Altsgeymer kasalligi uchun burun ichidagi insulin 1-qism

Abstrakt

Miya insulin signalizatsiyasi xotira funktsiyasiga hissa qo'shadi va Altsgeymer kasalligi, shu jumladan xotira buzilishining oldini olish va davolashda maqsadga muvofiq bo'lishi mumkin.

Ushbu qisqacha rivoyat sharhi eng so'nggi natijalarga e'tibor qaratgan holda, sog'liq va kasalliklarda xotirani yaxshilash uchun intranazal yo'l orqali markaziy asab tizimi (CNS) insulinini kiritish imkoniyatlarini o'rganadi. 

Kasallik xotiraning pasayishi yoki zaiflashishini anglatmaydi. Ba'zi tadqiqotlar shuni ko'rsatadiki, ba'zi kasalliklar xotirani kuchaytiruvchi ta'sir ko'rsatadi.

Misol uchun, ba'zi odamlar anevrizma operatsiyasidan so'ng xotirada biroz yaxshilanishni ko'rsatadi, bu operatsiya natijasida qon oqimining ko'payishi bilan bog'liq bo'lishi mumkin. Yuqori qon bosimi miya qon oqimiga ta'sir qilishi mumkin, bu esa kognitiv buzilish va xotirani yo'qotishiga olib keladi, ammo davolanish bilan xotira yaxshilanishi mumkin. Tadqiqotlar shuni ko'rsatadiki, jismoniy mashqlar va sog'lom ovqatlanish odatlari kognitiv buzilishning oldini olish va xotirani yaxshilash uchun juda muhimdir.

Bundan tashqari, ba'zi kasalliklar, masalan, Altsgeymer kasalligi, xotira buzilishiga olib kelishi mumkin. Garchi buni qabul qilish qiyin bo'lsa-da, biz bu vaziyatga proaktiv tarzda qarshi turishimiz va yo'qotishlarimizni cheklash uchun tegishli choralarni ko'rishimiz kerak.

Misol uchun, tadqiqotlar shuni ko'rsatadiki, muntazam jismoniy mashqlar va ijtimoiy aloqalarni saqlash kognitiv buzilishning rivojlanishini va Altsgeymer kasalligining boshlanishini sekinlashtirishi mumkin. Bundan tashqari, ijobiy munosabatni saqlash va etarlicha uxlash ham yaxshi xotira ishlashiga yordam beradi.

Muxtasar qilib aytganda, kasalliklar xotiraga turli xil ta'sir ko'rsatishi mumkin, ammo biz xotirani to'plash va mustahkamlashga ijobiy yondashishga harakat qilishimiz va tegishli davolash va profilaktika choralarini o'z vaqtida ko'rishimiz kerak. Ko'rinib turibdiki, biz xotirani yaxshilashimiz kerak va Cistanche deserticola xotirani sezilarli darajada yaxshilashi mumkin, chunki Cistanche deserticola an'anaviy xitoylik dorivor material bo'lib, u juda ko'p noyob ta'sirga ega, ulardan biri xotirani yaxshilashdir. Cistanche deserticola samaradorligi uning tarkibidagi ko'plab faol moddalar, jumladan, tanin kislotasi, polisakkaridlar, flavonoid glikozidlar va boshqalardan kelib chiqadi. Ushbu ingredientlar miya sog'lig'ini turli yo'llar bilan yaxshilashi mumkin.

Qisqa muddatli xotirani yaxshilash uchun "Bilish" tugmasini bosing

Altsgeymer kasalligining engil kognitiv buzilishlari bo'lgan shaxslarda o'tkazilgan kontseptsiyani isbotlovchi tadqiqotlar va (uchuvchi) klinik sinovlar shuni ko'rsatadiki, o'tkir va uzoq muddatli intranazal insulinni kiritish xotira samaradorligini oshiradi va miya insulin qarshiligi Altsgeymer kasalligida metabolik disfunktsiya bilan yoki bo'lmagan holda patofiziologik omil ekanligini ko'rsatadi. .

Intranazal yuborilgan insulin sinaptik plastisitni va mintaqaviy glyukoza so'rilishini yaxshilashga, shuningdek, Altsgeymer kasalligi nevropatologiyasini yumshatishga yordam beradi; gipotalamus-gipofiz-adrenokortikal o'qi faoliyatidagi o'zgarishlarning qo'shimcha hissasi va uyqu bilan bog'liq mexanizmlar muhokama qilinadi.

Intranazal insulinni yuborish samarali va xavfsiz ekanligi qat'iy isbotlangan bo'lsa-da, keng ko'lamli klinik tadqiqotlarning so'nggi natijalari qo'shimcha tadqiqotlar zarurligini ta'kidlaydi, bu esa intranazal insulinga javob berishda jinsiy farqlar haqida yangi tushunchalar berishi va etkazib berish vositalarini optimallashtirishga yordam beradi. Altsgeymer kasalligi uchun intranazal insulinning to'liq salohiyatini tushunish uchun.

1 Kirish: Miyadagi insulin

200 dan ortiq tadqiqotlarga asoslangan hisob-kitoblarga ko'ra, 2015 yilda dunyo bo'ylab qariyb 50 million odam demans bilan yashagan, 2030 yilga borib 75 millionga va 2050 yilga kelib 132 millionga ko'tarilishi kutilmoqda [1].

Demansning tarqalishi va tarqalishi barqaror bo'lib qolishi yoki hatto kamayishi mumkinligi haqidagi so'nggi taxminlar umid uyg'otadi [2], ammo jabrlanganlarning umumiy soni va bemorlar va ularning oilalarining kundalik hayotida demans bilan bog'liq buzilishlarning jiddiyligi ularning jiddiyligini ta'kidlaydi. global sog'liqni saqlash tizimlari uchun katta moliyaviy yukni keltirib chiqaradigan muammo (2015 yilda 818 milliard AQSh dollarini tashkil etgan [3]).

Altsgeymer kasalligi (AD) demansning asosiy sababidir, ammo bu zaiflashuvchi kasallik uchun sabab bo'lgan davolash usullari hali ham mavjud emas (xolinesteraza ingibitorlari va memantin dastlabki bosqichlarda simptomlarni bartaraf etish uchun ishlatiladi).

ADda kognitiv va funktsional qobiliyatlarning progressiv yo'qolishi aberrant, noto'g'ri katlanmış va yig'ilgan oligomerik amiloid beta (A) peptidlari va giperfosforilangan tau to'planishi bilan bog'liq, ammo AD etiologiyasi hali ham yaxshi tushunilmagan [4]. So'nggi tadqiqotlar shuni ko'rsatadiki, insulinning ta'siri miya uning patogenezida asosiy omil bo'lishi mumkin, shuningdek, ushbu halokatli kasallikning oldini olish va davolashga qaratilgan tadbirlarning maqsadi bo'lishi mumkin.

Neyrologiyaning boshqa sohalari bilan solishtirganda, markaziy asab tizimi (CNS) insulin signalizatsiyasi nisbatan yosh mavzu bo'lsa-da, so'nggi 30 yil davomida insulinning miya va miyadagi roli mexanizmlari va funktsiyalari haqidagi tushunchamiz ancha rivojlangan.

Sichqonlarning miyasida insulin retseptorlari mavjudligini birinchi marta Havrankovaet al. 1978 yilda [5]; Ko'p o'tmay, inson miyasida insulin retseptorlari ham aniqlandi [6]. Miya omurilik suyuqligi (BOS) va plazmadagi insulin kontsentratsiyasi o'zaro bog'liq, ammo CSFda insulin kontsentratsiyasi ancha past [7]. Taxminlarga ko'ra, miya insulinining asosiy qismi qon-miya to'sig'ini (BBB) ​​to'yingan retseptorlar vositachiligidagi transport mexanizmi orqali kesib o'tadigan periferik insulin manbasiga ega [8].

Miya yarim korteksida mahalliy insulin ishlab chiqarishning ba'zi ko'rsatkichlari hayvonlarda topilgan [9, 10] va inson miya to'qimalarida insulin transkripsiyasi haqida xabarlar mavjud [11], ammo insulin miyada hal qiluvchi miqdorda chiqariladi degan taxmin hali ham izchil dalillarga ega emas. [12].

Miya o'zining energiya ta'minotini tartibga solish uchun asosan insulinga tayanmasligi sababli [13, 14], CNS insulin retseptorlari funktsiyasi birinchi navbatda tushunarsiz bo'lib qoldi; Bugungi kunda ma'lumki, neyropeptid periferik energiya va glyukoza gomeostazi [15, 16], o'sish [17] va ayniqsa, neyron plastisitivligi [18] kabi keng funktsiyalarga ta'sir qiladi. Stiven Vuds va uning jamoasi birinchi bo'lib qon oqimida tanadagi yog 'zaxiralariga mutanosib ravishda aylanib yuradigan insulin miyada oziq-ovqat iste'molini kamaytirish uchun ta'sir ko'rsatishini ko'rsatadigan seminal tadqiqotlarni o'tkazdilar [19].

Ushbu mablag' qayta-qayta takrorlandi [20, 21] va insulin endi tananing periferiyasidan energiya iste'molini boshqaradigan CNS sxemalariga qayta aloqani ta'minlaydigan muhim yog'lilik signali sifatida qaraladi [22]. Ajablanarlisi shundaki, metabolizm uchun bunday aniq ahamiyatga ega bo'lgan signal uchun tadqiqot faoliyati birinchi navbatda miya insulin signalizatsiyasining ushbu jihatiga qaratilgan. Shu bilan birga, insulinning CNS funktsiyasi kognitiv jarayonlarga taalluqli ekanligi aniq bo'ldi, bu esa miya insulinining ta'siri metabolizm va idrok o'rtasidagi neyroendokrin bog'lanishni ham tashkil qiladi va metabolik va kognitiv kasalliklarni davolashda mos maqsad bo'lishi mumkinligini ko'rsatadi [23].

Semirib ketgan va/yoki 2-toifa qandli diabet bilan og'rigan, periferik insulin qarshiligining o'zgaruvchan darajalariga (ya'ni, samarali insulin signalizatsiyasining pasayishi yoki etishmasligi) duchor bo'lgan bemorlarda miya insulinga nisbatan kamroq sezgir bo'lib, bu nisbiy miya insulin qarshiligi haqidagi tushunchani qo'llab-quvvatlaydi. yoki markaziy asab tizimida insulin etishmasligi metabolik nazoratning buzilishining asosiy omilidir [24].

Ushbu sharhda muhokama qilinganidek, miya insulin sezgirligining buzilishi xotira buzilishiga, shu jumladan ADga yordam beradi; AD ning oldini olish va davolashda insulinning potentsiali, insulinning markaziy asab tizimiga yuborilishi sog'lom odamlarda, shuningdek, kognitiv nuqsonlari yoki AH bo'lgan bemorlarda kognitiv funktsiyani yaxshilashi isbotlangan.

Shu nuqtai nazardan, markaziy asab tizimida insulin mavjudligini oshirish uchun intranazal (IN) yondashuv alohida qiziqish uyg'otadi, chunki u ushbu rivoyatni ko'rib chiqish diqqat markazida bo'lgan so'nggi tadqiqotlarning ko'pchiligida muvaffaqiyatli qo'llanilgan.

PubMed atrofida yoʻnaltirilgan qidiruv strategiyasi ingliz tilida “intranazal”, “miya”, “insulin”, “idrok”, “xotira” va “AD” atamalari bilan 2020-yil sentabrgacha olingan va tegishli nashrlarning maʼlumotnomalar roʻyxatini taqdim etadi. 2017 yildan beri nashr etilgan ishlarga e'tibor qaratildi.

E'tibor bering, miya insulinining signalizatsiyasi (va IN insulinining tegishli foydali ta'siri) qon tomir kognitiv buzilish [25], Parkinson kasalligi [26, 27], travmatik miya shikastlanishi [28], Xantington kasalligi [29] kabi nevrologik va psixiatrik kasalliklarga tegishli. , 30], depressiya [31] va qaramlik xulq-atvori [32], ular ushbu maqola doirasidan tashqarida.

2 CNSga intranazal insulin yuborish

BBB, hujayralarning endotelial qatlami va qattiq birikmalar, markaziy asab tizimini o'z muhitidan ajratib turadigan tomirlarni ajratib turadi va shu bilan miyani toksinlar va infektsiyalardan himoya qiladi va gaz va ion almashinuvini ta'minlaydi. U molekulalarning miyaga kirishi va chiqishini tartibga soladi va gormonal signallar uchun retseptorlar va tashuvchilar bilan ta'minlangan aloqa interfeysi bo'lib xizmat qiladi, shu jumladan insulin [33].

BBB o'lchami taxminan < 400 Da bo'lgan va sakkizdan o'ntagacha vodorod bog'lari bo'lgan molekulalar uchun passiv o'tkazuvchan; Bundan tashqari, katta molekulalarning faol, ko'pincha to'yingan tashishini ta'minlaydi [34]. Molekulyar og'irligi 5808 Da bo'lgan insulin BBB ni passiv ravishda kesib o'tish uchun juda katta va shuning uchun miyaga kirish uchun faol transport mexanizmlariga bog'liq [35].

BOSdagi insulin kontsentratsiyasi erkaklarda tomir ichiga yuborilgandan so'ng ortadi [7], ammo qonni CSFga o'tkazish samaradorligi tana vaznining ko'tarilishi [36] kabi sharoitlar bilan cheklanadi. Hayvonlarda o'tkazilgan tajribalarda insulin markaziy asab tizimiga, masalan, to'g'ridan-to'g'ri intraserebroventrikulyar [19] yoki gipotalamus infuzioni [37] orqali muntazam ravishda kiritiladi. Gormonning markaziy asab tizimiga ta'sirini o'rganish uchun tizimli insulinni yuborish uzoq vaqtdan beri odamlarda tajribalarda tanlangan usul bo'lib kelgan [masalan, 38-41], ammo bu yondashuv bir qator muhim kamchiliklarga ega.

Tizimli insulin infuzioni natijasida qondagi glyukoza kontsentratsiyasining ma'lum chegaralardan past bo'lishi muqarrar ravishda idrokni buzadi [42] va miya funktsiyasiga ta'sir qilishi mumkin bo'lgan endokrin (stress) o'qlarini faollashtiradi [43]. Insulin bilan bog'liq gipoglikemiyani bir vaqtning o'zida glyukoza infuzioni bilan oldini olish mumkin, ammo bu miyaning (kognitiv) funktsiyalariga salbiy ta'sir ko'rsatishi mumkin. Evglisemik-giperinsulinemik qisqichlar qo'shimcha ish vaqti va ko'p mehnat talab qiladi va bevosita miya ta'sirini va periferik yo'llar vositachiligidagi ta'sirlarni farqlashga imkon bermaydi.

Insulinni yuborishning IN yo'li ushbu uslubiy to'siqlarni bartaraf etadi. BBBni chetlab o'tib, miyani nishonga olgan birinchi AQSh patenti Uilyam H.

1989 yilda Frey II [44], undan keyin AD va Parkinson kasalligini davolash uchun IN insulinga ikkinchi patent [45] va hayvonlarda kontseptsiyani isbotlovchi namoyishlar[masalan, 46-48]. Sprague-Dawley kalamushlarida gamma-hisoblash va to'qimalar bo'limlarini yuqori aniqlikdagi fosforli tasvirga tayangan holda o'tkazilgan tajribalar shuni ko'rsatadiki, IN kiritilgandan so'ng insulinga o'xshash o'sish omili-1 miya va orqa miya ichidagi bir nechta joylarni tezda faollashtiradi [48]. Xuddi shunday, intranazal tarzda yuborilgan neyropeptidlar kognitiv funktsiyaga tegishli bo'lgan miya tuzilmalariga etib borishi ko'rsatilgan [49].

Neyropeptidlarning burun bo'shlig'idan hid bilish lampochkasiga neyron ichidagi tashilishi bir necha soat davom etishini hisobga olsak, intranazal tarzda yuboriladigan peptidlar asosan ekstraneyronal yo'llar bo'ylab, ya'ni hidli epiteliyning hujayralararo yoriqlari bo'ylab harakatlanadi, deb taxmin qilinadi. yuqori turbinat va burun septumining qarshisida [51, 52]; trigeminal nerv shoxlari bo'ylab miya sopi hududlariga qo'shimcha tashish ko'rsatildi [48, 53]. Odamlarda o'tkazilgan tadqiqotlar shuni ko'rsatadiki, intranazal yuborilgan insulin BBB ni chetlab o'tib, yuborilganidan keyin 1 soat ichida markaziy asab tizimiga etib borishi mumkin [54].

Insulinni yuborishdan keyin tizimli so'rilish o'rtacha dozalarda ahamiyatsiz [54] va kortizol va o'sish gormonining ko'payishi kabi nojo'ya ta'sirlarni faqat umumiy dozalar 200 IU dan oshganda [55] ko'rsatadi. Shu sababli, qon oqimiga singib ketgandan so'ng BBB tashilishi miyaning so'rilishiga va IN insulinining funktsional ta'siriga katta hissa qo'shishi dargumon. Bundan tashqari, IN-yo'l jigardan birinchi o'tish yo'lini kamaytirish orqali insulinning yarimparchalanish muddatini uzaytiradi [56]. Bundan tashqari, miyaning ma'lum joylarini, ayniqsa boshqaruv joyiga yaqin bo'lgan joylarni nishonga olish mumkin [57].

Oson metodologiyasi va qulay xavfsizlik profili [58] (4.3-bo'limga qarang) tufayli insulinni miyaga yuborishning IN usuli hozirda klinikadan oldingi, ammo eksperimental sharoitlarda keng qo'llaniladigan noinvaziv, ishlatish uchun qulay yondashuvni taklif etadi. shuningdek, klinik tadqiqotlar (insulin va boshqa peptidlarning IN qo'llanilishi bo'yicha chuqur sharhlar, masalan, [52, 59, 60] ga qarang). Darhaqiqat, oksitotsin [61] bilan bir qatorda, insulin IN yuborishdan keyin funktsional samaradorlikning eng istiqbolli dalillariga ega bo'lgan gormondir.

3 Intranazal insulin va xotira

3.1 Kognitiv nuqsonlari bo'lmagan odamlarda intranazal insulin bilan bog'liq xotirani yaxshilash

CNS insulinini IN yo'li orqali yuborishning foydali kognitiv ta'siri sog'lom odamlarda o'tkazilgan bir qator tadqiqotlarda ko'rsatilgan [62-66]. Yosh erkaklar va ayollarga sakkiz haftalik IN insulinini yuborish (kuniga 4 × 40 IU / suyultiruvchiga nisbatan) [63] 1 hafta oldin kodlangan 30 so'z ro'yxatini kechiktirilgan eslab qolishni yaxshiladi, bu hipokampusga bog'liq deklarativ xotira o'lchovidir.

Aksincha, kodlashdan 3 minut o'tgach darhol so'zni eslab qolish va deklarativ bo'lmagan xotira funktsiyalari ta'sirlanmagan [63]. Indeklarativ xotirani yaxshilash, hatto tez ta'sir qiluvchi insulin analogi insulin aspartini [64] qo'llash orqali kuchayishi mumkin; insulin aspart o'z-o'zini bog'lash tendentsiyasiga ega, ammo oddiy insulinning retseptorlari bilan bog'lanish profilini baham ko'radi [67].

O'tkir paradigmalarda insulinning jinsga bog'liq bo'lgan xotira funktsiyasiga ta'sirining dastlabki dalillari platsebo (suyultiruvchi) bilan solishtirganda 160 IU insulin qabul qilgandan so'ng, erkaklar emas, balki ayollar deklarativ va ishchi xotira vazifalari bo'yicha ish faoliyatini yaxshilaganligi sababli olingan. Keyingi tajribalarda IN insulin tungi uyqudan oldin platsebo (suyultiruvchi) qo'llash bilan solishtirganda, erkaklarda teskari ta'sir ko'rsatadigan ayollarda keyingi kechqurun so'z juftlarini o'zlashtirishni yaxshilashga moyil bo'ldi [65].

Faqat sog'lom erkaklar ishtirok etgan o'tkir eksperimentda [66], IN insulin platsebo (suyultiruvchi) bilan solishtirganda fazoviy xotiraning hidni eslab qolishini kuchaytirdi, shu bilan birga, INinsulinning (suyultiruvchiga nisbatan) hid sezuvchanligiga yomon ta'siri erkaklarda emas, balki yosh sog'lom ayollarda kuzatildi. [68].

Ayollarda emas, balki erkaklarda IN insulinning metabolik ta'sirining ustunligining eksperimental ko'rsatkichlari [62, 69] IN insulinga funktsional javobdagi jinsdagi farqni tasdiqlasa ham, kognitiv buzilishlari bo'lgan erkak va ayol ishtirokchilarning katta namunalarida olib borilgan tadqiqotlar faqat noaniq dalillar keltirdi. 70]. Hayvonlarda o'tkazilgan tajribalar shuni ko'rsatadiki, insulinning markaziy asab tizimiga ta'siri estrogen signalizatsiyasi bilan o'zgartiriladi [71], ammo odamlarda o'tkazilgan tegishli tadqiqotlar estrogen insulinning xotira ta'siriga sezgirligini oshirishi mumkin degan taxminni tasdiqlamaydi [72].

Miya insulin ta'sirida jinsiy farqlar, ADning oldini olish va davolash uchun asosiy mexanizmlar yoki mumkin bo'lgan ta'sirlarni tizimli tekshirishlar mavjud emas. Ayollarda ADning yoshga bog'liq tarqalishi [1] - AQSHda, AD bilan og'rigan shaxslarning uchdan ikki qismi ayollar [73] - va ɛ4 variantini tashuvchilarda AD xavfi yuqori ekanligini hisobga olsak, bu biroz ajablanarli. apolipoprotein E geni (apoE e4), sporadik AD uchun xavf omili [74], chastotasi erkaklar va ayollar o'rtasida farq qilmaydi, ayollarda 65 va 75 yoshdagi erkaklarnikiga qaraganda to'rt baravar yuqori [75] (AD bilan bog'liq jinsiy farqlar uchun qarang. [76]).

Bundan tashqari, ayollarda tizimli insulin qarshiligini rivojlanish xavfi katta [77]. Oddiy vaznli odamlarda [63] natijalarga ko'ra, xuddi shu paradigma bo'yicha 8 hafta davomida platsebo (suyultiruvchi) bilan solishtirganda IN insulin yuborilgan semiz erkaklar ham yaxshilanishlarni ko'rsatdi. deklarativ xotira [78]. IN inulinning miya funktsiyasiga ta'sirining elektrofiziologik dalillari magnitoensefalografiyaga [79] yoki bosh terisi tomonidan qayd etilgan hodisaga bog'liq [80] va to'g'ridan-to'g'ri oqim miya potentsiallarini o'lchashga asoslangan tajribalarda olingan.

Oxirgi tadqiqotda, to'g'ridan-to'g'ri oqim potentsiallarining ko'p jihatdan taqqoslanadigan salbiy siljishi IN va insulinni tomir ichiga yuborilganidan keyin bir necha daqiqada kuzatildi, bu glial faollik tufayli hujayradan tashqari ion kontsentratsiyasidagi o'zgarishlarni aks ettiradi [82]. Ushbu topilmalar insulinning odamlarning miya faoliyatiga tez ta'sirini va IN insulinni yuborish vena ichiga yuborilgan va, ehtimol, endogen insulinning miyaga ta'sirini taqlid qilishi mumkinligini ko'rsatadi. Miya insulini nafaqat kognitiv, balki hissiy funktsiyalarga ham ega bo'lishi mumkin. Insulinni qabul qilishning 8-haftalik paradigmasi normal vaznli [63] va semiz ishtirokchilarda [78] o'zini o'zi baholagan kayfiyatning yaxshilanishiga olib keldi.

Sichqonlarda IN insulin ob'ekt xotirasini kuchaytiradi va anksiyolitik xulq-atvor ta'sirini keltirib chiqaradi [83], kalamushlarda gipotalamus insulin retseptorlari ekspressiyasining lentivirus vositachiligida pastga regulyatsiyasi depressiv va xavotirga o'xshash xatti-harakatlarni keltirib chiqaradi [84]. Parhezga bog'liq semirish tufayli glyukoza bardoshliligining buzilishi insulinning xotirani yaxshilaydigan va anksiyolitik ta'sirini ham bekor qiladi [83]. Birgalikda olingan holda, bu topilmalar CNS insulin signalizatsiyasining buzilganligi semizlik va diabet kabi metabolik kasalliklar va kognitiv buzilishlar, shuningdek, disforiya [85] o'rtasidagi bog'lanishga hissa qo'shishi mumkinligini ko'rsatadi.

For more information:1950477648nn@gmail.com