni osongina sodir bo'lishi mumkin. Mitoxondriyal ichki membrana majmuasi apoptoz va avtofagiya kabi mexanizmlarni tartibga solish orqali miya hujayralarining omon qolishi va shu bilan odamlarning xotirasini saqlab qolishi mumkin.

Shuning uchun yuqoridagi tadqiqotlar mitoxondriyal ichki membrana komplekslari va xotira o'rtasida uzviy bog'liqlik mavjudligini ko'rsatadi. Mitoxondriyal ichki membrana kompleksining funktsiyasini to'g'ri tartibga solish orqali odamlar o'zlarining xotirasini yaxshilashlari mumkin, shu bilan ularning o'rganish va ish samaradorligini oshiradilar va yaxshi hayot kechiradilar. Ko'rinib turibdiki, biz xotirani yaxshilashimiz kerak va Cistanche deserticola xotirani sezilarli darajada yaxshilashi mumkin, chunki Cistanche deserticola an'anaviy xitoylik dorivor material bo'lib, u juda ko'p noyob ta'sirga ega, ulardan biri xotirani yaxshilashdir. Cistanche deserticola samaradorligi uning tarkibidagi ko'plab faol moddalar, jumladan, tanin kislotasi, polisakkaridlar, flavonoid glikozidlar va boshqalardan kelib chiqadi. Ushbu ingredientlar turli yo'llar orqali miya salomatligini mustahkamlashi mumkin.

Xotirani yaxshilashning 10 ta usulini bilish tugmasini bosing

Ferment 18 ta oqsil bo'linmasidan, kodlangan 16 yadroviy DNK (nDNK) va ikkita mitoxondrial DNK (mtDNK) dan iborat bo'lib, ular ikkita domenda, FO va F1da tashkil etilgan. Strukturaviy bo'linmalarni yoki yig'ilish omillarini kodlaydigan genlardagi patogenetik variantlar insonning o'limga olib keladigan kasalliklari uchun javobgardir.

Rivojlanayotgan dalillar, shuningdek, Parkinson, Altsgeymer kabi ATP-sintazain neyrodegenerativ kasalliklar va amyotrofik lateral skleroz kabi motor neyron kasalliklarining rolini ta'kidlaydi.

Translatsiyadan keyingi modifikatsiya, ATP genekspressiyasi va oqsil darajasining epigenetik modulyatsiyasi va mitoxondriyal o'tish g'ovaklari mexanizmi neyrodegenerativ kasalliklar uchun in vivo va in vitro modellarida neyron hujayralari o'limiga javobgar deb hisoblanadi. Ushbu sharhda biz so'nggi kriyo-EM tadqiqotlariga murojaat qilish va inson kasalliklari modellarini o'rganish orqali fiziologik va patologik sharoitlarda ATP sintaza yig'ilishi va funktsiyasini o'rganamiz.

Kalit so'zlar: mitoxondriya; ATP sintaza; hujayra o'limi; neyrodegenerativ kasalliklar.

1.Kirish

Hujayraning omon qolishi barcha tirik organizmlar uchun universal energiya valyutasi bo'lgan ATP (adenozin trifosfat) molekulalari shaklida energiya ishlab chiqarishga bog'liq. Hujayra quvvati deb nomlanuvchi mitoxondriyalar hujayraning energiya ishlab chiqaruvchi organellalaridir [1].

Yadro (nDNK) va mtDNKning ikki tomonlama nazorati 1500 ga yaqin oqsillarni kodlash uchun mas'ul bo'lib, mitoxondrial funktsiya va parvarishlashda rol o'ynaydi.

Kompleks V sifatida ham tanilgan ATP sintaza (EC 3.6.1.34) 16 ta nDNK kodlangan va ikkita mtDNK kodlangan 18 ta oqsil subbirliklaridan iborat. Asosiy funktsiya I dan IV gacha bo'lgan komplekslar tomonidan yaratilgan proton gradienti va rotor mexanizmini faollashtirish tufayli ADP ni ATP ga aylantirishdir. Aerob hujayralar uchun muhim bo'lgan ATP sintazasining asosiy tuzilishi va katalitik mexanizmlari bakteriyalardan eukaryotlargacha bo'lgan turlarda yuqori darajada saqlanadi [2,3].

Bundan tashqari, ferment mitoxondriyaning morfologiyasida ishtirok etadi, bu esa membrananing "ko'p sonli" bo'linmalarini o'z ichiga olgan holda rivojlanib, ichki membrana kristallarining paydo bo'lishiga hissa qo'shadi.

ATP sintazasi "hayot fermenti" ning muhim xususiyatini ta'kidlab, hujayra bioenergetikasi [5] ning asosiy ishtirokchisidir. Aks holda, tartibga solinadigan hujayra o'limining turli shakllarini rag'batlantirish orqali "supernumerary" subunit modifikatsiyasi bilan yuzaga keladigan ATP sintaza funktsiyasining molekulyar o'zgarishidan mitoxondriyal disfunktsiya paydo bo'lishi mumkin [6].

Fiziologik (patologik) mantiqiy hodisa mitoxondriyal ichki membrana ionlari va molekulyar massasi taxminan 1,5 KDa gacha bo'lgan erigan moddalarning Ca2+-bog'liq o'tkazuvchanligini o'z ichiga olishi mumkin [7-9]. Dalillar ushbu ajoyib ferment kompleksining hujayra hayoti va o'limi o'rtasidagi asosiy molekulyar va fermentativ almashinuv rolini ta'kidlaydi va uning farmakologik maqsad va dori dizayni sifatida jozibadorligini oshiradi [10].

Biroq, mitoxondriyalar rivojlanishda ham, hujayra o'limida ham ishtirok etishi mumkin, bunda xususiyatlar yuqori o'tkazuvchanlik kanalini tashkil etuvchi hodisaga bog'liq bo'lib, mitoxondrial o'tkazuvchanlikning o'tish g'ovaklari (mPTP) [11]. Zamonaviy sharoitda keksa populyatsiyaning ko'payishi. Yoshga bog'liq neyrodegenerativ kasalliklarning ko'payishi tufayli jamiyat ijtimoiy-iqtisodiy yuklarning muammoli qismiga aylandi.

Shu sababli, ushbu patologik xususiyatlarga qaratilgan yangi strategiyalarni ishlab chiqish o'z vaqtida dolzarb mavzudir. Mitoxondriyal disfunktsiya bilan bog'liq zaif energiya gomeostazi turli genetik va neyropsikiyatrik kasalliklarda asosiy biokimyoviy zararni tashkil etuvchi buzilgan yoki nuqsonli energiya uzatish tizimidan kelib chiqadi [12].

Bir qator neyrodegenerativ kasalliklarda oqsillarni to'plash va mitoxondriyal disfunktsiya yoshga bog'liq kasalliklarning boshlanishi uchun javobgar bo'lgan ikkita patogen jarayondir. Darhaqiqat, mitoxondrial strukturaviy va funktsional nuqsonlar neyrodegeneratsiya va qarishga olib keladigan mitoxondrialdinamikaning buzilishi bilan bog'liq., Altsgeymer kasalligi (PD), amyotrofik lateral skleroz (ALS) va Xantington kasalligi (HD).

Haddan tashqari bo'linishni inhibe qilish mitoxondriyal disfunktsiya tufayli kelib chiqqan hujayra o'lim yo'lini kamaytiradi [13]. Shuning uchun mitoxondriya morfologiyasi membrana arxitekturasida yoshga bog'liq chuqur o'zgarishlarni aniqlash orqali qarish bilan chambarchas bog'liq.

TheATP sintaza mitoxondriyal krista morfologiyasini yaratishda ishtirok etadi [4]. ATP sintaza dimerlari kristallarning uchida MICOS (mitoxondrial aloqa joyi va kristallarni tashkil qilish tizimi) kompleksi bilan birgalikda krista birikmalarida uzun qatorlarda joylashgan va membrana egriligiga krista morfologiyasiga qarshi ta'sir ko'rsatish orqali hamkorlik qiladi [14].

ATP sintazasining supramolekulyar tashkilotini demontaj qilish natijasida yuzaga keladigan membranani qayta qurish eski mitoxondriyalarning ichki membrana vesikulatsiyasiga o'xshaydi. ATP sintaza dimerlarining dissotsiatsiyasi bilan kristallar qisqaradi va yiqilib, ichki mitoxondriyal membranada (IMM) konveks membrana egriligini kamaytiradi.

Yoshga bog'liq ravishda bioenergetika, redoks gomeostazi va mitoxondriyal kaltsiy sig'imining pasayishi patogenezning tezlashishiga yordam beradi. Darhaqiqat, hujayralardagi energiya oqimining tashkiliy kuchining buzilishi qarish davridagi kasalliklarning biologik murakkabligining asosidir [15].

2. ATP sintazasining tuzilishi va vazifasi

ATP sintazasi mitoxondriyalar, xloroplastlar va bakteriyalarning energiya o'tkazuvchi membranalarida joylashgan hamma joyda joylashgan oligomerik kompleksdir [16]. Transmembran protonmotor kuchi (∆p) energiya manbai sifatida ATP sintaza tomonidan qo'llaniladi.

∆p tematik aylanish mexanizmini fermentning membranaga o'rnatilgan qismi (FO) tomonidan ADP va hidrofil F1 qismida Pi dan ATPning kimyoviy mexanik sinteziga bog'langan holda harakatga keltiradi (1-rasm). Bundan tashqari, mitoxondriyal nafas olish jarayonida substrat oksidlanishi natijasida hosil bo'lgan ∆p FO tomonidan rotorning moment hosil bo'lishi bilan tarqaladi, bu ATP ishlab chiqarish jarayonida katalitik maydonlarning ATP bog'lanishini o'zgartirish mexanizmini kooperativ qilishga imkon beradi [17]. Aksincha, ATP gidrolizi vaqtida ferment H+ nasosi sifatida teskari ishlaydi va IMM ni qayta quvvatlantiradi.

ATP sintazasining bu ikki funksiyali energiya uzatish mexanizmi biologik tizimlarda noyobdir [18]. Membranaga bog'langan rotor kichik birlik bilan yaqin aloqada bo'lgan sakkizta bir xil spiral shpilli konstruktsiyalardan iborat c-halqadan iborat.

C-ring stoxiometriyasi turlarga bog'liq va mitoxondrialbioenergetik xarajatlar bilan chambarchas bog'liqdir [2,3].

Har bir c subbirligi IMM o'rtasida joylashgan C-terminal spiralida saqlangan kislotasid zanjiri (sut emizuvchilarda Glu58) bilan aniqlangan H+-bog'lanish joyiga ega, bu disiklogeksilkarbodiimidga sezgir va ATP sintezi yoki gidrolizida muhim ahamiyatga ega.

H + translokatsiyasi subbirlikdagi ikkita suvli yarim kanal o'rtasida sodir bo'ladi [19], bunda assimetrik joylashuv ATP sintezi va gidrolizidagi ikkita qarama-qarshi aylanish yo'nalishini belgilaydi [20]. C-halqaning aylanishi to'g'ridan-to'g'ri F1 domeniga "oyoq" bilan c-halqaga biriktirilgan assimetrik markaziy dastani (, d va e bo'linmalaridan iborat) orqali uzatiladi. Markaziy novdaning bo'linmasi F1 domenining markaziy o'qi bo'ylab kirib boradi, u markaziy poya atrofida uchta katalitik bo'lmagan va uchta katalitik bo'linmani o'z ichiga oladi (1-rasm).

Katalitik joylar subbirliklarga bo'linmalar bilan interfeysda joylashgan. Har bir bo'linma mos ravishda ∆p yoki ATP fosforillanish potentsialiga asoslangan sintez yoki gidroliz reaktsiyasini katalizlaydi. Sintez paytida rotor ko'rinishining matritsa tomondan aylanishi soat miliga teskari rejimda bo'ladi. Aksincha, rotorning soat yo'nalishi bo'yicha aylanishi ATP gidrolizini qo'llab-quvvatlaydi.

Har bir kichik birlik ATP molekulasini to'liq aylanishda (360◦) aylantiradi. Shunday qilib, ATP sintazasi uchta ATP molekulasini ishlab chiqaradi yoki gidrolizlaydi. Ushbu koordinata mexanizmi ( )3 strukturasining kooperativ bog'lanish o'zgarishi mexanizmi tomonidan qo'llab-quvvatlanadigan "Ajoyib molekulyar mashina" ning molekulyar hodisasidir [21]. Darhaqiqat, katalitik joylar adenin nukleotidiga turli xil bog'liqlik bilan tavsiflangan uchta aniq konformatsiyani qabul qilishi mumkin.

TP, DP va E uchta nukleotid bilan bog'langan holatga ega: birinchisida katalitik joyda ATP yoki ATP analoglari mavjud, ikkinchisida ATP yoki ADP, uchinchisida esa bog'langan nukleotid yo'q. Adenin nukleotidiga yaqinlik ATP yo'qligida pasayadi va TP, DP holatlari yoki E bilan "ochiq" holat bilan "yopiq" konformatsiyaga imkon beradi. Katalitik maydonlarning ferment kinetikasi nukleotidlarning asosiy kofaktor Mg{{1} bilan muvofiqlashtirilishini talab qiladi. } [22], bu katalitik saytning assimetriyasiga hissa qo'shib, ATP uchun turli xil yaqinliklarni keltirib chiqaradi [23].

Aksincha, ATP molekulasi bilan bog'langan barcha subbirliklar Mg2+ kofaktori bilan muvofiqlashadi va kimyoviy transformatsiyaga uchramaydi. Katalitik bo'lmagan joylarga bog'langan MgATP ADP ning saytlardan ajralib chiqishiga imkon berishda muhim rol o'ynaydi. Xususan, ATP gidrolizi "yarim yopiq" konformatsiyada ADP bilan yuklangan E holatini hosil qiladi, bu MgATP yo'qligida katalitik bo'lmagan joylarga ATP sintazasini inhibe qilishi mumkin [24]. Yaqinda Pinke va boshqalar. katalitik maydonlarda Ca2+ bilan almashtirilgan tabiiy kofaktor Mg2+ bilan ATP sintazasining kriyo-EM tuzilishini aniqladilar [25].

Kofaktor sifatida Ca2+ tomonidan faollashtirilgan ATP sintazasi faqat ATP gidrolizining monofunksional faolligini ta'minlaydi, ATP sinteziga yo'l qo'yilmaydi. Ichkaridan tashqaridagi submitoxondrial zarrachalarda Ca2+ ishtirokida ATP gidrolizi akridin floresansining so'nmasligini aniqlaydi [26]. Aksincha, ATPaz faolligi ∆p [27] bilan modulyatsiyalanadi. Ushbu qarama-qarshi natijalar uchun, hatto bir yo'nalishli aylanish katalizi saqlanib qolsa ham, H + nasos faolligi bilan bog'langan Ca2+-bog'liq ATP gidrolizi muhokama qilinadi [28].

Biroq Ca2+-qo'llab-quvvatlanadigan ATP gidrolizining patofiziologik roli H+translokatsiyasiga bog'langan ATP sintazasining (un) faolligida emas, balki mPTP hosil bo'lishiga olib keladigan konformatsion o'zgarishlarning induksiyasida tekshirilishi kerak [29]. Muhimi, butun ATP sintaza uzunligini qamrab olgan markaziy rotorning periferik statik strukturasi markaziy dastani tomonidan ( )3 aylanish momentini oldini olish uchun stator vazifasini bajaradi.

Periferik sopi (PS) fermentning energiya o'tkazish mexanizmini hidrofilik F1 domen fermenti faolligi bilan hidrofobik FO domenidagi H + translokatsiyasi bilan ta'minlaydi [22,30]. PS gidrofil va hidrofobik bo'linmalardan iborat. Shakllanuvchilar oligomisin sezgirligini ta'minlovchi oqsil (OSCP), F6, b ning eruvchan qismi va F1 domenining ()3 geksamerik tuzilishiga bog'langan d subbirligidir, b va A6L bo'linmalarining gidrofobik qismi esa IMMga o'rnatilgan qismni tashkil qiladi. PS (1-rasm).

Biroq, F1 domenining globulyar katalitik strukturasining rotor bilan bo'sh aylanishining oldini olish PS ning elastik xususiyatidan foydalanish orqali yo'l qo'yiladi. OSCP ning domenlararo ilgak harakati F1 va FO ning moslashuvchan ulanishini osonlashtirishi mumkin [31].

For more information:1950477648nn@gmail.com