Parkinson kasalligini davolash va tashxislashda I guruh MGluRlari: MGluR5 kichik turiga e'tibor qaratish 1-qism
Apr 24, 2023
Abstrakt
Metabotropik glutamat retseptorlari (mGluRs; sinf C G-oqsil bilan bog'langan retseptorlari) qo'zg'atuvchi neyrotransmissiyani modulyatsiya qilish, presinaptik hujayradan tashqari glutamat darajasini tartibga solish va dendritik tikanlar ustidagi postsinaptik ion kanallarini modulyatsiya qilish uchun ko'rsatilgan. mGluRlar sinaps shakllanishini, uzoq muddatli potentsiallanishni, autofagiyani, apoptozni, nekroptozni va yallig'lanishga qarshi sitokinlarni chiqarishni tartibga solish uchun ko'plab signalizatsiya yo'llarini faollashtirishi aniqlandi. Altsgeymer kasalligi, Parkinson kasalligi, Xantington kasalligi va shizofreniya kabi bir qancha neyrodegenerativ kasalliklarda mGluRlarning mashhur ifoda namunasi aniqlangan. Bir nechta mGluRlar orasida mGluR5 neyrodegenerativ kasalliklar va neyropsikiyatrik kasalliklarda ko'rib chiqilgan istiqbolli terapevtik maqsadlar va potentsial diagnostika vositalarining eng ko'p o'rganilgan turlaridan biridir. So'nggi tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, mGluR5 radioligandlari neyrodegenerativ kasallikning rivojlanishini baholash va tegishli dorilarning kinetik xususiyatlarini kuzatish uchun potentsial vosita bo'lishi mumkin. Ushbu maqola I mGluRs guruhi, xususan mGluR5, PDning rivojlanishi va mumkin bo'lgan terapiyasi haqida tushuncha beradi.
Kalit so'zlar
glutamat signalizatsiyasi; metabotropik glutamat retseptorlari; C G-oqsil bilan bog'langan retseptorlari; neyrodegenerativ kasalliklar; pozitron emissiya tomografiyasi; radioligandlar;Cistanche foydalari.
Bilish uchun shu yerni bosingCistanche ta'siri
Kirish
Sutemizuvchilar markaziy asab tizimining (CNS) eng muhim qo'zg'atuvchi neyrotransmiteri bo'lgan glutamat xotira va sinaptik plastisiyani rivojlantirishda muhim rol o'ynaydi. Biroq, glutamat giperaktivatsiyasi neyrodegenerativ kasallik patologiyasidan oldin va/yoki bo'rttirib yuborishi mumkin [1,2]. Ikki xil glutamat retseptorlari mavjud, ya'ni ionotrop glutamat retseptorlari (iGluRs) va metabotropik glutamat retseptorlari (mGluRs). iGluR-lardan farqli o'laroq, qo'zg'atuvchi neyrotransmissiyani tez rag'batlantiradigan ligand bilan o'ralgan ion kanallari [3], mGluRlar G-proteinning ajralib chiqishiga yordam beradi. mGluRs G - G-oqsillarini ajratadi va G vositachiligidagi hujayra ichidagi ikkinchi xabarchi darajasini yoki vositachi ion kanallarini tartibga solishni oshiradi va kanonik bo'lmagan yo'llarni rag'batlantiradi [4,5]. mGluR'lar C sinfiga tegishli G-oqsil bilan bog'langan retseptorlari (GPCR) va hozirgacha sakkizta kichik tip aniqlangan. Ushbu kichik tiplar fenotiplar va hujayra ichidagi signalizatsiya [6-8] bo'yicha yana uchta kichik toifaga bo'linadi. I guruh mGluR1 va mGluR5 dan iborat bo'lib, ular G q/11 G-oqsillari bilan bog'lanib, hujayra ichidagi Ca2 va efflyuksiyani rag'batlantiradilar [9,10]. II guruhda mGluR2 va mGluR3 mavjud; va mGluR4, mGluR6, mGluR7 va mGluR8 III mGluRlar guruhiga kiradi [8]. Ikkala guruh II va III mGluRs G i orqali adenilil siklazani salbiy tartibga soladi va ular avtoretseptorlar ta'sirida glutamat yoki -aminobutirik kislota (GABA) chiqarilishini inhibe qilishi mumkin [11].
Parkinson kasalligi (PD), ikkinchi eng keng tarqalgan neyrodegenerativ kasallik, vosita va motor bo'lmagan nogironlikning namoyon bo'lishi bilan tavsiflanadi va bu surunkali progressiv neyrodegenerativ kasallik asosan keksa odamlarga ta'sir qiladi, lekin yoshlarga ham ta'sir qilishi mumkin. Aniq dalillar shuni ko'rsatadiki, glutamat va dopamin nigrostriatal, mezokortikal va mezolimbik tizimlarda neyrotransmissiyani tartibga soladi [1-4]. Biroq, bu o'zaro signalizatsiya PDga aniq ta'sir ko'rsatishi ko'rsatilgan [5], bu erda mGluR ifodasining oshishi qora rangdagi dopaminerjik neyronlarning zaharlanishiga olib keldi [6]. Presinaptik membranada glutamatni qayta qabul qilishning buzilishi tufayli patologik holatda glutamat chiqarilishining ko'payishi hujayradan tashqari glutamat kontsentratsiyasini oshiradi. Haddan tashqari glutamatning chiqarilishi Na plyus va Ca2 plyus kontsentratsiyasini oshirishi mumkin va bu to'g'ridan-to'g'ri neyron hujayralari o'limiga va PDda neyrodegeneratsiyaga olib kelishi mumkin. Bundan tashqari, faollashtirilgan mikrogliya va reaktiv astrositlar chiqarilgan glutamatning katta hajmini oshirib, vaziyatni yanada kuchaytirishi mumkin.
Muhim dalillar shuni ko'rsatadiki, glutamaterjik antagonistlar tomonidan farmakologik inhibisyon yoki 1 mGluR guruhining salbiy allosterik modulyatsiyasi PD hayvonlari modellarida dopaminerjik neyronlarni himoya qilish va diskineziyani yaxshilash uchun ko'rsatilgan [12-14]. Xususan, mGluR5 ni nishonga olish vosita va/yoki kognitiv buzilishlarni yaxshilashi mumkin. Ushbu tadqiqotlar shuni ko'rsatadiki, 1-guruh mGluR ifodasidagi anomaliyalar PD rivojlanishi yoki haddan tashqari ko'payishi bilan patologik aloqaga ega bo'lishi mumkin; shuning uchun glutamat retseptorlari yangi dori dizayni uchun qiziqarli maqsadlardir.
PD bilan og'rigan bemorlarni ham, hayvonlarning miyasini ham baholash mGluR5 ekspressiyasining yuqori regulyatsiyasi haqida xabar berdi, bu PD ning taniqli belgisi bo'lgan -sinuklein (S) agregatsiyasining yuqori darajalariga mutanosib ravishda bog'liq [15]. Aksincha, ba'zi tadkikotlar S ning N-terminal hududida mGluR3 emas, balki mGluR5 bilan selektiv ravishda bog'lanishi va mikroglia vositachiligidagi neyroyallig'lanishni rag'batlantirishi haqida xabar berilgan [16]. Patologik bog'lanishni yoritish uchun PDda mGluR5 ning yuqori o'ziga xos radiofarmatsevtikasining kichik, bir sayt sinovlari o'tkazildi; ammo natija murakkab yoki noaniq [17,18]. Ushbu sharhda PD rivojlanishidagi mGluR5 bo'yicha eng so'nggi topilmalar muhokama qilinadi, bu uning yangi terapevtiklarni ishlab chiqish va PD diagnostikasida muhimligini ta'kidlaydi.
Cistanche tabletkalari
Miyadagi I guruh mGluRlarining lokalizatsiyasi
I mGluRs guruhi a'zolari butun miyada keng tarqalgan. mGluR1 serebellar korteks neyronlarida, olfaktor lampochkada, lateral septumda, globus pallidusda, entopedunkulyar yadroda, ventral pallidumda, magnocellular preoptik yadroda va talamus yadrolarida yuqori darajada ifodalanadi [19-21]. mGluR5 asosan telensefalonda, xususan, miya yarim korteksida, hipokampusda, subikulumda, olfaktor lampochkada, striatumda, yadro akumbenslarida va lateral septal yadroda ifodalanadi [22-24]. mGluR5 ning yuqori ifodasini orqa miyaning yuzaki dorsal shoxida ko'rish mumkin edi [8]. Gippokamp, serebellum, hid bilish lampochkasi va talamusning CA3 mintaqasida mGluR1 yuqori darajada ifodalanganligi kuzatilgan, mGluR5 esa hipokampus, korteks, striatum va olfakt lampochkaning CA1 va CA3 mintaqalarida yuqori ifodalangan [25] . Sichqoncha va maymun miyasidan foydalangan holda qiyosiy tadqiqot shuni ko'rsatdiki, yuqori zichlikdagi mGluR1 ifodasi plazma membranasida, mGluR5 ning asosiy miqdori qora moddaning hujayra ichidagi bo'limida ifodalangan. Plazma membranasi bilan bog'langan guruh I mGluRlar asosan ekstrasinaptik yoki kalamush va maymunlarda simmetrik, GABAergik va striatonigral sinapslarning asosiy tanasida ifodalangan [21].
Ikkala retseptor ham miyaning rivojlanishi davomida o'zlarining lokalizatsiyasi va ifodalanishida subtipaga xos o'zgarishlarni ko'rsatdi [26,27]. Masalan, rivojlanish bosqichida mGluR1 ifodasi hipokampus va neokorteksda asta-sekin o'sib boradi [26]. Korteksda mGluR5a ifodasi tug'ruqdan keyingi ikkinchi haftada cho'qqiga etadi va keyinchalik pasayadi [26], mGluR5b mRNK darajasi esa tug'ruqdan keyingi davrda oshadi va bu kichik tip asosan kattalarda namoyon bo'ladi [28].
I mGluR guruhining faollashuvi va ekspressiyasi korteksning rivojlanish bosqichida neyrogenez va sinaptogenezning turli jihatlarida tartibga soluvchi rolga ega bo'lishi mumkin [28,29]. Miya mintaqasida I guruh mGluRlarining tarqalish sxemasi ularning alohida funktsiyalari bilan bog'liq. mGluR1 va mGluR5 ning mikroskopik tahlili shuni ko'rsatdiki, ular sinaptik birikmalar atrofidagi perisinaptik halqadagi postsinaptik membranalardan tashqarida lokalizatsiya qilingan [30]. I guruh mGluRs miya tashqarisidagi periferik hujayralarda ham mavjud bo'lib, nosiseptiv signalizatsiya va yallig'lanish og'rig'ini tartibga soladi [31].
Hujayra o'ziga xosligi nuqtai nazaridan, mGluRlarning aksariyati neyron hujayralarida ifodalangan bo'lsa-da, istisno tariqasida, mGluR3 va mGluR5 miyaning glial hujayralarida ifodalangan. Shu bilan birga, hujayra genotipik o'zgarishi turli xil hujayralardagi mGluRlarning ifodalanishidagi farqning sababi bo'ladi. Ushbu kontekstni aniqlashtirish va korteksdagi turli xil hujayra turlarida mGluRs ifoda intensivligi ma'lumotlar bazasini yaratish uchun, Zhang va boshqalar. (2014) [32] tozalangan neyronlar, astrositlar, mikrogliyalar va sichqon po‘stlog‘idan olingan oligodendrositlarning turli yetilish holatlari RNK-Seq yordamida yuqori aniqlikdagi transkriptomani o‘tkazdilar. Ushbu tadqiqot shuni ko'rsatadiki, mGluR1 asosan neyronlarda ifodalanadi, mGluR5 esa astrositlarda korteksdagi neyronlarga qaraganda kuchliroq ifodaga ega.
I guruh mGluRs Miyadagi signalizatsiya
I guruh mGluRlarining asosiy signalizatsiyasi
I mGluR guruhining ikkala a'zosi ham tabiiy ligandlarni bog'lash uchun hujayradan tashqari domenni va sintetik allosterik modulyatorni bog'lash uchun etti-transmembranli domenni (7TM) o'z ichiga oladi. mGluR1 ligandlari bilan bog'lanish joyi kristall tuzilishga ega bo'lib, ikkita globulyar domenni ilgak mintaqasi bilan ajratib turadi va ligand bo'lmaganda mos ravishda ochilish yoki yopish orqali retseptorlarning dam olish yoki faol shaklini ifodalaydi [33]. Izolyatsiya qilingan 7TM domenining inson mGluR1 va mGluR50 s kristall tuzilmalari yaxshi o'rganilgan [34,35]. Qizig'i shundaki, ushbu tizimli tadqiqotlar mGluR1 ning A sinfidagi GPCRlari kabi 2-hujayradan tashqari pastadir holatida katta soch to'nkalari bilan tasdiqlanishini aniqladi. Yana bir qiziqarli kuzatuv shundan iboratki, mGluR1 ning transmembran mintaqasi TM1-TM1 o'zaro ta'sirida dimer hosil qilishi mumkin va bu o'zaro ta'sirlar xolesterin molekulalari tomonidan barqarorlashtiriladi [34].
Guruh, I mGluR faollashuvi, asosan, mGluR1 (D854) va mGluR5 (T840) ning G-oqsil birikmasi domenidagi bitta aminokislota qoldig'i tufayli turli chastotalardagi son-sanoqsiz tebranish reaktsiyalarini keltirib chiqarishi haqida xabar berilgan [25]. Bundan tashqari, plazma membranasidagi lipidlar I guruhdagi mGluRlarning faolligiga ta'sir qilishi mumkin. Ushbu guruhning ikkala a'zosi ham lipidlar ko'paygan muhitga ega bo'lgan membranalarda mavjud bo'lgan [36,37]. Biroq, bu retseptorlarning hech biri lipidga boy bo'lgan raftlar bilan bog'liq bo'lmagan, bu assotsiatsiya vaqtinchalik bo'lishi mumkinligini ko'rsatadi. Tadqiqot shuni ko'rsatdiki, lipid rafti va mGluR1 o'rtasidagi bu bog'liqlik membranadagi xolesterin tarkibiga bog'liq va agonistlarni bog'lash orqali yaxshilanishi mumkin [38]. TM5 va retseptorning uchinchi hujayra ichidagi halqasi xolesterinni bog'lovchi motivga ega bo'lib, membranadagi xolesterin darajasini oshiradi va retseptorning agonist vositachiligida faollashuvini kuchaytiradi. Biroq, xolesterin darajasining pasayishi mGluR{15}}bog'liq hujayradan tashqari signalizatsiya bilan boshqariladigan kinaz (ERK) signalizatsiya faollashuvini inhibe qiladi [25,38]. Ushbu ma'lumotlar lipidlar va membrana xolesterini tomonidan I guruh mGluR signalizatsiya faollashuvining assotsiatsiyasi va ijobiy regulyatsiyasini ko'rsatadi.
Herba Cistanche
I guruh mGluRlari G q/11 G-oqsiliga ijobiy bog‘langan bo‘lib, u quyi oqimda fosfolipaza C 1 (PLC 1) ni rag‘batlantiradi va diatsilgliserol (DAG) va inositol-1,4,5-trifosfatni faollashtiradi. (IP3). Keyin IP3 retseptorlari (IP3R) hujayra ichidagi Ca2 plyus chiqarilishini qo'zg'atadi [8], plazma membranasidagi DAG hujayradan tashqari Ca2 plyus bilan birga protein kinaz C (PKC) ni faollashtiradi va fosfolipaz D (PLD), fosfolipaz A2 (PLA2) ni faollashtiradi. , va mitogen bilan faollashtirilgan protein kinaz (MAPKs) yo'llari [39]. PKC ning mGluR5 orqali faollashishi ham NMDARni rag'batlantirishi mumkin [40]. Biroq, N-metil-D-aspartat retseptorlari (NMDAR) ga bog'liq bo'lgan kalsinevrin faollashishi, Ca2 plyus kanalga bog'liq fosfataza, mGluR5 ning PKC vositachiligida desensitizatsiyasini bekor qiladi [41]. Bundan tashqari, mGluR1 kortikal neyronlardagi NMDAR kaskadini Ca2 plyus -, kalmodulin- va Src-ga bog'liq bo'lgan prolinga boy tirozin kinaz (Pyk2) faollashuvi orqali ko'tarishi mumkin [42]. Bundan tashqari, mGluR1/5- vositachiligida Gomer oqsili o'zaro ta'siri ham muhim. Gomer IP3 ni fosforlashi va NMDAR oqsil kompleksining bir qismi bo'lgan rianodin retseptorlari va Shank oqsillarini faollashtirishi mumkin [43,44]. Homer oqsillari va mGluR1/5 ning birikmasi, shuningdek, neyroproteksiyaga olib keladigan fosfoinositid 3-kinaz (PI3K), fosfoinositidga bog'liq kinaz (PDK1) va PI3K kuchaytirgich (PIKE) ishtirokida Aktni faollashtiradi (1-rasm) [45] ,46]. I guruh mGluRlari G q/11 bilan bog‘langan bo‘lsa-da, bu retseptorlarning haddan tashqari ifodalanishi G s va G i/o ga ham ulanishni ko‘rsatdi. Xuddi shunday, mGluR1a ning G i/o bilan birlashishi ko'rsatilgan, bu esa haddan tashqari ifodalangan xitoy hamster tuxumdonida (CHO) cAMP stimulyatsiyasiga olib keladi [47]. Ushbu misol shuni ko'rsatadiki, I guruh mGluRlari turli xil G-oqsillari bilan birlashishi mumkin va ularni tushunish mahalliy shakldagi endogen retseptor mexanizmlarini ochib berishi mumkin, bu esa ushbu retseptor mexanizmlarini in vivo jonli tushunishga olib kelishi mumkin.
Bundan tashqari, I mGluR guruhi IP3- rag'batlantirilgan Ca2 plyus chiqarilishi, Homer oqsillari va Pyk2 [48,49] orqali ERK signalizatsiya kaskadini modulyatsiya qiladi. ERK faollashuvi hujayra o'sishi, differentsiatsiyasi va omon qolishi modulyatsiyasi, shuningdek, miyadan olingan neyrotrofik omil (BDNF) [50] kabi neyrotrofik omillarning ko'payishi uchun muhimdir, bu I guruh mGluR vositachiligidagi neyroproteksiyaning faollashuvga tayanishi mumkinligini ko'rsatadi. ERK signalizatsiyasi. Biroq, yuqorida aytib o'tilganidek, mGluR5 neyronlarga qaraganda glial hujayralarda, xususan, astrositlarda (2-rasm) ko'proq ifodalanadi, bu erda ular IP3 bilan komplekslarni hosil qiladi va glutamat chiqarilishini osonlashtirish uchun hujayra ichidagi Ca2 plyusni oshiradi va astrositlar apoptoziga hissa qo'shadi. 51–54]. Tadqiqotlar, shuningdek, kortikal va hipokampal astrositlarda mGluR5 faollashuvi MAPK yo'llari va PLD signalini rag'batlantirishi mumkinligini aniqladi [55,56]. Agonist tomonidan mGluR5 ning selektiv faollashuvi mikroglial faollashuvni va u bilan bog'liq bo'lgan neyroinflamasyon va neyrotoksiklikni G q-signal uzatish yo'li orqali inhibe qiladi [57].
I guruh mGluR Desensitizatsiya va odam savdosi
Ko'pgina GPCRlar retseptorlarni uzoq muddatli haddan tashqari stimulyatsiyadan himoya qilish uchun ikkinchi messenjer yo'lini faollashtirish orqali desensitizatsiyaga uchraydi. Desensitizatsiya o'ziga xos GPCR ning tegishli G-oqsilidan ajralib chiqishi natijasida yuzaga keladi. GPCR desensitizatsiyasining bir nechta mexanizmlari baholandi va kuzatishlar jarayonning retseptor turi, ligand turi va tizim turini o'z ichiga olgan bir nechta faktlarga bog'liqligini ko'rsatadi [59-61]. Fosforlanish ba'zi GPPCR desensitizatsiyasida hal qiluvchi rol o'ynaydi; fosforillanish retseptorni adapter oqsillari bilan bog'lanishiga olib keladi, masalan, -arrestin, bu G-oqsil birikmasiga xalaqit beradi va ikkinchi messenjer yo'lining paydo bo'lishiga olib keladi [59]. Boshqalar uchun endositoz desensitizatsiyada hal qiluvchi rol o'ynaydi [61].
Hozirgacha I guruh mGluRlarining bir nechta kinazga bog'liq desensitizatsiyasi sinovdan o'tkazildi va PKC I guruh mGluRlarining agonist vositachiligida desensitizatsiyasida muhim ahamiyatga ega ekanligi aniqlandi. Masalan, mGluR1a ning PKC tomonidan fosforillanishi retseptorning desensitizatsiyasiga olib keladi [62]. Qizig'i shundaki, PKC faollashuvi G q bilan bog'langan mGluR1 yo'liga ta'sir qilishi ko'rsatilgan, ammo u retseptorning cAMP yo'liga ulanishiga ta'sir qilmaydi. Ushbu ma'lumotlar PKC faollashuvi orqali mGluR1 ning selektiv desensitizatsiyasini ko'rsatadi [10]. mGluR5 ning desensitizatsiyasi mGluR1dan ko'ra yaxshi o'rganilgan. mGluR5da bir nechta serin/treonin qoldiqlari mavjudligi, ehtimol, PKC vositachiligida desensitizatsiya jarayonida ishtirok etadi. mGluR5 kalmodulin bilan bog'lanish joyiga ega va bazal holatda kalmodulin retseptorning S881 va S890 aminokislotalar qoldiq joylari hududida mGluR5 bilan o'zaro ta'sir qiladi va PKC bu ikki bog'lanish joylarini fosforlashi ko'rsatilgan [63]. Kalmodulinning fosforlanish orqali mGluR5 bilan bog'lanishini PKC vositachiligida inhibe qilishdan farqli o'laroq, kalmodulin retseptorning PKCga bog'liq fosforillanishini inhibe qilishi mumkin [64]. Ushbu ma'lumotlar PKC ga bog'liq fosforillanish va kalmodulin bilan bog'lanish bir-biriga qarshi turishini ko'rsatadi. PKA, boshqa ikkinchi xabarchiga bog'liq protein kinaz, guruh I mGluR desensitizatsiya jarayoniga teskari ta'sir ko'rsatadi. PKA faollashuvi retseptorning C-terminalidan adapter oqsillarining dissotsiatsiyasiga olib keladi va retseptorlar endositozini inhibe qilishga va mGluR1 ning agonistga bog'liq desensibilizatsiyasiga olib keladi [62]. Ko'pgina GPCR desensitizatsiyalari uchun G-protein bilan bog'langan retseptor kinazlari (GRKs) hal qiluvchi rol o'ynaydi. Retseptorning o'ziga xos qoldiqlarining GRK vositachiligida fosforillanishi retseptorni tegishli G-oqsillaridan ajratadigan -arrestinning bog'lanishiga olib keladi [59-61]. Bir nechta tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, GRKlar HEK293 hujayralarida va birlamchi neyronlarda heterologik tarzda ifodalanganda I mGluR guruhining ikkala a'zosining desensitizatsiyasini tartibga solishi mumkin [65-67]. GRK2 mGluR1 va mGluR5 ning desensitizatsiya jarayonida ishtirok etgan, bu fosforlanishdan mustaqil [66,68]. Aksincha, GRK4 serebellar Purkinje neyronlarida mGluR1 ning selektiv desensitizatsiyasini ko'rsatdi, lekin mGluR5 emas [67]; xuddi shunday, GRK5 mGluR1-vositachi Purkinje aylanmasiga ta'sir qiladi [69]. GRKlar odatda substratning o'ziga xosligi bilan cheklanmaganligi sababli, I guruh mGluRlarida GRK vositachiligida qoldiq modifikatsiyasini topish qiyin bo'ldi.
Cistanche qo'shimchalari
Ma'lumotnomalar
1. Ferraguti, F.; Crepaldi, L.; Nicoletti, F. Metabotropik glutamat 1 retseptorlari: joriy tushunchalar va istiqbollar. Farmakol. Rev. 2008, 60, 536–581.
2. Jakariya, M.; Park, S.-Y.; Haque, ME; Karthivashan, G.; Kim, I.-S.; Ganesan, P.; Choy, D.-K. Neyrodegenerativ kasallik modelida neyrotoksik agent tomonidan qo'zg'atilgan shikastlanish: Glutamat retseptorlarining ishtirokiga e'tibor qarating. Old. Mol. Nevrologlar. 2018 yil, 11, 307.
3. Dingledin, R.; Borxes, K.; Boui, D.; Traynelis, SF Glutamat retseptorlari ion kanallari. Farmakol. Rev. 1999, 51, 7–61.
4. Pin, J.-P.; Galvez, T.; Prézeau, L. 3/C oilasining G-oqsil bilan bog'langan retseptorlari evolyutsiyasi, tuzilishi va faollashuv mexanizmi. Farmakol. U erda. 2003, 98, 325–354.
5. Willard, SS; Koochekpour, S. Glutamat, glutamat retseptorlari va quyi oqim signalizatsiya yo'llari. Int. J. Biol. Sci. 2013, 9, 948–959.
6. Gerber, U.; Gee, C.; Benquet, P. Metabotropik glutamat retseptorlari: hujayra ichidagi signalizatsiya yo'llari. Curr. Fikr. Farmakol. 2007, 7, 56–61.
7. Pin, J.-P.; Duvoisin, R. Metabotropik glutamat retseptorlari: tuzilishi va funktsiyalari. Neyrofarmakologiya 1995, 34, 1-26.
8. Ribeyro, F.; Vieira, LB; Pires, RG; Olmo, RP; Ferguson, SS Metabotropik glutamat retseptorlari va neyrodegenerativ kasalliklar. Farmakol. Res. 2017, 115, 179–191.
9. Abdul-G‘ani, MA; Valiante, TA; Karlen, PL; Pennefather, PS metabotropik glutamat retseptorlari IP3 ishlab chiqarish bilan birlashtirilgan kalamush dentat granulalari neyronlarida IAHP ni inhibe qiladi. J. Neyrofiziol. 1996, 76, 2691–2700.
10. Dhami, GK; Ferguson, SS metabotropik glutamat retseptorlari signalizatsiyasi, desensitizatsiya va endositozni tartibga solish. Farmakol. U erda. 2006, 111, 260–271.
11. Schoepp, DD. Markaziy asab tizimidagi presinaptik metabotropik glutamat retseptorlarining funktsiyalarini ochish. J. Farmakol. Exp. U erda. 2001, 299, 12–20.
12. Kang, Y.; Henchcliffe, C.; Verma, A.; Vallabhajosula, S.; U, B.; Kothari, PJ; Prayor, K.; Mozley, PD 18F-FPEB PET/CT Parkinson kasalligida mGluR5 regulyatsiyasini ko'rsatadi. J. Neuroimaging 2018, 29, 97-103.
13. Berg, D.; Godau, J.; Trenkvalder, C.; Eggert, K.; Csoti, I.; Storch, A.; Huber, H.; Morelli-Kanelo, M.; Stamelou, M.; Ries, V.; va boshqalar. AFQ056 levodopa bilan qo'zg'atilgan diskineziyalarni davolash: 2 ta randomizatsiyalangan nazorat ostidagi sinovlar natijalari. dus. Buzilish. 2011, 26, 1243–1250.
14. Armentero, M.-T.; Fancellu, R.; Nappi, G.; Bramanti, P.; Blandini, F. NMDA yoki mGluR5 glutamat retseptorlarining uzoq muddatli blokadasi Parkinson kasalligining kemiruvchilar modelida bazal gangliyalar zanjirida selektiv metabolik o'zgarishlarni keltirib chiqarish bilan birga nigrostriatal degeneratsiyani kamaytiradi. Neyrobiol. Dis. 2006, 22, 1–9.
15. Narxi, DL; Rokenshteyn, E.; Ubhi, K.; Phung, V.; Maklin-Lyuis, N.; Askay, D.; Cartier, A.; Spenser, B.; Patrik, C.; Desplats, P.; va boshqalar. Lyui tanasi kasalligida mGluR5 ifodasi va signalizatsiyasidagi o'zgarishlar va alfa-sinukleinopatiyaning transgenik modellari - eksitotoksiklik uchun ta'sir. PLoS ONE 2010, 5, e14020.
16. Chjan, Y.-N.; Fan, J.-K.; Gu, L.; Yang, H.-M.; Chjan, S.-Q.; Chjan, H. Metabotropik glutamat retseptorlari 5 Parkinson kasalligida neyrotoksiklikdan himoya qilish uchun -sinuklein tomonidan qo'zg'atilgan mikrogliya yallig'lanishini inhibe qiladi. J. Neyroinflammation 2021, 18, 23.
17. Vang, V.-V.; Chjan, X.-R.; Chjan, Z.-R.; Vang, X.-S.; Chen, J.; Chen, S.-Y.; Xie, C.-L. mGluR5 antagonistlarining L-Dopa-induktsiyali diskinezi bo'lgan Parkinson bemorlariga ta'siri: tasodifiy nazorat ostida bo'lgan sinovlarni tizimli ko'rib chiqish va meta-tahlil. Old. Qarish nevrologiyasi. 2018 yil, 10, 262.
18. Crabbé, M.; Van der Perren, A.; Weerasekera, A.; Ximmelrayx, U.; Baekelandt, V.; Van Laere, K.; Casteels, C. O'tkir Parkinson kasalligi va levodopa keltirib chiqaradigan diskineziyaning 6-OHDA kalamush modelida o'zgartirilgan mGluR5 bog'lanish potentsiali va glutamin kontsentratsiyasi. Neyrobiol. Qarish 2018, 61, 82–92.
19. Martin, LJ; Blackstone, CD; Huganir, RL; Narx, DL Kalamush miyasida metabotropik glutamat retseptorining hujayra lokalizatsiyasi. Neuron 1992, 9, 259–270.
20. Abe, T.; Sugixara, X.; Nava, H.; Shigemoto, R.; Mizuno, N.; Nakanishi, S. Inozitol fosfat / Ca2 plyus signal uzatish bilan bog'langan yangi metabotropik glutamat retseptorlari mGluR5 ning molekulyar tavsifi. J. Biol. Kimyo. 1992, 267, 13361–13368.
21. Hubert, GV; Paquet, M.; Smit, Y. Sichqoncha va maymun substantia nigrada mGluR1a va mGluR5 ning differentsial subcellular lokalizatsiyasi. J. Neurosci. 2001, 21, 1838–1847.
22. Shigemoto, R.; Nomura, S.; Ohishi, X.; Sugixara, X.; Nakanishi, S.; Mizuno, N. Sichqoncha miyasida metabotropik glutamat retseptorlari, mGluR5 ning immunohistokimyoviy lokalizatsiyasi. Nevrologlar. Lett. 1993, 163, 53–57.
23. Romano, C.; Sesma, MA; McDonald, KT; O'Malley, K.; Van den Pol, AN; Olney, JW Sichqonlarning miyasida metabotropik glutamat retseptorlari mGluR5 immunoreaktivligini taqsimlash. J. Comp. Neyrol. 1995, 355, 455–469.
24. Bhattacharyya, S. I guruhning metabotropik glutamat retseptorlari (mGluRs) haqida hikoya. Int. J. Biokimyo. Hujayra Biol. 2016, 77, 205–212.
25. Kataniya, MV; Landwehrmeyer, GB; Testa, C.; Standaert, D.; Penney, J.; Yosh, A. Metabotropik glutamat retseptorlari rivojlanish jarayonida differentsial tartibga solinadi. Neuroscience 1994, 61, 481–495.
26. Lopez-Bendito, G.; Shigemoto, R.; Fairen, A.; Lujan, R. Sichqonlarning kortikal rivojlanishida I guruh metabotropik glutamat retseptorlarining differentsial taqsimlanishi. Cereb. Korteks 2002, 12, 625–638.
27. Romano, C.; van den Pol, AN; O'Malley, KL. Sichqoncha miyasida metabotropik glutamat retseptorlari mGluR5 ning erta rivojlanish ifodasi: oqsil, mRNK qo'shilish variantlari va mintaqaviy taqsimot. J. Comp. Neyrol. 1996, 367, 403–412.
28. Martines-Galan, JR; Lopes-Bendito, G.; Lujan, R.; Shigemoto, R.; Fairen, A.; Valdeolmillos, M. Cajal-Retzius xujayralari erta postnatal sichqoncha korteksida funktsional metabotropik glutamat retseptorlarini tanlab ifodalaydi. Yevro. J. Neurosci. 2001, 13, 1147–1154.
29. Lujan, R.; Nusser, Z.; Roberts, JDB; Shigemoto, R.; Somogyi, P. Metabotropik glutamat retseptorlari mGluR1 va mGluR5 ning dendritlar va kalamush Hippokampusidagi Dendritik tikanlar ustidagi perisinaptik joylashuvi. Yevro. J. Neurosci. 1996, 8, 1488–1500.
30. Bhave, G.; Karim, F.; Carlton, SM; Iv, RWG Periferik guruh I metabotropik glutamat retseptorlari sichqonlarda nositseptsiyani modulyatsiya qiladi. Nat. Nevrologlar. 2001, 4, 417–423.
31. Chjan, Y.; Chen, K.; Sloan, SA; Bennett, ML; Scholze, AR; O'Kif, S.; Phatnani, HP; Guarnieri, P.; Kaneda, C.; Ruderisch, N.; va boshqalar. Miya yarim korteksining glia, neyronlar va tomir hujayralarining RNK ketma-ketligi transkriptomi va biriktiruvchi ma'lumotlar bazasi. J. Neurosci. 2014, 34, 11929–11947.
32. Tsuchiya, D.; Kunishima, N.; Kamiya, N.; Jingami, X.; Morikava, K. Antagonist va ikkala glutamat va Gd 3 plus bilan kompleksli metabotropik glutamat retseptorlarining ligand-bog'lovchi yadrolarining strukturaviy ko'rinishlari. Proc. Natl. akad. Sci. AQSh 2002, 99, 2660–2665.
33. Vu, X.; Vang, C.; Gregori, KJ; Xan, GV; Cho, HP; Xia, Y.; Niswender, CM; Katritch, V.; Meiler, J.; Cherezov, V.; va boshqalar. Allosterik modulyatorga bog'langan C sinfidagi GPCR metabotropik glutamat retseptorlari 1ning tuzilishi. Fan 2014, 344, 58–64.
34. Dore, AS; Okrasa, K.; Patel, JK; Serranovega, MJ; Bennett, KA; Kuk, RM; Errey, JK; Jazayeri, A.; Xon, S.; Texan, B.; va boshqalar. C sinfi GPCR metabotropik glutamat retseptorlari 5 transmembran domenining tuzilishi. Nat. Hujayra Biol. 2014, 511, 557–562.
35. Burgenyo, J.; Enrich, C.; Kanela, EI; Mallol, J.; Lluis, C.; Franko, R.; Ciruela, F. Metabotropik glutamat turi 1 retseptorlari past zichlikdagi kaveolinga boy plazma membrana fraktsiyalarida lokalizatsiya qilinadi. J. Neyroxim. 2003, 86, 785–791.
36. Francheskoni, A.; Kumari, R.; Zukin, RS I guruh metabotropik glutamat retseptorlari savdosi va kaveolyar / lipidli raf yo'li orqali signalizatsiyani tartibga solish. J. Neurosci. 2009, 29, 3590–3602.
37. Kumari, R.; Castillo, C.; Francesconi, A. I guruh metabotropik glutamat retseptorlari tomonidan agonistga bog'liq signalizatsiya lipid domenlari bilan bog'liqlik bilan tartibga solinadi. J. Biol. Kimyo. 2013, 288, 32004–32019.
38. Hermans, E.; Challiss, J. I guruh metabotropik glutamat retseptorlarining strukturaviy, signalizatsiya va tartibga solish xususiyatlari: Prototip oilasi C G-oqsil bilan bog'langan retseptorlari. Biokimyo. J. 2001, 359, 465–484.
39. Lu, V.-Y.; Xiong, Z.-G.; Ley, S.; Orser, BA; Dudek, E.; Browning, MD; Makdonald, JF G-oqsil bilan bog'langan retseptorlari NMDA retseptorlarini tartibga solish uchun protein kinaz C va Src orqali harakat qiladi. Nat. Nevrologlar. 1999, 2, 331–338.
40. Alagarsami, S.; Marino, MJ; Rouse, ST; Gereau, R.; Heinemann, SF; Conn, PJ NMDA retseptorlarini faollashtirish mGluR5 ning teskari desensitizatsiyasini mahalliy va rekombinant tizimlarda. Nat. Nevrologlar. 1999, 2, 234–240.
41. Xeydinger, V.; Manzerra, P.; Vang, XQ; Shtrasser, U.; Yu, SP; Choi, DW; Behrens, MM Metabotropik glutamat retseptorlari 1-NMDA retseptorlari oqimining yuqori regulyatsiyasi: kortikal neyronlarda Pyk2/Src oilasi kinaz yo'li orqali vositachilik. J. Neurosci. 2002, 22, 5452–5461.
42. Tu, JK; Syao, B.; Yuan, JP; Lanaxan, AA; Leoffert, K.; Li, M.; Linden, DJ; Worley, PF Homer yangi prolinga boy motivni bog'laydi va 1-guruh metabotropik glutamat retseptorlarini IP3 retseptorlari bilan bog'laydi. Neyron 1998, 21, 717-726.
43. Tu, JK; Syao, B.; Naisbitt, S.; Yuan, JP; Petraliya, RS; Brakeman, P.; Doan, A.; Aakalu, VK; Lanaxan, AA; Sheng, M.; va boshqalar. mGluR/Homer va PSD-95 komplekslarining postsinaptik zichlikdagi oqsillarning Shank oilasi tomonidan birikishi. Neuron 1999, 23, 583–592.
44. Rong, R.; Ahn, J.-Y.; Xuang, X.; Nagata, E.; Kalman, D.; Kapp, JA; Tu, J.; Uorli, PF; Snayder, SH; Ye, K. PI3 kinaz kuchaytirgichi - Gomer kompleksi mGluR1 ni PI3 kinazga bog'lab, neyron apoptozini oldini oladi. Nat. Nevrologlar. 2003, 6, 1153–1161.
45. Xou, L.; Klann, E. Metabotropik glutamat retseptorlariga bog'liq bo'lgan uzoq muddatli depressiya uchun 3- Rapamitsin signalizatsiya yo'lining fosfoinositid 3-kinaz-Akt-sutemizuvchilar maqsadini faollashtirish talab qilinadi. J. Neurosci. 2004, 24, 6352–6361.
46. Aramori, I.; Nakanishi, S. Transfektsion CHO hujayralarida metabotropik glutamat retseptorlari, mGluRl ning signal uzatilishi va farmakologik xususiyatlari. Neyron 1992, 8, 757–765.
47. Mao, L.; Yang, L.; Tang, Q.; Samdani, S.; Chjan, G.; Vang, JQ The Scaffold Protein Homer1b/c Metabotropik glutamat retseptorlari 5 ni neyronlardagi hujayradan tashqari signal bilan boshqariladigan protein kinaz kaskadlari bilan bog'laydi. J. Neurosci. 2005, 25, 2741–2752.
48. Nikodemo, AA; Pampillo, M.; Ferreira, LT; Deyl, LB; Cregan, T.; Ribeyro, FM; Ferguson, SS Pyk2 metabotropik glutamat retseptorlari G protein signalini ajratadi, lekin ERK1/2 faollashuvini osonlashtiradi. Mol. Miya 2010, 3, 4.
49. Balazs, R. Glutamatning trofik ta'siri. Curr. Yuqori. Med. Kimyo. 2006, 6, 961–968.
50. Biber, K.; Lori, DJ; Berthele, A.; Sommer, B.; Tölle, TR; Gebicke-Härter, P.-J.; Van Kalker, D.; Boddeke, HWGM ifodasi va astrositlar va mikrogliyadagi I guruh metabotropik glutamat retseptorlarining signalizatsiyasi. J. Neyroxim. 1999, 72, 1671–1680 yillar.
51. Miller, S.; Romano, C.; Cotman, CW Kortikal astrositlarda fosfoinositid bilan bog'langan metabotropik glutamat retseptorlarining o'sish omilini oshirish. J. Neurosci. 1995, 15, 6103–6109.
52. Pasti, L.; Volterra, A.; Pozzan, T.; Carmignoto, P. Astrositlarda hujayra ichidagi kaltsiy tebranishlari: Neyronlar va astrositlar o'rtasidagi yuqori darajada plastik, ikki tomonlama aloqa shakli. J. Neurosci. 1997, 17, 7817–7830.
53. Niswender, CM; Conn, PJ metabotropik glutamat retseptorlari: fiziologiya, farmakologiya va kasallik. Annu. Rev. Pharmacol. Toksikol. 2010, 50, 295–322.
54. Servitja, J.-M.; Masgrau, R.; Sarri, E.; Picatoste, F. Guruh I metabotropik glutamat retseptorlari kalamush yetishtirilgan astrositlarda fosfolipaza D stimulyatsiyasiga vositachilik qiladi. J. Neyroxim. 1999, 72, 1441–1447.
55. Peavy, RD; Conn, PJ Metabotropik glutamat retseptorlarini rag'batlantirish orqali madaniy kalamush kortikal gliasida mitojen bilan faollashtirilgan protein kinazning fosforillanishi. J. Neyroxim. 1998, 71, 603–612.
56. Birns, KR; Stoika, B.; Loan, D.; Riccio, A.; Devis, M.; Faden, AI Metabotropik glutamat retseptorlari 5 faollashuvi mikroglial bilan bog'liq yallig'lanish va neyrotoksiklikni inhibe qiladi. Glia 2009, 57, 550–560.
57. Yakovelli, L.; Bruno, V.; Salvatore, L.; Melkiorri, D.; Gradini, R.; Karikasol, A.; Barletta, E.; De Blasi, A.; Nicoletti, F. Native guruh-III metabotropik glutamat retseptorlari mitogen bilan faollashtirilgan protein kinaz/fosfatidilinositol-3-kinaz yo'llari bilan bog'langan. J. Neyroxim. 2002, 82, 216–223.
58. Krupnik, JG; Benovic, JL. G proteinida retseptor kinazlari va arrestinlarning roli - birlashtirilgan retseptorlarni tartibga solish. Annu. Rev. Pharmacol. Toksikol. 1998, 38, 289–319.
59. Kelli, E.; Beyli, C.; Henderson, G. GPCR desensitizatsiyasining agonist-selektiv mexanizmlari. Br. J. Farmakol. 2008, 153, S379–S388.
60. Ferguson, SS G protein bilan bog'langan retseptorlari endositozida rivojlanayotgan tushunchalar: retseptorlarning desensitizatsiyasi va signalizatsiyasidagi roli. Farmakol. Vahiy 2001, 53, 1–24.
61. Francheskoni, A.; Duvoisin, RM Protein kinaz C va protein kinaz A ning metabotropik glutamat retseptorlari signalizatsiyasiga qarama-qarshi ta'siri: inositol trisfosfat / Ca 2 plyus yo'lining selektiv desensibilizatsiyasi retseptorlari-G oqsillarini bog'lash domenini fosforillash orqali. Proc. Natl. akad. Sci. AQSh 2000, 97, 6185–6190.
62. Gereau, RW; Heinemann, SF Metabotropik glutamat retseptorlarining tez desensitizatsiyasida protein kinaz C fosforillanishining roli. Neuron 1998, 20, 143-151.
63. Minakami, R.; Jinnai, N.; Sugiyama, H. Metabotropik glutamat retseptorlari subtipi 5 (mGluR5) ning H. fosforillanishi va kalmodulin bilan bog'lanishi in vitro antagonistikdir. J. Biol. Kimyo. 1997, 272, 20291–20298.
64. Deyl, LB; Bhattacharya, M.; Anborgh, PH; Merdok, B.; Bhatiya, M.; Nakanishi, S.; Ferguson, SS G Protein bilan bog'langan retseptorlari kinaz vositachiligida Metabotropik glutamat retseptorlari 1A ning desensibilizatsiyasi hujayra o'limidan himoya qiladi. J. Biol. Kimyo. 2000, 275, 38213–38220.
65. Deyl, LB; Babvah, AV; Bhattacharya, M.; Kelvin, DJ; Ferguson, SS Metabotropik glutamat retseptorlari vositachiligidagi Inositol 1,4,5-Trifosfat, Kaltsiy va Protein Kinaz C tebranishlarining fazoviy-vaqtinchalik naqshlari: Protein kinaz C ga bog'liq bo'lgan retseptorlarning fosforillanishi talab qilinmaydi. J. Biol. Kimyo. 2001, 276, 35900–35908.
66. Sorensen, SD; Conn, P. G protein bilan bog'langan retseptor kinazlari metabotropik glutamat retseptorlari 5 funktsiyasi va ifodasini tartibga soladi. Neyrofarmakologiya 2003, 44, 699-706.
67. Ribeyro, F.; Ferreira, LT; Paquet, M.; Cregan, T.; Ding, Q.; Gros, R.; Ferguson, Metabotropik glutamat retseptorlari 5 ning SS fosforillanishiga bog'liq bo'lmagan tartibga solinishi Neyronlarda G protein bilan bog'langan kinaz 2 retseptorlari tomonidan desensitizatsiya va ichkiizatsiya. J. Biol. Kimyo. 2009, 284, 23444–23453.
68. Sallese, M.; Salvatore, L.; D'Urbano, E.; Sala, G.; Storto, M.; Loni, T.; De Blasi, A.; Nikoletti, F.; Knopfel, T. G-oqsil bilan bog'langan retseptor kinazasi GRK4 metabotropik glutamat retseptorlarining gomologik desensitizatsiyasiga vositachilik qiladi. FASEB J. 2000, 14, 2569–2580.
69. Yamasaki, T.; Fujinaga, M.; Kavamura, K.; Furutsuka, K.; Nengaki, N.; Shimoda, Y.; Shiomi, S.; Takei, M.; Xashimoto, H.; Yui, J.; va boshqalar. Striatal mGluR1 dagi dinamik o'zgarishlar, ammo mGluR5 emas, balki inson alfa-sinuklein A53T transgenik kalamushlarda Parkinson kasalligining patologik rivojlanishi: Ko'p PET ko'rish tadqiqoti. J. Neurosci. 2016, 36, 375–384.
Shofiul Azam 1,† , Doktor Jakaria 1,2,†, JunSoo Kim 1, Jaeyong An 1, In-Su Kim 3* va Dong-Kug Choi 1,3,*
1 Amaliy hayot fanlari kafedrasi, Oliy maktab, BK21 dasturi, Konkuk universiteti, Chungju 27478, Koreya; shofiul_azam@hotmail.com (SA); md.jakaria@florey.edu.au (MJ); kgfdkr@gmail.com (JK); neverland072@kku.ac.kr (JA)
2 Melburn demans tadqiqot markazi, Florey nevrologiya va ruhiy salomatlik instituti, Melburn universiteti, Parkvill, VIC 3052, Avstraliya
3 Biotexnologiya boʻlimi, Biotibbiyot va sogʻliqni saqlash fanlari kolleji, Yalligʻlanish kasalliklari ilmiy-tadqiqot instituti (RID), Konkuk universiteti, Chungju 27478, Koreya
* Xat yozish: kis5497@hanmail.net (I.-SK); choidk@kku.ac.kr (D.-KC); Tel.: plus 82-43-840-3905 (I.-SK); ortiqcha 82-43-840-3610 (D.-KC); Faks: ortiqcha 82-43-840-3872 (D.-KC)
† Ushbu mualliflar bu ishga teng hissa qo'shgan.
