Otoimmün kasalliklarga asoslangan tug'ma va adaptiv immunitet anomaliyalari: genetik aloqalar (2)

T hujayralari va otoimmün kasalliklar

O'z-o'zidan reaktiv T hujayralarining kengayishi ko'plab otoimmün kasalliklarda biomarker bo'lib, bu tug'ma va adaptiv immunitet reaktsiyalarini tartibga solish va to'qimalarning shikastlanishini keltirib chiqarishda muhim ahamiyatga ega. Bular orasida CD4+ T xujayrasi bir nechta sitokinlar, kimyokinlar va hujayra-hujayra o'zaro ta'sirini ajratish orqali asosiy hissa qo'shadi. Yuqorida aytib o'tganimizdek, GWASlar otoimmun kasalliklarda sezuvchanlik genlarini aniqlash uchun keng qo'llanilgan va T hujayralarida bir nechta tegishli mutatsiyalar, shu jumladan IL23R, IL17A/F, IL21, JAK2, STAT2, CARD9, CCR6 va boshqalardagi SNPlar aniqlangan. (Kochi, 2016). Antigen taqdim qiluvchi hujayralar (APC) tomonidan faollashtirilganda, CD{12}} T hujayralari noyob funktsiyalari bilan kontekstga bog'liq holda alohida nasllarga differensiallanadi, jumladan T yordamchi (Th) 1, Th2, Th17, Th9, T follikulyar yordamchi (Tfh) va tartibga soluvchi T (Treg) hujayralari.

Cistanche erkaklar uchun foydalari-immun tizimini mustahkamlaydi

T-hujayra to'plamlari va otoimmün kasalliklar

Th1/T2 hujayralari

30 yil oldin Mosmann va Coffman T yordamchi hujayralarni ikki guruhga bo'lishdi: Th1 va Th2 T hujayralari. Th1 hujayralari IFN-ni ifodalaydi va hujayra immuniteti va otoimmün kasalliklarda muhim ahamiyatga ega, Th2 hujayralari esa IL-4, IL-5 va IL-13 ni ifodalaydi va gumoral immunitet va allergik kasalliklar bilan bog'liq. (Mosmann va Coffman, 1989). Th1/Th2 ikkilik paradigmasi bu asrning boshlarida otoimmun kasalliklarning sichqoncha modellarida yangi mexanizmlar aniqlanmaguncha deyarli yigirma yil davomida hukmronlik qilgan. Th1 hujayralari otoimmün kasalliklarda muhim patogen o'yinchilardir. Th1 hujayralarining rivojlanishi IL-12 va IFN- tomonidan qo'zg'atiladi va asosiy transkripsiya faktor T-bet tomonidan qattiq tartibga solinadi. Th1 hujayralarining asosiy funktsiyalaridan biri makrofagni faollashtiradigan va APClarda MHC-II ifodasini kuchaytiruvchi muhim yallig'lanishga qarshi sitokin bo'lgan IFN-ni ajratishdir. Ko'tarilgan IFN- ifodasi bir nechta otoimmün kasalliklarda, shu jumladan IBD, MS, RA, SLE bemorlarida va boshqalarda topilgan. Eksperimental otoimmün ensefalomielit (EAE) paytida markaziy asab tizimiga infiltratsiya qilingan T hujayralari, MS ning sichqoncha modeli, IFN-ning oshishini ko'rsatdi. va limfotoksin sekretsiyasi, lekin IL-4 emas, bu ushbu modelda Th2 hujayralari o'rniga Th1 muhim ekanligini ko'rsatadi (Ando va boshq., 1989). Biroq, IFN etishmovchiligi bo'lgan sichqonlar hali ham EAEga sezgir. Keyinchalik tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, IL-12 o'rniga p40 umumiy zanjirini IL-23 bilan baham ko'radigan IL-23 EAE patogenligi uchun zarurdir (Cua va boshq., 2003). otoimmün vositachi Th17 hujayralarini aniqlash va Th1 hujayralarining so'rovi otoimmün kasalliklarda ishlaydi. Quyidagi tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, IL-12 va IL-23, shuningdek modulyatsiyalangan Th1 va Th17 hujayralari turli xil patologik fenotiplar va kasallik lezyonlari bilan turli xil EAE turlarini keltirib chiqaradi (Kroenke va boshq., 2008). Bundan tashqari, Th1 hujayralari Th17 hujayralarining markaziy asab tizimiga kirishini osonlashtiradi (O'Connor va boshq., 2008). Xuddi shunday, Th1 hujayralarining patogen funktsiyasi, shu jumladan uning effektor molekulasi IFN yoki tartibga soluvchi omillar T-bet va STAT4, boshqa otoimmün kasalliklarda, jumladan eksperimental otoimmün uveit (EAU), kollagen qo'zg'atadigan artrit (CIA) va kolitda aniqlangan. (Rafael va boshq., 2015).

Th2 hujayra rivojlanishi asosan IL-4 va IL-2 tomonidan induktsiya qilinadi va asosiy transkripsiya omili sifatida GATA3 dan foydalanadi. Th1 va Th17 hujayralari bilan solishtirganda, Th2 hujayralarining otoimmün kasalliklarni tartibga solish funktsiyasi cheklangan va kamroq o'rganilgan. Astmada Th2 hujayralarining patogen roli keng o'rganilgan va Th2-bog'liq sitokinlarga qaratilgan bir nechta dorilar astma og'ir bemorlarda samarali bo'lishi tasdiqlangan (Li va boshq., 2021; Leon va Ballesteros-Tato, 2021). ). Muhim Th2 salbiy regulyatori bo'lgan Lyn etishmovchiligi bo'lgan sichqonlar og'ir astma bilan kuchli Th2 reaktsiyasini rivojlantiradi (Beavitt va boshq., 2005). Qizig'i shundaki, bu sichqonlar o'z-o'zidan paydo bo'ladigan otoimmün kasallikni rivojlantiradi, bu kechki bosqichda qizil yugurukga o'xshash nefritni taqlid qiladi, o'z-o'zidan reaktiv IgE kuchayadi va Il4 ni yo'q qilish IgE ishlab chiqarishni sezilarli darajada kamaytiradi va kasallikning og'irligini yaxshilaydi (Charlz va boshq., 2010). IL-4 ning B hujayra immunoglobulin sinfini IgG1 va IgE ga o'tishini qo'zg'atishdagi funktsiyasini hisobga olsak, Th2 B hujayralariga bog'liq otoimmün javoblarni vositachilik qilishda muhim bo'lishi mumkin.

Th17 hujayralari

IL-23 ning IL{1}}A ishlab chiqaradigan T hujayralari va otoimmün kasalliklarni qo'zg'atishdagi noyob funktsiyasining kashfiyoti, lekin IL-12 emas, Th1 hujayra induktori umumiy p40 subunitiga ega. IL-23, aniq T-hujayra to'plami mavjudligini qat'iy taklif qiladi (Cua va boshq., 2003). 2005-yilda bizning guruhimiz boshqalar bilan birgalikda oʻzlarining IL-17Sekretsiya funksiyasi va mustaqil rivojlanish talablari asosida yangi T hujayralar toʻplamini, Th17 hujayralarini yaratdilar.

Xostning himoya immun javoblari va to'qimalar gomeostazini saqlab turishdagi ahamiyatiga qaramay, Th17 hujayralarining haddan tashqari ko'p reaktsiyalari turli to'qimalarning yallig'lanishi va ko'plab otoimmün kasalliklarga olib keladi, bu qonda yoki ta'sirlangan organlarda Th17 hujayralarining yuqori chastotasi bilan ko'rsatiladi. Ko'p sklerozda faol bemorlarning lezyonlarida yuqori IL-17A uzoq vaqtdan beri topilgan va Th17 hujayralari qon-miya to'sig'i orqali samarali ravishda ko'chib o'tadi va neyronlarni o'ldiradi. Artritli bemorlarda sinovial suyuqlikdagi IL-17A darajasi sezilarli darajada oshdi, bu esa bevosita osteoklastogenezni keltirib chiqaradi. Xuddi shunday, IL{6}}A ifodasi ham faol CD va UC bemorlarida ham ortdi (Korn va boshq., 2009). Bundan tashqari, anti-TNF terapiyasiga javob bermaganlarda shilliq qavatning IL{8}}p19, IL-23R va IL{11}}A ifodasi javob bergan bemorlarga nisbatan yuqori bo'lgan (Schmitt va boshq., 2019). GWAS shuningdek, Th17/IL-17 o'qidagi bir nechta yuksalish mutatsiyalarini ko'plab otoimmün kasalliklarga, shu jumladan IL23R, CCR6 va IL17A/F dagi SNPlar bilan bog'ladi (Kochi, 2016). Th17 hujayralarining asosiy qo'zg'atuvchi roli Th17-bog'liq yo'llardagi asosiy komponentlarga, jumladan IL-6, IL-23, IL{{27}ga yo'naltirilgan katta klinik tadqiqotlar guruhi tomonidan tasdiqlangan. }}, STAT3 va IL{29}}RA, ular keyinroq muhokama qilinadi. Th17 hujayralarining rivojlanishi epigenetik modifikatsiyalar, transkripsiya tarmoqlari va bir nechta sitokinlar bilan qattiq tartibga solinadi. ROR t va ROR Th17 hujayralarida boshqa nasllarga nisbatan yuqori darajada ifodalangan, Th17 hujayralari uchun ikkita muhim transkripsiya omilidir. TGF- va IL-6 birikmasi Th17 hujayralarining boshlanishi uchun zarur va IL-1 va IL-23 Th17 javobini yanada kuchaytirdi. Biroq, odamlarda IL-6 o'rniga IL-21 TGF- bilan birgalikda Th17 hujayralarini induktsiya qilishda muhimroqdir (Dong, 2021). Th17 hujayra patogenligi maxsus tartibga solinadi. IL-23 patogen Th17 hujayralarini, shuningdek, TGF- 3 va SAAlarni induktsiya qilish uchun muhim sitokindir. Bir hujayrali tadqiqot, shuningdek, Gpr65, Plzp, Toso va Cd5l kabi bir nechta patogenlik regulyatorlarini aniqladi. Qizig'i shundaki, yaqinda olib borilgan tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, IL-17A o'z navbatida ILning avtokrin sekretsiyasini qo'zg'atish orqali Th17 patogenligini cheklaydi-24 (Chong va boshq., 2020).

Th17 hujayra rivojlanishi va patogenligini tartibga solishda atrof-muhit omillari ham ishtirok etadi. SFB kommensal bakteriyalari kabi mikrobiota ichak Th17 hujayralarini barqaror holatda qo'zg'atish uchun zarurdir, Citrobacter rodentium kabi patogenlar esa transkripsiya va metabolik turli patogen Th17 hujayralarini qo'zg'atadi (Omenetti va boshq., 2019). Ketogenik parhezlar bifidobakteriyalarning o'sishini inhibe qilish orqali ichak Th17 hujayralarini kamaytiradi (Ang va boshq., 2020). Bundan tashqari, nafaqat ichak mikrobiotasi, balki og'iz bo'shlig'i yallig'lanishi bilan bog'liq patobiontlar ham Th17 hujayra reaktsiyasini keltirib chiqaradi va kolitni osonlashtiradi (Kitamoto va boshq., 2020). Muhimi, SFB va o'z-o'zidan antigenni taniydigan dual-TCR bo'lgan Th17 hujayralari o'pkaning otoimmunitetini qo'zg'atadi (Bradley va boshq., 2017), bu otoimmün javoblarda mikrobiota tomonidan qo'zg'atilgan Th17 hujayralarining potentsial ahamiyatini ta'kidlaydi. Shuningdek, biz isitma, ko'plab otoimmün kasalliklarda keng tarqalgan alomat bo'lib, SMAD4 SUMOilatsiyasini rag'batlantirish orqali Th17 hujayralarining differentsiatsiyasi va patogenligini rag'batlantirishini aniqladik (Vang va boshq., 2020). Yuqori tuzli parhez, shuningdek, Th17 hujayralarining differentsiatsiyasini sezilarli darajada oshiradi va Tnf, Ccl20, Il23r va Csf2 kabi yallig'lanish bilan bog'liq gen ekspressiyasini qo'zg'atish orqali bog'liq otoimmün kasalliklarni kuchaytiradi (Kleinewietfeld va boshq., 2013). Nisbatan barqaror Th1 va Th2 hujayralaridan farqli o'laroq, Th17 hujayralari turli xil muhit sharoitlariga javoban juda heterojen va plastikdir. Il17acreRosaYFP taqdirini xaritalash sichqonlaridan foydalangan holda tadqiqotchilar Th17 hujayralari IL-17Sekretsiya qobiliyatini yo'qotishi va EAE modelida IFN-ni va deyarli barcha IFN- -kompyuterni ifodalovchi CD4+ ni ifodalay boshlashi mumkinligini aniqladilar. Orqa miyadagi T hujayralari sobiq Th17 hujayralaridan aylanadi. T-betni kodlaydigan Tbx21 etishmovchiligi bo'lgan Th17 hujayralari EAE ni keltirib chiqara olmaydi, bu esa boshqariladigan otoimmün kasalliklarda Th17 hujayra plastisiyasining muhimligini ta'kidlaydi (Kamali va boshq., 2019). Peyer patchida Th17 hujayralari PD-1 va CXCR5 ifodalovchi Tfh fenotipiga og'adi va GC B hujayralari tomonidan IgA ishlab chiqarish uchun zarurdir (Hirota va boshq., 2013). Keyinchalik Trga o'xshash hujayralarga aylanadigan IL-10 ni ifodalovchi Th17 hujayralari barqaror holatda ham, ichakdagi yallig'lanishga qarshi holatda ham aniqlandi (Gagliani va boshq., 2015). Sobiq Th17 hujayralari ham astma modelidagi IL{52}}sekret qiluvchi hujayralarga aylanishi mumkin (Tortola va boshq., 2020) va ROR t ifodasini yo'qotgan Th17 hujayralari o'z-o'zidan Th-4-ibora qiluvchi ILga aylanadi. 56}}xujayralar kabi (Chi va boshq., 2022). Bu topilmalarning barchasi Th17 hujayralarini terapevtik maqsadli yo'naltirish bo'yicha potentsial mulohazalarga olib keladi. IL{59}}A, asosiy Th17 imzo sitokin, hujayra reaktsiyalarini modulyatsiya qilish orqali turli otoimmün kasalliklarda to'qimalarning yallig'lanishi va shikastlanishini keltirib chiqarishda muhim rol o'ynaydi. IL-17Gematopoetik bo'lmagan hujayralarda, masalan, fibroblast, epitelial hujayralar va endotelial hujayralar kabi IL-17RA va IL{64}}RC orqali signal beradi (Korn va boshq., 2009). IL-17A bu hujayralarni yallig'lanish sitokinlari, kimyokinlar, matritsali metalloproteinazalar va mikroblarga qarshi oqsillarning katta kogortasini ajralishini rag'batlantirish orqali kaskadli yallig'lanish reaktsiyasini keltirib chiqaradi. CXCL1, CXCL2 va CXCL8 yana yallig'langan to'qimalarga neytrofillar kabi miyeloid hujayralarni jalb qiladi. IL-17A germinal markaz reaktsiyasini va antikor ishlab chiqarishni tartibga solish orqali gumoral immunitetda ham ishtirok etadi. PSS bilan og'rigan bemorlarda IL{71}}A ortishi GC shakllanishi va otoantikor darajalari bilan bog'liq (Verstappen va boshq., 2018). IL-17A to'g'ridan-to'g'ri yorug'lik zonalarida Tfh hujayralarining lokalizatsiyasini, B hujayralarining ko'payishi/izotipi klassi o'zgarishini va T va B hujayralarining o'zaro ta'sirini follikulyar tizimni qo'llab-quvvatlash uchun stromal hujayralarni faollashtirish orqali ta'minlaydi (Subbarayal va boshq., 2016). Th17 hujayralariga qo'shimcha ravishda, IL{76}}A bir nechta tug'ma immun hujayralar to'plamlari, jumladan ILC3, d T, NK, NKT va neytrofillar tomonidan ham ifodalanadi, ular o'xshash yoki ortiqcha rol o'ynaydi, lekin birinchi qator javob beruvchilar sifatida ishlaydi. turli immunitet muammolari yoki xost talablariga javoban (Dong, 2021).

cistanche tubulosa - immunitet tizimini yaxshilaydi

Tfh hujayralari

CD4+ T hujayralarining asosiy vazifalaridan biri B hujayralari va antikorlar javobiga yordam berishdir. Tfh xujayrasi - germinal markaz (GC) shakllanishiga yordam beradigan, ikkilamchi limfoid organlar follikulalarida noyob tuzilma bo'lib, B hujayralarining immunoglobulin somatik gipermutatsiyasiga, antikor izotipi sinfiga o'tishga va plazma yoki xotira B hujayralariga differensiatsiyasiga yordam beradigan maxsus kichik to'plamdir. Ular dastlab inson bodomsimon bezlarida tasvirlangan, bu yerda bir necha guruhlar CXCR5 sirt markerini yuqori ifodalovchi alohida CD4+ populyatsiyasini, shuningdek, ICOS va PD-1, sitokin IL-21 birgalikda ogohlantiruvchi molekulalarni aniqladilar. , va maxsus transkripsiya omili BCL-6. ICOS, PD-1 va CD40L sirt molekulalari B hujayralarida ifodalangan retseptorlari bilan bevosita bog'lanadi va shu tariqa B hujayralarining ko'payishi, kamolotini va differentsiatsiyasini qo'zg'atadi, bu esa IL{{10 kabi Tfh ajraladigan sitokinlar tomonidan ham ta'minlanadi. }} (Crotty, 2011). Silning o'zaro ta'siri va sitokin ishlab chiqarilishi antigen stimulyatsiyasida yuqori yaqinlikdagi antikorlarni ishlab chiqaradigan GC B hujayralarini qo'llab-quvvatlaydi. Tfh xujayralari otoimmün javoblarni, ayniqsa otoantikor vositachiligida yoki bog'liq kasalliklarda muhim ahamiyatga ega. Faol SLE bemorlarida autoreaktiv GC B hujayralari va qonda aylanib yuruvchi Tfh hujayralari (cTfh) ko'payishi uzoq vaqtdan beri kuzatilgan, cTfh2 ko'paygan, ammo cTfh1 reaktsiyasi kamayadi. O'zgartirilgan cTfh hujayralari kasallikning og'irligi, plazma hujayralarining ko'pligi va otoantikor titrlari bilan bog'liq. Bundan tashqari, lupus nefritida funktsional Tfh hujayralari va sil agregatlari kuzatilgan (Blanco va boshq., 2016). Xuddi shunday, yuqori darajada ICOS va PD-1 ifodalovchi cTfh hujayralarining ortishi T1D, RA, MS va pSS kabi bir qancha boshqa otoimmün kasalliklarda ham topilgan (Ueno va boshq., 2015). Tfh periferik to'qimalarda B hujayralari tomonidan otoantikor javobini qo'llab-quvvatlaydigan ektopik limfoidga o'xshash tuzilmani (ELS) o'z ichiga oladi, shuningdek, RA bilan og'rigan bemorlarda sinovial to'qimalarda, MS bilan kasallangan bemorlarda meninges va SS bemorlarida so'lak bezlarida topilgan (Pitzalis va boshq., 2014). Otoimmün kasalliklarda Tfh hujayralarining patogen roli sichqoncha modellarida yanada tasdiqlangan. Sanroque (Roquinsan) sichqonlari, nazoratsiz tizimli otoantikor ishlab chiqarish va B hujayra follikullarida Tfh hujayralar sonining ko'payishi, qizil yugurukga o'xshash autoimmun fenotiplarga ega. Bcl6-ni yo'q qilish qizil yuguruk fenotipini yaxshilash uchun etarli bo'lib, o'z-o'zidan GC shakllanishini va Tfh hujayralar sonini keskin kamaytiradi, bu Tfh hujayralarining autoimmun reaktsiyasini qo'zg'atuvchi rolini bevosita belgilaydi (Linterman va boshq., 2009). Izchil ravishda qizil yuguruk modellari, eksperimental Sjögren sindromi (ESS) modeli yoki RA modellarida BCL-6, ICOS, OX40, CXCR5, SAP va IL{30}} signallarining patogen funktsiyasi ham aniqlangan (Gensous et. al., 2018). Shu bilan birga, Tfh hujayralarini ifodalovchi IFN- yoki IL-4/IL-13 ning muhim roli mos ravishda virus infektsiyasi va allergiyaga javoban aniqlangan (Feng va boshq., 2022; Gowthaman va boshq., 2019). Tfh plastisitivligi bilan bog'liq antikor reaktsiyasi otoimmün kasalliklarda ishtirok etadimi yoki yo'qmi, qo'shimcha tahlil qilish kerak.

Tfh hujayralarining ko'p bosqichli differentsiatsiyasi qat'iy tartibga solingan, ammo hali to'liq tushunilmagan. DC faollashuvi CD4+ T hujayralarining CXCR5ni yuqori tartibga soluvchi va CCR7 ifodasini pasaytiradigan sil kasalligi chegarasiga o‘tishiga imkon berdi. ICOS-ICOSL va MHC-peptid orqali sil kasalligining quyidagi o'zaro ta'siri GC-Tfh etukligini yanada kuchaytiradi va GC shakllanishiga yordam beradi (Crotty, 2011). Guruhimiz boshqalar bilan birgalikda BCL-6 ni Tfh hujayra rivojlanishi uchun asosiy transkripsiya omili sifatida aniqladi, BCL-6 emas, balki ASCL2 esa Cxcr5 transkripsiyasini to‘g‘ridan-to‘g‘ri rag‘batlantiradi va Tfh ning follikulalarga ko‘chishiga yordam beradi. BCL-6 tomonidan qo'zg'atilgan TOX2, shuningdek, optimal Tfh farqlash uchun zarur va oldinga uzatish siklida BCL{15}} ifodasini targ'ib qiladi (Dong, 2021). Tfh hujayralarining differentsiatsiyasi ham sitokin million tomonidan tartibga solinadi. IL-6 va IL-21 signallarining etishmasligi, lekin faqat sitokinning o'zi emas, Tfh sonini sezilarli darajada kamaytiradi, bu esa bu sitokinlarning potentsial ortiqcha funktsiyasini ko'rsatadi, IL-7 va IL{{21} }} Tfh rivojlanishini bostirish. Odamlarda Tfh hujayralarini qo'zg'atish uchun boshqa sitokin muhiti talab qilinadi. IL-12 TGF- va IL-23 bilan birgalikda BCL{23}} ifodasini erta bosqichda qo‘zg‘atishda muhimroq bo‘lib, turli Tfh imzo genlarini, jumladan CXCR5, ICOS, IL- 21, BATF va BCL-6 (Crotty, 2014). Ichak mikrobiotasi kabi atrof-muhit omillari ham tizimli Tfh hujayra javobida ishtirok etadi. RA bilan og'rigan bemorlarda Peyer patchidagi SFB tomonidan qo'zg'atilgan Tfh hujayralari tizimli qon aylanishiga kiradi va artritni kuchaytirish uchun otoantikor ishlab chiqarishni kuchaytiradi (Teng va boshq., 2016). Artrit sichqonlarini antibiotiklar bilan davolash Tfh hujayralari sonining kamayishi, germinal markaz shakllanishi va otoantikor ishlab chiqarish bilan kasallikning rivojlanishini sezilarli darajada bekor qildi (Block va boshq., 2016).

Treg hujayralari

Treg xujayralari sifatida aniqlangan FOXP3 transkripsiya omilining o'ziga xos ifodasi bilan o'z-o'ziga bardoshlik va gomeostazni saqlaydigan funktsional jihatdan ajralib turadigan T hujayralar to'plami uzoq vaqt davomida kuzatilgan. Treg hujayralarining rivojlanishiga TGF-, IL-2, TSLP, IL-33 va IL- 6 kabi bir qancha sitokinlar, atrof-muhit omillari, Clostridia shtammlari kabi mikrobiomlar va metabolizmlar sabab bo'ladi. ichak mikrobiotasi va safro kislotalari, retinoik kislota, qisqa zanjirli yog 'kislotalari va aminokislotalar kabi dietalar (Kanamori va boshq., 2016).

Odamlarda Treg hujayralari uchun asosiy transkripsiya omili bo'lgan FOXP3 buzilganligi immunitetning buzilishi, poliendokrinopatiya va turli xil otoimmün kasalliklar bilan birga keladigan X-bog'langan enteropatiya (IPEX) sindromiga olib keladi, bu Treg hujayralarining muhim funktsiyasini otoimmün kasalliklar bilan bog'laydi. CD25, STAT5B va CTLA4 etishmovchiligi va boshqa Treg bilan bog'liq molekulalar bo'lgan odamlar, shuningdek, IPEXdan farq qilmaydigan og'ir otoimmün sindromlarni rivojlantiradilar. Tregga xos variantlar otoimmun kasalliklarda umumiy xususiyatdir. FOXP3, CTLA4 va CD25 polimorfizmlari otoimmün tiroid kasalliklari, T1D va ko'p sklerozli bemorlarda kasallikning boshlanishi bilan yuqori darajada bog'liq (Ohkura va boshq., 2020). Muhimi, MS bilan kasallangan bemorlardan ajratilgan Treg hujayralari haqiqatan ham bostirish qobiliyatida nuqsonli va RA bemorlaridagi Treg hujayralari sog'lom nazorat bilan solishtirganda past darajadagi CTLA4 ni ifodalaydi (Mohr va boshq., 2019). Odamlardagi bemorlarga mos ravishda, FOXP3, CD25 va CTLA4 etishmovchiligi bo'lgan sichqonlar ham ko'p organlarda otoimmün patologiyani rivojlantiradi va CD{17}} CD25hi Treg hujayralarini o'tkazish limfoproliferativ sindromlarni qutqardi (Fontenot va boshq., 2003). Treg xujayralari bir nechta mexanizmlar orqali immunitet reaktsiyasini to'xtatadi. Treg hujayralarida TCR repertuarlari mavjud bo'lib, ular timusdagi o'z-o'zidan antigen / MHC kompleksini aniq taniydilar va periferikdagi an'anaviy T hujayralari bilan solishtirganda faollashganda o'z-o'zidan peptidlarga nisbatan sezgirroq bo'lib, Tregga bog'liq o'z-o'ziga bardoshlilikni ta'minladi (Sakaguchi va boshq. , 2008). Treg xujayralari effektor T hujayralari bilan raqobatlashish va T hujayralarining faollashishi va kengayishini inhibe qilish uchun CD25, CTLA4, TIGIT, CD39 va CD73 kabi keng spektrli sirt molekulalarini ifodalaydi. Shu bilan birga, Tregs IL-10, TGF- va IL-35 kabi immunosupressiv sitokinlarni ham yashiradi. Ushbu sitokinlarning otoimmün kasalliklarni modulyatsiya qilishdagi aniq funktsiyasi to'liq tushunilmagan. IL-10 APClarning antigen taqdim etish qobiliyatini bevosita inhibe qiladi va Th1 hujayralari kabi effektor/xotira T hujayralarining rivojlanishi va funksiyasini oldini oladi yoki IL-10Ra ifodalovchi Th17 va Th1/Th17 hujayralarini bevosita inhibe qiladi. patogenlik (Huber va boshq., 2011). TGF - nafaqat T hujayralarining ko'payishini cheklaydi va antiapoptotik BCL-2 ifodasini antagonizatsiya qilish orqali apoptozni rag'batlantiradi, balki DClarni modulyatsiya qiladi va Th17/Treg muvozanatini bevosita boshqaradi (Travis va Sheppard, 2014). Bundan tashqari, Treg hujayralari maqsadli hujayra o'limini, shu jumladan APClarni qo'zg'atish uchun Grzm B va perforinni bevosita yashiradi.

Cistanche Enhance Immunity mahsulotlarini ko'rish uchun shu yerni bosing

【Batafsil ma'lumot so'rang】 Email:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Treg hujayralari heterojendir. T-bet ifodalovchi Treg hujayralari IFN- stimulyatsiyasi bilan induktsiya qilinadi va ayniqsa IFN-ni cheklaydi, lekin IL{3}}A va IL{4}} CD4+ T hujayralarini emas. GATA{6}}ekspressiv Treg hujayralari barqaror holatda ham, yallig'lanish vaqtida ham topilgan. T-bet va GATA3 ifodasi juda dinamik bo'lib, Treglarda Tbx21 va Gata3ni yo'q qilish sichqonlarda yoshligida og'ir otoimmunga o'xshash kasalliklarga olib keladi (Yu va boshq., 2015). Ayni paytda, ROR tekspressiv Treg hujayralari, asosan ichaklarda barqaror holatda, Th1/Th17 vositachiligidagi kolit va Th2 bilan bog'liq gelmint infektsiyasini ushlab turadi. Treg hujayralarida boshqa Th17-oʻziga xos transkripsiya omili boʻlgan STAT3ni yoʻq qilish IL-17koʻtarilgan oʻlimga olib keladigan ichak yalligʻlanishiga olib keladi, lekin IFN- va IL4 emas, bu Th17-vositachilik bilan bogʻliq selektiv disregulyatsiyani koʻrsatadi. yallig'lanish (Qiu va boshq., 2020). Guruhimiz, shuningdek, Tfr hujayralari deb nomlangan FOXP3 va BCL-6 ifodalovchi Treg hujayralari populyatsiyasini aniqladi. Ushbu hujayralar periferik nTreglardan kelib chiqadi va germinal markaz reaktsiyalarini bostiradi (Chung va boshq., 2011b). Tregsdagi Bcl6 etishmovchiligi ESS modelida humoral otoimmunitetni kuchaytiradi (Fu va boshq., 2018). Ushbu transkripsiya omillari bir tomondan Treg hujayralarining yallig'lanish joylariga migratsiyasini rag'batlantirish uchun CXCR3, CCR6 va CXCR5 kabi Treg hujayralarida sirt marker ifodasini nazorat qiladi. Boshqa tomondan, Treglarning inhibitiv funktsiyasi to'g'ridan-to'g'ri tartibga solingan, chunki T-betga ega bo'lmagan Treglarda Il10 va Gzmb kabi effektor molekula ifodasi kamaygan.

Boshqalar

TGM-CSF. GM-CSF taqdirni xaritalash sichqonlaridan foydalanib, Becher va boshqalar. GM-CSF ishlab chiqaruvchi T hujayralari IL-23 va IL-1 tomonidan induktsiya qilingan diskret kichik to'plam ekanligini aniqladi (Komuczki va boshq., 2019). Miyeloid hujayralar migratsiyasini, faollashishini va omon qolishini rag'batlantirish funktsiyasini hisobga olgan holda, GM-CSF hujayrali immunitetga bog'liq otoimmün kasalliklarda muhim bo'lishi mumkin. Hozirgacha GM-CSF o'chirilgandan so'ng EAE rivojlanishini butunlay bekor qiladigan yagona sitokindir, ammo IL{10}}A yoki IFN- (Codarri va boshq., 2011) emas. Ushbu topilma bizga Th17 hujayralari IL-23ning yagona maqsadi bo'lmasligi mumkinligini eslatadi. GM-CSFni blokirovka qilish, shuningdek, Markaziy razvedka boshqarmasi modelidagi kasallikning og'irligini yaxshilaydi (Kuk va boshq., 2001). EAU modelida yallig'lanish hali ham IL{17}}A va IFN- qo'shaloq tanqisligi bo'lgan sichqonlarda sodir bo'ladi, bu esa qo'shimcha effektor yo'li mavjudligini ko'rsatadi. Ushbu sichqonlarda GM-CSFni blokirovka qilish, eozinofil infiltratsiyasining pasayishi bilan EAU zo'ravonligini yanada pasaytirdi (Bing va boshq., 2020). Ushbu istiqbolli klinikadan oldingi natijalarga asoslanib, anti-GM-CSF preparatlari RA va MSni davolash bo'yicha klinik tadqiqotlarda keng o'rganildi. CD8+ T hujayralari. Yuqumli kasalliklar va saraton kasalliklarida CD{25}} T hujayralarining funktsiyasi keng tahlil qilingan (Guo va Dong, 2022; Zhao va boshq., 2020). Qizig'i shundaki, ortib borayotgan dalillar CD8+ T hujayralari otoimmün kasalliklarning patogenligi va himoyasida ham ishtirok etishini ko'rsatmoqda. MS bilan og'rigan bemorlarning markaziy asab tizimlarida infiltratsiyalangan CD{29}} T hujayralari hatto CD4+ T hujayralaridan ham ko'p. Bundan tashqari, MS bilan kasallangan bemorlarga o'xshash CD8+ T xujayralari vositachiligida kuchli markaziy asab tizimining yallig'lanishi CD4+ T hujayralari vositachiligidagi EAEda topilmaydi (Huseby va boshq., 2001). CD8+ T hujayralarining sitotoksik funktsiyasi, jumladan, FASL va granulalar sekretsiyasi, potentsial ravishda hujayra o'limiga olib keladi va o'z-o'zidan antijenler ta'sirini kuchaytiradi. Shu bilan birga, CD8+ T xujayralari IFN-, TNF va IL{40}}A kabi sitokinlarni chiqaradi, otoimmün javoblarda yaxshi xarakterli yallig'lanishga qarshi xususiyatga ega. MS, SLE, T1D va Grave kasalligida CD8+ T hujayralarining patogen funktsiyasidan tashqari, tartibga soluvchi CD8+ T hujayralari MS, kolit, qizil yuguruk, RA va T1Dda ham xarakterlanadi. Bu hujayralar IL-10 ni ajratish, o'z-o'zidan reaktiv CD{49}} T hujayralarini cheklash va APC tolerogen va sitotoksik faolligini ta'minlash orqali kasallikning rivojlanishini nazorat qilishga yordam beradi (Li va boshq., 2022; Yu va boshq., 2018). ).

Ikki marta manfiy T hujayralari. TCR + CD3+ CD4− CD8− (ikki marta manfiy, DN) T xujayrasi periferik CD3+ T hujayralarining kichik bir qismi bo‘lib, 1%–3% ni tashkil etadi, uning biologiyasini juda kam tushunadi. DN T hujayralarining kengayishi otoimmün limfoproliferativ sindromda xarakterli hodisa bo'lib, qondagi DN T hujayralari soni otoantikor titri bilan bog'liq (Li va boshq., 2016a). Xuddi shunday, DN T hujayralarining ko'payishi ham SLE bilan og'rigan bemorlarda kasallikning og'irligi bilan bog'liq va bu hujayralar IL-4, IL-17A, IFN- va TNF ni ifodalashi mumkin. Shu bilan birga, tuprik bezlari ichiga infiltratsiya qilingan DN T hujayralari ham SS bemorlarida IL{11}}A hosil qilishi mumkin (Brandt va Xedrich, 2018). Qisqacha aytganda, DN T hujayralari sitokinlarni ishlab chiqarish va B hujayra javobini modulyatsiya qilish orqali tizimda va mahalliy yallig'lanishda ishtirok etishi mumkin va uning otoimmün kasalliklarda funktsiyasini tushunish uchun ko'proq tadqiqotlar talab etiladi. To'qimalarda yashovchi xotira T hujayralari (Trm). Trm hujayralari, jumladan CD4+ va CD8+ Trm hujayralari periferik to'qimalarda yashovchi, patogenlardan himoya qiluvchi uzoq muddatli xotira T hujayralaridir. Otoimmün kasalliklarda Trm hujayralarining ahamiyati so'nggi yillarda, ayniqsa teri kasalliklarida, jumladan, toshbaqa kasalligi, mikoz qo'ziqorinlari va qattiq dori portlashlarida e'tiborni tortdi. IFN- yoki IL-17A ni ifodalovchi sitotoksik Trm hujayralari vitiligo va psoriaz bilan kasallangan bemorlarda aniqlangan. Muhimi, Trm hujayralari rivojlanishiga yordam beruvchi IL-15 retseptorlari CD122 ni nishonga olish, sichqoncha modellarida vitiligo rivojlanishining teskari rivojlanishi, Trm hujayralarini nishonga olishning potentsial klinik qo'llanilishini ta'kidlaydi (Ryan va boshq., 2021). IBD bemorlarining ichaklarida to'plangan Trm hujayralari Il17a, Tnf, Ifng va Il13 kabi ko'p miqdorda yallig'lanishga qarshi sitokinlarni ifodalaydi. Trm hujayralarining, ayniqsa CD{25}} Trm hujayralarining boyitishi IBD bilan kasallangan bemorlarning klinik alomatlari bilan sezilarli darajada bog'liq (Zundler va boshq., 2019). Ichaklardagi Trm hujayralari, shuningdek, limfotsitlarning ichak tutilishini bloklaydigan ba'zi IBD bemorlarida Vedolizumab davolashning javob bermasligi istiqbolini ta'minlaydi. Turli xil Trm hujayralari inson miyasida, shu jumladan MS bemorlarida ham topilgan. Qizig'i shundaki, erta hayotdagi virusli infektsiya miyada Trm hosil qiluvchi CCL5-generatsiyasiga yordam beradi, bu esa sichqonchaning EAE modelida keyingi hayotda miya autoimmunitetini keltirib chiqaradi (Steinbach va boshq., 2019). Bu kuzatuvlarning barchasi otoantigenga xos Trm hujayralarining otoimmün kasalliklarni rag'batlantirishdagi ahamiyatini va davolash uchun Trm hujayralarini maqsad qilib olish potentsialini ta'kidlaydi.

T-hujayrali maqsadli terapiya 

Otoimmün kasalliklar vositachiligida T hujayralarining ahamiyatini va cheklangan klinik dori tanlashni ta'kidlab, T hujayralarini nishonga olish katta e'tiborga sazovor bo'ldi. Anti-TNF antikorlari otoimmün kasalliklarda katta muvaffaqiyatga erishdi. Aniqlangan ko'proq maqsadlar, ayniqsa yallig'lanishga qarshi sitokinlar bilan T hujayralarini nishonga olish katta muvaffaqiyatga erishdi va innovatsion usullar ham klinikadan oldingi tajribalarda keng o'rganildi.

Th17 hujayralarini nishonga olish

O'z kashfiyotidan so'ng darhol Th17 hujayralari otoimmün kasalliklarning keng doirasi bilan bog'langan va asosiy tadqiqot sohasi va farmatsevtika kompaniyalari tomonidan katta e'tiborga sazovor bo'lgan. Th17 hujayralarining asosiy qo'zg'atuvchi roli, shuningdek, IL-6, IL-23, IL{17- kabi Th17-bog'liq yo'llardagi asosiy komponentlarga qaratilgan klinik tadqiqotlarning katta guruhi tomonidan tasdiqlangan. 5}}A, STAT3 va IL-17RA. Hozirgacha FDA tomonidan turli otoimmün kasalliklarni davolash uchun Th17 yo'liga qaratilgan to'qqizta monoklonal antikor va bitta kichik molekulyar inhibitor tasdiqlangan (2-jadval). Bularga 2 ta maqsadli IL-6 retseptorlari (Tosilizumab va Sarilumab), IL-23 ga qaratilgan 4 ta monoklonal antikorlar (Ustekinumab, Tildrakizumab, Guselkumab va Risankizumab) va 3 ta IL-17 yoki IL{{16} nishonga olinadi }} RA (Secukinumab, Ixekizumab, Brodalumab), shuningdek, STAT3 faollashuvini inhibe qiluvchi JAK1/3 inhibitori Tofacitinib. Th17 hujayralarining javoblarini blokirovka qiluvchi ushbu dorilarning barchasiga qaramay, ular immun tizimiga pleiotrop ta'siri tufayli turli xil otoimmün sindromlar orasida aniq ta'sir ko'rsatadi. Masalan, IL{21}}→STAT3 yo‘li germinal markaz va gumoral javoblarni tartibga solishda ham muhim ahamiyatga ega, bu esa tegishli dorilarning gumoral reaktsiyalari kuchaygan bo‘g‘imlarning yallig‘lanishini davolashda yaxshi samaradorlik ko‘rsatishining sabablaridan biri bo‘lishi mumkin. o'rtacha va og'ir RA va sJIA (Hunter va Jones, 2015), shu bilan birga, bu maqsadli IL-23 yoki IL-17 asosan o'rtacha va og'ir blyashka toshbaqa kasalligi, PsA va AS bemorlarini davolash uchun tasdiqlangan. Ham IL-12, ham IL-23ga qaratilgan hamda 1-toifa va 17-turdagi immunitetni inhibe qiluvchi Ustekinumab foydali ta'siri tufayli o'rtacha va og'ir darajadagi Kon kasalligi (CD) va UCni davolash uchun tasdiqlangan. . Biroq, IL{30}}A bilan bog'liq monoklonal antikorlar, jumladan Secukinumab va Ixekizumab, to'siq funktsiyalarini saqlab turishdagi himoya funktsiyasi tufayli, ehtimol, CD kasalliklarida kasallikni yanada kuchaytirishi mumkin (Hueber va boshq., 2012). IL-17RAga qarshi monoklonal antikor bo‘lgan Brodalumab bemorlarda o‘z joniga qasd qilish xavfini oshirishi mumkin, bu IL-17monoklonal antikorlar, shu jumladan Secukinumab va Ixekizumab uchun kuzatilmaydi, ehtimol IL-17RA boshqa sitokinlardan signallarni uzatish uchun ham talab qilinadi (Greig, 2016). Umuman olganda, an'anaviy TNF bilan bog'liq biologik regentlar, ayniqsa toshbaqa kasalligi bilan bog'liq kasalliklarga nisbatan otoimmün sindromlarni davolashda ularning ajoyib samaradorligi tufayli Th17-bog'liq dori bozorlari tez sur'atlar bilan kengayib bormoqda.

Yuqoridagi dorilarning barchasi Th17 hujayralarining differentsiatsiyasi va effektor funktsiyalarida ishtirok etadigan asosiy sitokin signalizatsiya yo'llariga qaratilgan. Yaqinda Th17 hujayralarida asosiy transkripsiya omili bo'lgan ROR t farmatsevtika kompaniyalari tomonidan ham katta e'tiborga sazovor bo'ldi. 2011-yilda uchta guruh hayvonlar modellarida Th17-bog'liq otoimmün kasalliklarni davolashda ROR t ni yo'naltirish kontseptsiyasini mustaqil ravishda isbotladilar. O'shandan beri 10 dan ortiq ROR t kichik molekulyar ingibitorlari psoriaz, quruq ko'z kasalliklari va MSni davolash uchun I yoki II bosqich klinik sinovlariga kirdi. Ushbu ROR t ingibitorlari biologik regentlar bilan bog'liq bo'lgan otoimmün kasalliklarni davolashda muqobil, ammo qimmat samarali terapiyani ta'minlashi kutilmoqda. Ushbu topilmalar nafaqat Th17/IL{9}} o'qining inson otoimmün kasalliklarida muhim rolini tasdiqlaydi, balki ushbu kasalliklarning murakkabligini ko'rsatadi va ularning ba'zilari bir nechta yallig'lanish o'qlari va xavf omillarini o'z ichiga olishi mumkin, bunda kombinatsiyalangan terapevtik strategiya talab qilinishi mumkin va kelajakda uni qo'shimcha tekshirish kerak.

2-jadval Th17 hujayralari bilan bog'liq FDA tomonidan tasdiqlangan dorilarning qisqacha mazmuni

Boshqalar

Hujayra migratsiyasini maqsad qilish. Limfoid organlarda astarlangandan so'ng, T hujayralari qon aylanish tizimiga qayta kiradi va integrinlar va kimokin gradientlari kabi ifodalangan sirt retseptorlariga bog'liq bo'lgan turli periferik joylarga ko'chiriladi. 4-molekulaga limfotsitlarni maqsad qilib qo'yish o'z-o'zidan paydo bo'ladigan va T-hujayra ko'chishi bilan bog'liq kolitni sezilarli darajada yaxshilaydi (Neurath, 2019). Ushbu kuzatishlar IBDni davolashda limfotsitlar savdosiga qaratilgan dori vositalarini ishlab chiqishga olib keladi. Biroq, 4 ga mo'ljallangan Natalizumab progressiv multifokal leykoensefalopatiyani qo'zg'atishda potentsial jiddiy yon ta'sirga ega, bu miya infektsiyasida himoya qiluvchi ta'sirlangan 4 1 integrinlarga bog'liq bo'lishi mumkin (Van Assche va boshq., 2005). Keyinchalik, vedolizumab maqsadli 4 7, o'ziga xos ichak retseptorlari, katta klinik foyda keltirdi va FDA tomonidan UC va CDni davolash uchun tasdiqlangan. Limfotsitlarning ichakka kirishini inhibe qilishdan tashqari, boshqa strategiyalar ham klinik foyda ko'rsatdi, jumladan limfotsitlarning ichak tutilishini bloklaydigan E 7 antikori va limfoid organlarda T hujayralarini sekvestr qiluvchi S1PR1 agonisti (Neurath, 2019). Ayni paytda, Natalizumab ham ogohlantirishlar bilan MS davolash uchun tasdiqlangan.

Birgalikda ogohlantiruvchi molekulalarni nishonga olish. GWASlar T-hujayra reaktsiyasini modulyatsiya qilishda muhim bo'lgan CD28, CTLA4, ICOS, CD40 va OX40L kabi birgalikda ogohlantiruvchi molekulalar bilan bog'liq bir nechta SNPlarni aniqladi. CTLA4-Ig molekulasi Abatacept RA davolash uchun tasdiqlangan va 3-bosqich klinik sinoviga ko‘ra, balog‘atga etmagan bolalarda idyopatik artritni (JIA) davolashda ham samarali. CD40-CD40L, OX40-OX40L va boshqalarga moʻljallangan dorilar ham klinikadan oldingi yoki erta klinik sinovlarda oʻrganiladi. Anti-BAFF preparati Belimumab SLE davolash uchun tasdiqlangan, shuningdek, birlamchi Sjögren sindromi va RAni davolash bo'yicha 2-bosqich klinik sinovlarida va o'rtacha va og'ir atopik dermatitni yaxshilashda GBR830 anti-OX40 antikorlarida foyda ko'rsatdi (Edner va boshq., 2020). Birgalikda ogohlantiruvchi molekulalar va boshqa immunosupressorlarning kombinatsiyasi sinovdan o'tkazilmoqda. Treg hujayrali terapiya. Treg hujayralarining yallig'lanish reaktsiyasini inhibe qilishdagi ahamiyatini inobatga olgan holda, MS, SLE, T1D va graft-versus-host kasalligi kabi otoimmün kasalliklarni davolashda qabul qilingan Treg transferining klinikgacha istiqbolli natijalari haqida xabar berilgan. Antigenga xos Treg hujayralari poliklonal Treglarga qaraganda yaxshiroq terapevtik ta'sir ko'rsatadi. CRISPR asosidagi genlarni tahrirlashning Treg hujayralari bilan kombinatsiyasi uning immun javobini nazorat qilish funksiyasini oshirishi mumkin (Ferreira va boshq., 2019).

TNF retseptorlari signalizatsiyasi va avtomatik yallig'lanish kasalliklari: NF-kB va Nekroptoz

O'simta nekrozi omili (TNF) retseptorlari signalizatsiyasi hujayra proliferatsiyasi, hujayra omon qolishi, hujayra o'limi va yallig'lanish kabi turli xil hujayra jarayonlarida ishtirok etadigan murakkab tartibga solinadigan va ko'p komponentli yo'ldir. Genetik mutatsiyalar bilan TNF retseptorlari signalizatsiyasining buzilishi odamlar va hayvonlarning ko'plab otoimmün kasalliklari, shu jumladan IBD, psoriaz va RA kasalliklarida ishtirok etgan. Hozirgacha ushbu otoinflamatuar kasalliklarda TNF retseptorlarining quyi oqimidagi ko'pchilik o'rganilgan gen variantlari OTULIN etishmovchiligi va A20 haploinsufitsienti kabi tartibga solinmagan NF-kB faollashuvida ishtirok etadi. Biroq, so'nggi yutuqlar ushbu otoinflamatuar kasalliklarda anormal TNFR vositachiligidagi hujayra o'limining, ayniqsa nekroptozning muhim rolini o'rganib chiqdi. Ushbu sharhda biz NEMO, LUBAC, OTULIN va A20 kabi NF-kB yo'li bilan bog'langan genlarning mutatsiyalari natijasida kelib chiqqan otoimmün kasalliklar patogenezida nekroptozning muhim rolini muhokama qilamiz. Shuningdek, biz avtoyallig'lanish kasalliklarida, shu jumladan RIPK1-bilan bog'liq autoyallig'lanish va boshqa nekroptoz vositachiligidagi yallig'lanish kasalliklarida nekroptoz signalizatsiya komponentlarining genetik mutatsiyalari bo'yicha so'nggi yutuqlarni umumlashtiramiz. Birgalikda ushbu sharh NF-kB va otoimmun kasalliklarda TNF retseptorlari signalizatsiyasining quyi oqimidagi nekroptoz o'rtasidagi murakkab o'zaro bog'liqlik haqidagi tushunchalarni kengaytiradi va insonning tegishli kasalliklarini modulyatsiya qilishda nekroptozni terapevtik yo'naltirishning kelajakdagi yo'nalishlarini taqdim etadi.

cistanche tubulosa - immunitet tizimini yaxshilaydi

TNF retseptorlari signalizatsiyasining joriy bilimlari

Omon qolish uchun TNF-TNFR1 tomonidan qo'zg'atilgan NF-kB faollashuvi O'simta nekrozi omili (TNF) yallig'lanish signalini boshlash uchun TNFR1 va TNFR2 retseptorlari bilan bog'lanishi mumkin bo'lgan muhim yallig'lanishga qarshi sitokin bo'lib, shuningdek, ko'plab hujayralar o'lim yo'llari va apoptozis va nekrolaktozisni o'z ichiga oladi. al., 2010). TNF ligatsiyasidan so'ng, TNFR1 trimerizatsiyadan o'tadi va tezda TNFR1 signalizatsiya kompleksi (TNFR1-SC) yoki kompleks I (Micheau va Tschopp, 2003) deb nomlangan ko'p komponentli signalizatsiya kompleksini hosil qiladi. Bog'langan TNFR1 keyinchalik adapter oqsillarini, jumladan, retseptorlar bilan o'zaro ta'sir qiluvchi protein kinaz-1 (RIPK1) va TRADDni jalb qilishi mumkin, bu esa o'z navbatida TRAF2 va TRAF5 bilan bog'lanadi. Keyin E3 ubiquitin ligazalari, cIAP1 va cIAP2, TNF-RSC ga jalb qilinishi va RIPK1 va cIAP1 kabi turli regulyatorlarda K{21}}bog'langan ubiquitin zanjirlarini yaratishi mumkin edi. Ushbu ubiquitinatsiya hodisasi I kompleksining turli komponentlarida, jumladan, RIPK1 va NEMOda chiziqli ubiquitin zanjirlarini (shuningdek, Met{24}}bog'langan deb ham ataladi) yaratish uchun chiziqli ubiquitin zanjiri yig'ish kompleksini (LUBAC) jalb qilishi mumkin. Ushbu K{26}}bog'langan va chiziqli (Met{27}}bog'langan) ubiquitin zanjirlari TAK1-TAB1-TAB2 va IKK1-IKK{ni ishga olish va faollashtirishda vositachilik qiladi. {32}}Ubiquitin bog'lash orqali IKK kinaz komplekslari. TAK1 IKK kompleksini fosforlaydi va faollashtiradi, bu fosforlanishga, keyinchalik ubiquitinatsiyaga va IKB ning proteazoma vositachiligida parchalanishiga va NF-kB faollashishiga olib keladi. Bundan tashqari, TAK1 hujayra omon qolishini rag'batlantirish uchun NF-kB vositachiligidagi yallig'lanish reaktsiyasi bilan muvofiqlashtiruvchi MAPK signalizatsiyasini fosforlashi va faollashtirishi mumkin (Yuan va boshq., 2019) (3-rasm).

TNF vositachiligidagi o'lim signali: RIPK1-bog'liq apoptoz, nekroptoz va piroptoz

Omon qolishni qo'llab-quvvatlovchi gen induksiyasidan tashqari, TNFR1 faollashuvi apoptoz, nekroptoz va piroptoz signalizatsiyasi orqali dasturlashtirilgan hujayra o'limini ham keltirib chiqarishi mumkin. Fas va FADD kabi boshqa o'lim domenini o'z ichiga olgan retseptorlari va adapter oqsillari singari, TNFR1 TNF stimulyatsiyasida RIPK1 va TRADD bilan o'zaro ta'sir qiluvchi hujayra ichidagi o'lim domenini o'z ichiga oladi, bu TNF tomonidan qo'zg'atilgan apoptoz yoki nekroptozni o'z ichiga oladi (Yuan va boshq., 2019). Shunday qilib, RIPK1 TNF retseptorlari signalizatsiyasining muhim regulyatori bo'lib, hujayraning omon qolishi va hujayra o'limi o'rtasidagi muvozanatni nazorat qiladi. RIPK1 N-terminal kinaz domenidan (KD), oraliq domendan (ID) va C-terminal o'lim domenidan (DD) iborat. Kinaz domeni S166 da RIPK1 avtofosforilatsiyasi va kinaz faollashuviga bog'liq apoptoz va TNF tomonidan nekroptoz induksiyasi uchun juda muhimdir. RIPK1 ning oraliq domeni omon qolish tarafdori bo'lgan NF-kB va MAPK signalizatsiyasi uchun turli xil ubiquitinatsiya modifikatsiyalari orqali muhim ahamiyatga ega. Oraliq domen shuningdek, nekroptoz induksiyasi uchun RIPK3 kabi RHIM o'z ichiga olgan boshqa oqsillar bilan o'zaro ta'sirda vositachilik qiluvchi retseptorlar bilan o'zaro ta'sir qiluvchi protein gomotipik o'zaro ta'sir qilish motivini (RHIM) o'z ichiga oladi. RIPK1 ning o'lim domeni apoptozni qo'zg'atish uchun omon qolish yoki hujayra o'limi komplekslarini rag'batlantirish uchun TNF-RSC ga jalb qilish uchun TNFR1, TRADD va FADD kabi boshqa o'lim domenlari oilasi adapter oqsillari bilan bog'lanishda ishtirok etadi (Yuan va boshq., 2019).

Oddiy vaziyatda faqat TNF stimulyatsiyasi bilan hujayra o'limi signalizatsiyasi NF-kB va cIAP1 va c-FLIP kabi anti-apoptotik genlarning MAPK vositachiligida ifodalanishi tufayli bostiriladi. c-FLIP Caspase-8 ga juda oʻxshash tuzilishga ega, lekin fermentativ faollikka ega emasligi sababli, c-FLIP Caspase-8 bilan heterodimerlashishi va Kaspaza-8 ning toʻliq faollashuvini inhibe qilishi mumkin. NF-kB faollashuvi oqsil sintezi inhibitori sikloheksimid (CHX) tomonidan inhibe qilinganida, antiapoptotik c-FLIP ifodasi bloklanadi va kaspaza-8 apoptozni qo'zg'atish uchun TRADD va FADD bilan faol homodimerlar va hujayra o'lim kompleksi II hosil qilishi mumkin. . Biroq, RIPK1 kinaz faolligi bu jarayon uchun zarurdir, chunki RIPK1 kinazning inhibisyonu apoptoz induksiyasiga ta'sir qilmaydi (Vang va boshq., 2008). Boshqa tomondan, RIPK1 ning ubiquitinatsiya va fosforillanish holatini inhibe qiluvchi cIAP1/2, LUBAC, TAK1, MK2, TBK1 yoki NEMO/IKK etishmovchiligi bilan TNF-RSC shakllanishining buzilishi RIPK1 kinaz faolligini faollashtirishi mumkin va RIPK1-FADDCaspase-8 kompleksining RIPKga bog'liq apoptozni qo'zg'atish uchun shakllanishi (Delanghe va boshq., 2020; Peltzer va boshq., 2016). Shunga qaramay, apoptoz kaspaza-8 etishmovchiligi yoki inhibisyoni bilan bloklangan bo'lsa, hujayralar hali ham TNF-induktsiyali kaspazadan mustaqil hujayra o'limiga sezgir. Apoptoz o'rniga bu kaspazadan mustaqil hujayra o'limi nekroptoz deb ataladigan hujayra membranasining yorilishi va yallig'lanishiga olib kelishi mumkin. Nekroptoz induksiyasi paytida RIPK1 avtofosforlanadi va RIPK3 bilan nekrozoma hosil qilish uchun faollashadi, bu esa fosforlangan MLKL ning oligomerizatsiyasini yanada kuchaytiradi (He va boshq., 2009). Shunday qilib, nekroptoz RIPK1 va RIPK3 ning kaspazaga bog'liq bo'linishi va kinaz faolligi bilan qattiq tartibga solinadi. Bundan tashqari, RIPK1/Caspsae-8/ FADD kompleksining shakllanishi yallig'lanishsiz apoptoz vositasida hujayra o'limiga olib keladi. Biroq, so'nggi tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, makrofaglarda TAK1 yoki IKK ingibitorlari bilan TNF tomonidan RIPK1 va Kaspaza-8 faollashishi apoptoz va piroptozni qo'zg'atishi mumkin. GSDMD ning vositachi bo'linishi (Orning va boshq., 2018). Shunday qilib, RIPK1 va Kaspaz-8 TNF tomonidan qo'zg'atilgan apoptoz, nekroptoz va piroptozni tartibga solishda asosiy nazorat nuqtalari hisoblanadi (3-rasm).

Posttranslational modifikatsiyalar: hujayra taqdirini aniqlashda nazorat nuqtalari

Hozirgi vaqtda RIPK1 ning hujayra o'limini bostirish yoki apoptoz va nekroptozni rag'batlantirish uchun II kompleksiga va nekrozomaga o'tishni bostirish uchun I kompleksida saqlanishini hal qiluvchi kalitni aniqlaydigan narsa hali ham aniq emas. Buning potentsial izohi RIPK1 nazorat nuqtasi oqsilining translatsiyadan keyingi modifikatsiyalari, ayniqsa ubiquitinatsiya, fosforlanish va parchalanish bo'lishi mumkin (Yuan va boshq., 2019). Hujayra o'limini va omon qolish uchun NF-kB signalizatsiyasini tartibga solishda ishtirok etadigan bir nechta ubiquitinating va deubiquitinating fermentlar mavjud (Peltzer va boshq., 2016). NF-kB faollashuvi va quyi oqim gen ifodasini ijobiy tartibga soluvchi keng o'rganilgan ubiquitin E3 ligazalari cIAP1/2 va LUBAC kompleksidir (HOIP, HOIL-1 va SHARPINdan iborat). Bundan tashqari, yaqinda o'tkazilgan tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, ushbu E3 ligazalarining yana bir muhim vazifasi RIPK1 kinaz faolligini va hujayra o'limini induktsiyasini bostirishdir. cIAP1/cIAP2 yoki LUBAC kompleksining etishmasligi RIPK1da K{16}}bog'langan yoki Met{17}}bog'langan ubiquitinatsiyani susaytiradi va RIPK1 kinaz faollashishiga va kompleks I kompleksdan II kompleksga induksiyalangan apoptoz va nekroptozga o'tishga yordam beradi (Peltzer va boshq. , 2018; Chjan va boshq., 2019b). Bundan tashqari, TNF retseptorlari signalizatsiya yo'llarida ishlaydigan va NF-kB va hujayra o'limi signalini, eng muhimi, A20, CYLD, SPATA2 va OTULIN (Lork) kabi modulyatsiya qilish uchun kompleks Ida ubiquitinatsiya holatini salbiy tartibga soluvchi bir nechta deubiquitinating fermentlar (DUB) mavjud. va boshq., 2017). A20 TNF stimulyatsiyasiga javoban yuqori tartibga solinadi va RIPK1 va NEMO kabi bir nechta substratlarda K63 ubiquitinni olib tashlash orqali NF-kB ga bog'liq gen ekspressiyasini salbiy tartibga solishi mumkin. A20, shuningdek, hujayra o'limida RIPK1 faolligini tartibga solishda muhim funktsiyaga ega, chunki A20 etishmovchiligi TNFga javoban RIPK1 ning Met1 ubiquitinatsiyasini susaytirishi va RIPK1 kinaziga bog'liq apoptoz va nekroptozni rag'batlantirishi mumkin (Draper va boshq., 2015). Bundan tashqari, yaqinda o'tkazilgan tadqiqot shuni ko'rsatdiki, A20 ni jalb qilish uchun zarur bo'lgan ABIN1 ning yo'qolishi A20 ning fosforlanishini buzishi va RIPK1 kinaz faollashuvi va hujayra o'limini rag'batlantirish uchun RIPK1 ning K63 ubiquitinatsiyasini kuchaytirishi mumkin (Dziedzic va boshq., 2018). OTULIN Met1 ubiquitin zanjirlarini gidrolizlaydigan o'ziga xos proteaza bo'lib, LUBAC vositachiligida NF-kB faollashuvini cheklaydi. OTULINning yo'qolishi, shuningdek, yallig'lanishga qarshi sitokin ishlab chiqarishni uzaytirishi va yallig'lanishni keltirib chiqarishi mumkin (Fiil va boshq., 2013). Shunga qaramay, yaqinda o'tkazilgan tadqiqot shuni ko'rsatdiki, katalitik faol bo'lmagan OTULIN NF-kB faollashuviga kam ta'sir ko'rsatadigan LUBAC auto-Met1 ubiquitinatsiyasini hayratlanarli darajada kuchaytiradi va RIPK1 kinaziga bog'liq hujayra o'limi va yallig'lanishini rag'batlantirish uchun LUBAC etishmovchiligiga o'xshaydi (Heger va boshq., 2018). Shunday qilib, ushbu tadqiqotlar hujayra taqdirini aniqlash uchun RIPK1 kinaz faollashuvini almashtirishni belgilashda K63 va Met1-kompleks I ning bog'langan ubiquitinatsiya holatining murakkab va muhim rolini ko'rsatadi. Biroq, hujayralar TNF retseptorlari signalizatsiyasida hujayra taqdiri qarorini aniqlash uchun kompleks Ida turli xil ubiquitinatsiya holatini ajratib turadigan asosiy mexanizm hali ham noaniq. Mavjud model TAB2/3 va NEMO kabi ubiquitin bog'lovchi oqsillar I kompleksidagi turli ubiquitinatsiya hodisalaridan signalni uzatish uchun asosiy sensorlar ekanligi aniqlandi, chunki K63 va Met1 ubiquitin zanjirlari TAB2/TAB3 va NEMO bilan bog'lanish uchun yuqori yaqinlikka ega. TAK1-TAB2-TAB3 va IKK / IKK /NEMO kompleksi va quyi oqim NF-kB va MAPK signalizatsiyasini to'liq faollashtiring (Yuan va boshq., 2019). Bundan tashqari, yaqinda olib borilgan tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, TAK1, IKK /IKK, TBK1 va MK2 RIPK1ni to'g'ridan-to'g'ri yoki bilvosita fosforillashi mumkin, bu esa RIPK1 kinaz faolligini va RIPK{76}}bog'liq apoptoz va nekroptozni inhibe qilishi mumkin (Delanghe va boshq., 2020). . Shunday qilib, kinaz vositachiligidagi tartibga solish signal komplekslarining o'tishini va hujayra taqdirini aniqlashni belgilash uchun turli xil ubiquitinatsiya modifikatsiyalarining quyi oqimiga xizmat qilishi mumkin. TNFR1 kompleksi I dan kompleks II ga o'tish regulyatsiyasi keng miqyosda o'rganilgan, ammo apoptoz paytida II kompleksining kaspaza{80}} inhibisyoni bilan bog'liq nekroptoz orqali nekrozomaga o'tishi unchalik aniq emas. Apoptoz paytida faollashtirilgan kaspaza{82}} NF-kB va cFLIP, HOIP, RIPK1, RIPK3 va CYLD kabi nekroptoz signalizatsiyasida bir nechta nazorat nuqtasi oqsillarini parchalashi ko'rsatildi (Nyuton, 2020). RIPK1 va RIPK3 nekrozoma shakllanishi uchun muhim bo'lganligi sababli, RIPK1 va RIPK3 ning kaspaza vositachiligida bo'linishi nekroptozning asosiy regulyatsiyasi bo'lishi mumkin. Kaspaz{92}} RIPK1 ni D325 da parchalaydi va parchalanish faol bo'lmagan D325A RIPK1 erta embrion o'limini ko'rsatadi va apoptoz va nekroptozning kuchayishiga sabab bo'ladi (Lalaoui va boshq., 2020; Nyuton va boshq., 2019a; Tao va boshq., Zhang02 va boshq., 2019c). In vitro tadqiqotlari shuni ko'rsatadiki, RIPK3 nekroptozni inhibe qilish uchun D328 da Caspase-8 tomonidan parchalanishi mumkin (Feng va boshq., 2007). RIPK3 apoptoz va yallig'lanishda ham funktsiyaga ega bo'lgani uchun RIPK3 ning D{107}}bo'linishining funktsional natijasi hali ham qo'shimcha tekshirishni talab qiladi.

Shakl 3 TNF retseptorlari signalizatsiyasida gen faollashuvi va hujayra o'limining umumiy ko'rinishi. A, TNF stimulyatsiyasi ostida, RIPK1 va boshqa signalizatsiya molekulalari, shu jumladan TRADD, TRAF2/5, E3 ligaza cIAP1/2 va chiziqli ubiquitin zanjiri yig'ish kompleksi (LUBAC, HOIL-1, HOIP va SHARPINdan iborat) tezda ishga tushirilishi mumkin. TNFR1 signalizatsiya kompleksini hosil qilish uchun (TNF-RSC, shuningdek, kompleks I deb ataladi). E3 ubiquitin ligazalari cIAP1/cIAP2 va chiziqli ubiquitin zanjir yig'ish majmuasi (LUBAC) RIPK1 va NEMO kabi turli regulyatorlarda K{13}}bog'langan yoki Met{14}}bog'langan ubiquitin zanjirlarini hosil qilishi mumkin. Ushbu K63-bog'langan va chiziqli Met1-bog'langan ubiquitin zanjirlari TAK1-TAB1-TAB2 va IKK1-IKK{{1-TAB1-yozuvini ishga olish va faollashtirishda vositachilik qilishi mumkin. 22}} IKK kinaz komplekslari ubiquitin bilan bog'lanadi, bu esa keyinchalik MAPK va NF-kB signalizatsiyasini faollashtiradi. B, TNF-RSC shakllanishi buzilganda (cIAP1/2, LUBAC, TAK1, MK2, TBK1 yoki NEMO/IKK etishmovchiligi) yoki NF-kB faollashuvi bloklanganda, RIPK1 va/yoki TRADD TNF-RSC dan o'tishi mumkin. sitoplazmada FADD va Kaspaza-8 bilan kompleks II hosil qiladi, bu esa apoptozni qo'zg'atadi. Biroq, apoptoz kaspazaning inaktivatsiyasi-8 bilan inhibe qilinganida, II sitozolik kompleksdagi RIPK1 ham nekroptoz faollashuvini qo'zg'atish uchun kinazga bog'liq holda RIPK1-RIPK3-MLKL nekrozoma shakllanishiga yordam berishi mumkin. . C, Yersinia infektsiyasi paytida TLR va TNF signalizatsiyasi NF-kB faollashishiga va makrofaglarda proinflamatuar genlarning transkripsiyasiga olib keladi. Yersinia effektor oqsili YopJning sekretsiyasi TAK1 va IKK ning inhibisyoniga olib keladi va RIPK1-bog'liq kaspaza-8 faollashuvi va apoptozning faollashuvini qo'zg'atadi. Bir vaqtning o'zida Caspase{44}} GSDMD ni ham parchalaydi, bu esa GSDMD teshiklarining paydo bo'lishiga va NLRP3 yallig'lanish faollashuviga olib keladi va piroptozni yanada qo'zg'atadi.

TNF retseptorlari signalizatsiya komponentlarida gen mutatsiyalari otoinflamatuar kasalliklarni keltirib chiqaradi

TNF retseptorlari signalizatsiya komponentlari mutatsiyalari natijasida kelib chiqqan inson genetik kasalliklari 3-jadvalda jamlangan.

NF-kB bilan bog'liq gen mutatsiyalari va auto-yallig'lanish kasalligi: nekroptoz bilan o'zaro bog'liqlik Avtoyallig'lanish kasalliklarida TNF tomonidan qo'zg'atilgan NF-kB signalizatsiyasining ahamiyati odamlarda ham, sichqoncha modellarida ham keng o'rganilgan. TNF, TNFRSF1A (TNFR superoilasi a'zosi 1A), A20 va OTULIN mutatsiyalari NF-kB faollashuvini kuchaytirish uchun konstitutsiyaviy TNF sekretsiyasini keltirib chiqardi, odamlarda astma, steatohepatit va revmatizm (revmatoid artrit) kabi turli oto-yallig'lanish kasalliklari bilan bog'liq. , 2006; Valenti va boshqalar, 2002). Bundan tashqari, so'nggi yutuqlar NF-kB va yallig'lanishga qarshi nekroptoz jarayoni o'rtasidagi tartibga solish haqidagi tushunchamizni mustahkamladi. Ushbu bo'limda biz NF-kB bilan bog'liq genlarning gen mutatsiyalarining NEMO, LUBAC, OTULIN va A20 kabi otoinflamatuar kasalliklar patogenezida nekroptozga ta'sirini muhokama qilamiz. (i) NEMO bilan bog'liq kasalliklar. X xromosomasida joylashgan NEMO/IKBKG mutatsiyalari X bilan bog'liq bo'lgan bir nechta aniq genetik kasalliklar, shu jumladan X bilan bog'langan retsessiv ektodermal displaziya va immunitet tanqisligi (EDA-ID) va inkontinentiya pigmenti (IP) bilan bog'liq. EDA-ID bo'lgan bemorlarda immunitet tanqisligi, past antikor darajalari va NK hujayralari disfunktsiyasi bilan bir qatorda ektodermal to'qimalarning g'ayritabiiy rivojlanishi kuzatildi, bu asosan NEMO oqsilining yo'qolishi va NF-kB faollashuvining buzilishi bilan bog'liq (Mancini va boshq., 2008). Shu bilan birga, EDAID bilan kasallangan odamlarning taxminan 20 foizida g'ayritabiiy yallig'lanish, shu jumladan IBD va SLE bilan bog'liq kasalliklar mavjud (Hanson va boshq., 2008). Bundan tashqari, birinchi aniqlangan NEMO etishmovchiligi bo'lgan inkontinentiya pigmenti (IP), terining og'ir yallig'lanishi, shu jumladan yallig'lanishli toshmalar va epidermisdagi keratinotsitlarning giperproliferatsiyasi bilan tavsiflanadi (Smahi va boshq., 2000). Inson bemorlarida NEMO etishmovchiligining yallig'lanish fenotiplari yallig'lanishli NF-kB faollashuvi tufayli mumkin emas.

Muhimi, ko'plab genetik sichqoncha tadqiqotlari bizga NEMO etishmovchiligining otoinflamatuar sindromlari haqida yangi tushunchalar berdi. NEMO etishmovchiligi bo'lgan sichqonlar erkaklarda embrionning o'limiga va geterozigotli ayollarda terining yallig'lanishli shikastlanishiga olib keldi (Makris va boshq., 2000). Teri epiteliyasida NEMO etishmovchiligi terining kuchli yallig'lanishiga va TNF vositachiligida apoptoz va nekroptozga olib keldi, bu TNFR1 ning birgalikda yo'q qilinishi bilan kechiktirilishi mumkin (Nenci va boshq., 2006). Shuningdek, ichak epiteliyasiga xos NEMO yetishmaydigan sichqonlar Paneth hujayralarining jiddiy o'limini ko'rsatdi va TNF ishlab chiqarish bloklanganda oldini oladigan spontan kolit rivojlandi. Muhimi shundaki, kolit RIPK1 kinazning genetik yoki farmakologik inhibisyoni bilan bloklanishi mumkin, bu NEMO etishmovchiligidan kelib chiqqan otoinflamatuar kasalliklarda RIPK vositachiligidagi nekroptozning muhim rolini ko'rsatadi (Vlantis va boshq., 2016). Yaqinda o'tkazilgan tadqiqotlar NEMO vositachiligidagi IKK kompleksi RIPK1 ni Ser25da fosforlashi va sichqonlarda yallig'lanish va bakterial infektsiyani tartibga solish uchun RIPK1 kinaz faolligini va nekroptozni inhibe qilishi mumkinligini ko'rsatdi (Dondelinger va boshq., 2019). Ushbu tadqiqotlar shuni ko'rsatadiki, odamlardagi NEMO mutatsiyalari ham anormal yallig'lanishni qo'zg'atuvchi RIPK1-bog'liq nekroptoz signalida ishtirok etishi mumkin. (ii) A20 haploin yetishmasligi. A20, TNF-induktsiyalangan protein 3 (TNFAIP3) geni tomonidan kodlangan ubiquitin-tahrirlovchi ferment, NF-kB faollashuvining muhim yallig'lanishga qarshi regulyatori bo'lib, ikkala Toll-like retseptorlari (TLR) va TNF retseptorlari (TNFR) signalizatsiyasida ishtirok etadi. TNFAIP3 gen polimorfizmlari SLE, RA, psoriaz, 1-toifa diabet, koronar arteriya kasalligi, yallig'lanishli ichak kasalligi va astma kabi ko'plab otoimmün kasalliklar bilan bog'liq (Chjou va boshq., 2016a). Yallig'lanishga qarshi NF-kB faollashuviga inhibitiv ta'sirga qo'shimcha ravishda, A20 K63-, K48- va Met1- modulyatsiyasi orqali apoptoz va nekroptoz signalizatsiyasida RIPK1 faolligini cheklashda muhim rol o'ynaydi. bog'langan ubiquitination (Draper va boshq., 2015; Dziedzic va boshq., 2018). Ushbu tadqiqotlar, shuningdek, A20 haploinsufitsienti tufayli patogenezda nekroptoz vositachiligidagi yallig'lanishning potentsial rolini ko'rsatadi. A20 ning avtoyallig'lanish kasalliklarida ahamiyati bir qator hujayralarga xos fenotiplarga ega bo'lgan A20-sichqonlarda ham ko'rsatildi. Keratinositlarda A20 ning hujayraga xos o'chirilishi odamning otoimmün kasalliklariga o'xshash poliartrit va enterit kabi otoinflamatuar simptomlarga olib keladi (Lippens va boshq., 2011). Ko'pgina tadqiqotlar NF-kB signallarining inhibisyonining yo'qolishi bilan A20 haploinfektsiyasining otoimmuniteti bilan bog'liq. Biroq, sichqonlarda o'tkazilgan bu genetik tadqiqotlar RIPK1 kinazaga bog'liq nekroptozning patogenezda dominant rol o'ynashini to'g'ridan-to'g'ri isbotlaydi, chunki RIPK3 yoki RIPK1 inhibisyonu A20-tanqis sichqonlarda tizimli yallig'lanishni qutqarishi mumkin (Onizawa va boshq., 2015). ). Yaqinda tadqiqotchilar A20 ZnF7 ubiquitin bog'lovchi domenining mutatsiyasi RIPKga bog'liq nekroptozni faollashtirish orqali spontan yallig'lanishli artritni keltirib chiqardi, bu A20 ning ubiquitinni tartibga solish funktsiyasi hujayra o'limi va yallig'lanishni cheklash uchun juda muhim ekanligini ko'rsatdi (Polykratis et al. al., 2019). Shunday qilib, keyingi tadqiqotlar nekroptoz, yallig'lanish va inson kasalliklarida A20 ning iskala, deubiquitinating va K48- ubiquitinating ferment funktsiyasini o'rganishi kerak. (iii) LUBAC etishmovchiligi (HOIP/HOIL/SHARPIN). HOIP, HOIL{61}} va SHARPIN dan tashkil topgan LUBAC kompleksi immun signalizatsiyasini tartibga solish uchun bir nechta substratlarda Met{63}}bog'langan ubiquitinatsiya hosil qilishi mumkin bo'lgan yagona E3 ligaza kompleksidir (Peltzer va boshq., 2016). . LUBAC tarkibiy qismlarida nuqsonlari bo'lgan bemorlarda takroriy infektsiyalar, mushak amilopektinozi va davriy isitma bilan tavsiflangan immunitet tanqisligi va otoimmün kasalliklar rivojlanadi. HOIP va HOIL -1 funksiyasini yo‘qotish mutatsiyalari oqsilning qisqarishiga olib keladi va boshqa LUBAC komponentlarini beqarorlashtiradi, bu esa quyi oqimdagi NF-kB faollashuvi va immunitet tanqisligini yanada yomonlashtiradi (Boisson va boshq., 2015; Boisson va boshq., 2012). Biroq, LUBAC RIPK1da Met ubiquitin zanjirlarini ham yaratishi va RIPK1 kinaz vositachiligidagi hujayra o'limini bostirishi mumkin (Peltzer va boshq., 2018), bu mutatsiyalar bo'lgan bemorlarda autoinflamatuar fenotiplarni hisobga olishi mumkin. Otoimmün kasalliklarda LUBACning muhim funktsiyasi genetik jihatdan nuqsonli sichqoncha modellari yordamida yaxshi o'rganilgan. HOIP va HOIL-1 yetishmaydigan sichqonlar embrionning erta o‘limiga olib keladi va kuchli TNFR bilan bog‘liq hujayralar o‘limi va yallig‘lanishini namoyon qiladi. Biroq, TNFR1 yoki TNF etishmovchiligi to'liq qutqara olmadi, faqat uni kechiktirdi, holbuki kaspaz{81}} va MLKL-ikki marta etishmovchilik embrion o'limini to'liq oldini olishi mumkin (Peltzer va boshq., 2018; Peltzer va boshq., 2014). Ushbu natijalar embrionogenezni ta'minlash uchun hujayra o'limi va yallig'lanishning oldini olishda LUBACning muhim rolini ko'rsatadi. Bundan tashqari, surunkali proliferativ dermatit sichqonlari (cpdm) deb ham ataladigan SHARPIN etishmovchiligi bo'lgan sichqonlar odamlarda atopik dermatit va psoriazga o'xshash terida kuchli yallig'lanishdan aziyat chekadi (Seymour va boshq., 2007). Cpdm sichqonlarining teri yallig'lanishi TNF etishmovchiligi yoki RIPK1 kinaz faolligining inaktivatsiyasi (Berger va boshq., 2014) bilan bloklanishi mumkin, bu esa LUBAC etishmovchiligidan kelib chiqqan kasallik patogenezida RIPK1 kinaz faolligi va nekroptozning muhim rolini ko'rsatadi. (iv) Otulipeniya/OTULIN bilan bog'liq otoinflamatuar sindrom. OTULIN (shuningdek, gumby deb ataladi) NEMO, RIPK1, TNFR1 (Damgaard va boshq. ). OTULINdagi irsiy funktsiyani yo'qotish mutatsiyalari bo'lgan bemorlarda OTULIPENIA yoki OTULIN bilan bog'liq autoinflamatuar sindrom (ORAS) deb nomlanuvchi og'ir otoinflamatuar kasallik rivojlanadi. OTULIN etishmovchiligining erta boshlangan tizimli yallig'lanish belgilariga bo'g'imlarning shishishi, uzoq muddatli isitma, diareya, steril neytrofiliya va lipodistrofiya kiradi (Damgaard va boshq., 2016; Zhou va boshq., 2016b). LUBAC etishmovchiligi bo'lgan bemorlardan farqli o'laroq, OTULIN etishmovchiligi bo'lgan mutatsion bemorlarda NF-kB haddan tashqari faollashganligi sababli aniq immunitet tanqisligi yo'q. Biroq, OTULIN etishmasligi yoki katalitik jihatdan faol bo'lmagan C129A sichqonlari kuchli RIPK{107}}bog'liq hujayralar o'limi va yallig'lanishi tufayli erta embrion halokatliligini ko'rsatadi, bu TNF bloklanishi, RIPK1 kinazning inhibisyonu yoki RIPK3 etishmovchiligi bilan kechikishi mumkin (Damgaard va boshqalar. 2016; Heger va boshqalar, 2018). Muhimi, OTULIN etishmovchiligi yoki katalitik inaktivatsiya ham LUBAC faolligini pasayishiga olib keladi, bu ham o'z-o'zidan Met1 ubiquitinatsiyasi bilan salbiy tartibga solinadi. Bu natijalar shuni ko'rsatadiki, OTULIN yetishmaydigan yoki katalitik faol bo'lmagan sichqonlarning embriogenezi paytida RIPK{114}}bog'liq hujayralar o'limining jiddiy sezuvchanligi LUBAC faolligining yo'qolishi bilan bog'liq bo'lishi mumkin. Xulosa qilib aytganda, inson bemorlari va sichqoncha modellari genetik tadqiqotlari shuni ko'rsatadiki, OTULIN etishmovchiligi Met1 ubiquitinatsiyasining kuchayishiga olib keladi va otoimmün kasalliklarni qo'zg'atish uchun proinflamatuar NF-kB va nekroptoz faollashuviga yordam beradi.

3-jadval TNF retseptorlari signalizatsiyasi va otoinflamatuar kasalliklardagi genetik mutatsiyalarning qisqacha mazmuni

Nekroptoz bilan bog'liq otoinflamasyon

Surunkali TNF tufayli kelib chiqqan yallig'lanishga qarshi hujayralar o'limi, ayniqsa nekroptoz yaqinda neyrodegenerativ kasalliklar, psoriaz va yallig'lanishli ichak kasalliklari kabi otoimmün kasalliklarda muhim rol o'ynashi ko'rsatildi. TNF sabab bo'lgan nekroptotik hujayralar o'limi patologik yallig'lanish reaktsiyalariga yordam beradigan zarar bilan bog'liq molekulyar naqshlarni (DAMP) chiqarishi mumkin. Shunday qilib, ushbu qismda biz otoinflamatuar kasalliklar patogenezida nekroptoz signalizatsiya komponentlarining gen mutatsiyalarini muhokama qilamiz. (i) RIPK{3}}vositalangan yallig'lanish kasalligi. Retseptorlar bilan o'zaro ta'sir qiluvchi protein kinaz-1 (RIPK1) TNF retseptorlari signalizatsiyasi va hujayra taqdirini aniqlashning asosiy regulyatoridir. Iskala oqsili sifatida RIPK1 TNFR kompleksi I shakllanishini osonlashtirishi va omon qolish uchun proinflamatuar NF-kB faollashuviga yordam berishi mumkin. Bundan tashqari, RIPK1, shuningdek, apoptoz va nekroptozni tetiklash uchun kompleks II va nekrozoma shakllanishini rag'batlantirish uchun protein kinaz faolligiga ega (Yuan va boshq., 2019). RIPK1-da irsiy funktsiyani yo'qotish mutatsiyalari bo'lgan bemorlarda immunitet tanqisligi va o'zgaruvchan boshlanish va zo'ravonlik bilan ichak yallig'lanishi va poliartrit bilan tavsiflangan otoimmün kasalliklar rivojlanadi (Cuchet-Lourenço va boshq., 2018; Li va boshq., 2019a). Tug'ilgandan so'ng ko'p o'tmay nobud bo'ladigan RIPK{17}}sichqonlaridan farqli o'laroq, RIPK{18}}kam mutatsiyalari bo'lgan bemorlar tug'ilgandan keyin uzoq vaqt yashashi mumkin, bu esa RIPK1 ning odamlarda omon qolish uchun muhim emasligini ko'rsatadi (Dillon va boshq., 2014; Rickard va boshqalar, 2014). Odamlarda teri fibroblastlarida RIPK1 ning yo'qolishi NF-kB yo'lining faollashuviga putur etkazadi, lekin RIPK3 va MLKL vositachiligida nekroptozning faollashuvini oshiradi (Cuchet-Lourenço va boshq., 2018; Li va boshq., 2019a). RIPK1 ning TNFR1 signalizatsiyasida funktsional o'tishi post-translatsiya o'zgarishlari, eng muhimi, fosforillanish, ubiquitinatsiya va kaspaza -8- vositachiligida bo'linish orqali qat'iy tartibga solinganligi xabar qilingan (Yuan va boshq., 2019). Kaspaz-8 odam va sichqon RIPK1 ni mos ravishda D324 va D325 qoldiqlaridan keyin ajratadi, bu esa RIPK1ni faolsizlantirishi va RIPK vositachiligidagi nekroptozni bostirishi mumkin. Muhimi, yaqinda o'tkazilgan tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, D234N/Y mutatsiyasiga ega bo'lgan bemorlarda takroriy isitma va limfadenopatiya bilan tavsiflangan autosomal otoimmün kasallik rivojlanadi. D325A taqchil mutatsiyasiga ega sichqonlar erta embrion o'limini va og'ir yallig'lanishni ko'rsatadi, bu RIPK3 va FADD yoki MLKL va FADD ning ikki marta tanqisligi tufayli nekroptoz va apoptozni inaktivatsiya qilish orqali qutqarilishi mumkin (Lalaoui va boshq., 2020; Nyuton va boshq. , 2019a; Tao va boshq., 2020; Chjan va boshq., 2019c). Sichqonlarda o'tkazilgan ko'plab genetik tadqiqotlar RIPK1 ning avtoyallig'lanish kasalliklarini tartibga solish uchun nekroptoz signalizatsiyasida muhimligini yanada aniqladi. RIPK1 etishmovchiligi yoki hujayraga xos RIPK1 yo'qolishi nekroptoz faollashuvining kuchayishi tufayli tizimli yallig'lanish va favqulodda gematopoezni qo'zg'atadi (O'Donnell va boshq., 2018; Rickard va boshq., 2014). Bundan tashqari, RIPK1 ning ubiquitinatsiyasi ham TNFR1 signalizatsiyasida uning iskala va kinaz faolligini tartibga solishda hal qiluvchi rol o'ynaydi. Biz va boshqa guruhlar K376R sichqonchasini ishlab chiqaramiz va K376 da RIPK1 ning K63-bog'langan ubiquitinatsiyasi NF-kB faollashuvini rag'batlantirish va embriogenez va yallig'lanish jarayonida RIPK1 kinazga bog'liq hujayra o'limini cheklash uchun juda muhim ekanligini aniqlaymiz (Tang va boshq. , 2019; Chjan va boshq., 2019d). Bundan tashqari, yaqinda biz K612 qoldig'i RIPK1 ning LUBAC vositachiligida chiziqli ubiquitinatsiyasi uchun dominant joy ekanligini aniqladik. K612R knock-in sichqonlarini yaratish orqali biz K612 da RIPK1 ning Met1 ubiquitinatsiyasi tizimli yallig'lanishni to'xtatish uchun hujayra o'limining oldini olish uchun muhim ekanligini aniqladik (Tu va boshq., 2021). RIPK1 ning nekrozoma faollashuvini osonlashtirish qobiliyati RIPK1, RIPK3 va ZBP1 o'rtasidagi retseptorlar bilan o'zaro ta'sir qiluvchi protein gomotipik o'zaro ta'sir qilish motivi (RHIM) vositachiligidagi shovqinni talab qiladi. RIPK1 ning RHIM motivida sichqonchali mutatsiyalarni yaratish orqali bir nechta guruhlar RIPK1 RHIM mutant sichqonlari nekroptoz faollashuvining kuchayishi tufayli postnatal o'lim va og'ir yallig'lanishni ko'rsatishini aniqladilar (Lin va boshq., 2016; Nyuton va boshq., 2016). Bundan tashqari, yaqinda o'tkazilgan tadqiqotlar TAK1, p38/MK2, TBK1/IKKe va IKK vositachiligida RIPK1 ning Ser25/321/335da fosforlanishi haqida xabar berdi / embriogenez, infektsiya va infektsiya paytida TNF tomonidan qo'zg'atilgan RIPK1 kinazaga bog'liq hujayralar o'limining oldini olish uchun fiziologik tormozni ta'minlaydi. neyroinflamasyon (Delanghe va boshq., 2020). Shunday qilib, RIPK1 ning translatsiyadan keyingi modifikatsiyalarining ushbu mutatsiyalarini o'rganish insonning tegishli polimorfizmlari bilan bog'liq yallig'lanish kasalliklari haqida mexanik tushuncha berishi mumkin. (ii) Nekroptoz mutatsiyalari bilan bog'liq boshqa yallig'lanish kasalliklari. Apoptoz paytida faollashtirilgan kaspaza{98}} nekroptoz faollashuvini bostirish uchun nekrozomalardagi nazorat nuqtasi oqsillarini, shu jumladan RIPK1 va RIPK3ni parchalashi ko'rsatildi (Yuan va boshq., 2019). Kaspazaning irsiy funksiyasini yo‘qotuvchi mutatsiyalari bo‘lgan bemorlar-8 limfadenopatiya va splenomegaliya bilan ALPSga o‘xshash kasallikni ko‘rsatadi. Bundan tashqari, bu bemorlarda T va B limfotsitlarining antigen tomonidan qo'zg'atilgan faollashuvining buzilishi bilan bog'liq bo'lgan takroriy sinopulmoner va gerpes simplex virusi infektsiyalari bilan tavsiflangan immunitet tanqisligi ham mavjud (Chun va boshq., 2002; Niemela va boshq., 2015). Biroq, kaspaza etishmovchiligi bo'lgan sichqonlarning erta embrion halokatliligidan farqli o'laroq, kaspaza{109}} funktsiyasini yo'qotgan bemorlar tug'ilgandan keyin uzoq vaqt omon qolishi mumkin, bu Caspase{113}ning ortiqcha funktsiyasi tufaylidir. }} odamlarda (Kaiser va boshq., 2011; Varfolomeev va boshq., 1998). Bundan tashqari, yaqinda Caspase{116}} apoptotik faollashuv vaqtida GSDMDni parchalashi va bakterial infektsiyaga qarshi xostni himoya qilishni kuchaytirish uchun piroptozni yanada tetiklashi isbotlangan (Orning va boshq., 2018). Yaqinda o'tkazilgan tadqiqotlar shuni ko'rsatadiki, Caspase-8 katalitik jihatdan faol bo'lmagan C326A/S mutant sichqonlari apoptoz, nekroptoz va piroptozning kuchayishi tufayli erta embrion halokatli va og'ir yallig'lanishni ko'rsatadi (Fritsch va boshq., 2019; Nyuton va boshq., 2019b) , bu kaspazaning{122}} hujayra o'limi vositachiligidagi autoyallig'lanishni modulyatsiya qilishdagi muhim rolini ko'rsatadi. GWAS tadqiqotida Altsgeymer kasalligida xavf allellari sifatida ikkita CASP8 varianti, p.K148R va p.I298V topildi (Rehker va boshq., 2017). Biroq, kaspazaning K148R mutatsiyasi{128}} uning apoptoz va nekroptoz davridagi faoliyatiga qanday ta'sir qilishi hali ham qo'shimcha genetik tadqiqotlarni talab qiladi. RIPK3 quyi oqimdagi MLKL va nekroptoz induksiyasini faollashtiradigan yana bir muhim kinazdir. RIPK3 etishmovchiligi bo'lgan sichqonlar yashovchan va avtoyallig'lanish belgilariga ega emas va avtoyallig'lanish kasalliklari bilan bog'liq bo'lgan RIPK3 ning odam mutatsiyalari haqida xabarlar yo'q. Biroq, RIPK3 kinaz o'lik D161N mutant sichqonlarini ishlab chiqaruvchi tadqiqot shuni ko'rsatdiki, bu sichqonlar o'z-o'zidan apoptoz, yallig'lanish va erta embrion halokatliligini ko'rsatadi (Nyuton va boshq., 2014). Bundan tashqari, nekroptozning yana bir muhim komponenti bo'lgan MLKL yaqinda sichqonlar va inson tadqiqotlarida otoinflamatuar kasallik bilan bog'liq ekanligi ko'rsatilgan. MLKLda D139V mutatsiyasiga ega sichqoncha shtammi, ikki spiralli "brace"da joylashgan bo'lib, tug'ilishdan keyin o'limga olib keladigan yallig'lanishni rivojlantiradi, bu so'lak bezlari va perikardda nekroptoz va yallig'lanish infiltratsiyasi bilan tavsiflanadi. Sichqoncha modelidagi ushbu kuzatishlar MLKL ning qavs mintaqasiga ulashgan uchta umumiy MLKL polimorfizmlarining potentsial otoinflamatuar roli haqida muhim tushuncha beradi (Hildebrand va boshq., 2020).

Yakuniy mulohazalar va kelajak istiqbollari

TNFR signalizatsiyasi, shu jumladan omon qolish uchun NF-kB va o'limga qarshi apoptoz va nekroptoz signallari haqidagi tushunchamiz so'nggi o'n yil ichida sezilarli darajada yaxshilandi. Optimal va samarali TNF retseptorlari vositachiligida immunitetni ta'minlash normal immunitet gomeostazi va immunitet tanqisligi yoki otoinflamatuar kasalliklarning oldini olish uchun juda muhimdir. TNF yoki IKK blokadasi orqali NF-kB giperaktivatsiyasini maqsad qilib qo'yish insonning ayrim kasalliklarini davolashda qo'llanilgan bo'lsa-da, RIPK vositachiligida sitotoksikligi yanada kuchayganligi sababli u hali ham ba'zi nojo'ya ta'sirlarga ega. Sichqonlarda o'tkazilgan ko'plab genetik tadqiqotlar hujayralar o'limining muhim rolini, ayniqsa otoinflamatuar kasalliklar patogenezida nekroptoz vositachiligidagi yallig'lanishni aniqladi. Shunday qilib, ushbu genetik mutatsiyalar natijasida kelib chiqqan yallig'lanish kasalliklari patogenezida NF-kB va hujayra o'limi signalining murakkab rolini o'rganish va ajratish uchun qo'shimcha tadqiqotlar talab etiladi. Shunisi e'tiborga loyiqki, NEMO va LUBAC kabi TNF signalizatsiya komponentlarining mutatsiyalari NF-kB faollashuvini bloklaydi va immunitet tanqisligiga olib keladi, ammo boshqa tomondan u TNF vositachiligida kuchli hujayralar o'limiga olib kelishi va otoimmunitetni keltirib chiqarishi mumkin. Biroq, bu ikki yuzli belgilar bizning immunitet tizimimizning murakkabligi va nafisligini aniq ko'rsatadi, chunki bu genlarning immunitet tizimidagi funktsiyasi yuqori hujayra tipidagi o'ziga xoslikka ega. Har doim patogenlar bilan uchrashadigan makrofaglar va dendritik hujayralar kabi tug'ma immunitet hujayralari TNF vositachiligidagi hujayralar o'limiga nisbatan yuqori sezuvchanlikka ega va otoimmunitetga moyil bo'ladi. Biroq, T hujayralari kabi adaptiv immun hujayralari rivojlanish va faollashuv vaqtida Fas vositachiligidagi hujayra o'limiga ko'proq sezgir. Shuning uchun bu hujayralardagi gen etishmovchiligi asosan antigen tomonidan qo'zg'atilgan NF-kB faollashuvini bloklaydi va immunitet tanqisligini keltirib chiqaradi. Ushbu genlarning etishmasligi og'ir otoimmunitet va tug'ma immunitet reaktsiyalarini keltirib chiqaradi, bu esa uy egasiga katta zarar etkazadi, bir vaqtning o'zida immunitet tanqisligi yallig'lanish reaktsiyasini susaytirish uchun salbiy fikr bildirishi mumkin. Shunday qilib, keyingi tadqiqotlar yallig'lanish kasalliklari patogenezida tug'ma va adaptiv immun javoblarni tartibga solishda bir nechta immun hujayra turlarida ushbu genetik mutatsiyalarning funktsiyasini o'rganishi kerak.

cistanche tubulosa - immunitet tizimini yaxshilaydi

TNFR1 signalizatsiyasida qoladigan muhim savol - bu hujayralar NF-kB faollashuvi bilan bog'liq kompleks I hosil bo'lishidan hujayra o'limi bilan bog'liq II kompleksiga yoki TNF stimulyatsiyasiga javoban nekrozoma shakllanishiga o'tishni qanday aniqlaydi. Oldingi tadqiqotlar shuni ko'rsatadiki, NF-kB faollashuvi, apoptoz va nekroptoz signalida ishtirok etuvchi RIPK1 asosiy nazorat nuqtasi bo'lib tuyuladi, chunki A20, LUBAC, IKK va TBK1 kabi ko'plab TNFR kompleksi I komponentlari RIPK1 faolligini inhibe qilishi isbotlangan. hujayra o'limini bostiradi. Doimiy ravishda, odamlardan olingan namunalar yordamida olib borilgan so'nggi tadqiqotlar RIPK1 ning muhim rolini va uning nekroptoz va tegishli otoinflamatuar kasalliklarni cheklashda muhim rolini ochib berdi. Nekroptozni tartibga solish va RIPK1 ning translatsiyadan keyingi modifikatsiyasini genetik nokaut va nokaut sichqonlari yordamida yoki inson bemorlaridan olingan namunalarni tahlil qilish orqali o'rganish katta qiziqish uyg'otadi. RIPK1 kinaz faolligi apoptoz va nekroptoz faollashuvi uchun juda muhim bo'lganligi sababli, bu RIPK1 kinaz faolligi TNFR kompleksida translatsiyadan keyingi modifikatsiyalar bilan qanday bostirilganligi haqida savol tug'diradi. Qizig'i shundaki, RIPK1 ning kinaz faolligi N-terminal kinaz domenida uning avtofosforilatsiyasini talab qiladi, ammo RIPK1 ning inhibitiv fosforillanishi asosan oraliq domenda joylashgan va RIPK1 ning parchalanish joyini o'rab oladi. Shunday qilib, inhibitor fosforillanish va avtofosforilatsiya yoki RIPK1 ning bo'linishi o'rtasidagi potentsial o'zaro bog'liqlikni tekshirish uchun qo'shimcha biokimyoviy va tizimli tahlillar talab qilinadi. Bundan tashqari, RIPK1, RIPK3 va MLKL kabi nekroptozga qaratilgan selektiv, kuchli va xavfsiz kichik molekulali ingibitorlarning rivojlanishi tegishli otoinflamatuar kasalliklarni kelajakdagi klinik davolashni osonlashtiradi.

Ma'lumotnomalar

Akosta-Herrera, M., Kerick, M., Gonsales-Serna, D., Wijmenga, C., Franke, A., Gregersen, PK, Padyukov, L., Worthington, J., Vyse, TJ, Alarcon-Riquelme , ME, va boshqalar. (2019). Genom bo'yicha meta-tahlil tizimli seropozitiv revmatik kasalliklarda umumiy yangi lokalizatsiyani ochib beradi. Ann Rheum Dis 78, 311–319.

Adler, SH, Chiffoleau, E., Xu, L., Dalton, NM, Burg, JM, Wells, AD, Wolfe, MS, Turka, LA va Pear, WS (2003). Notch signalizatsiyasi CD25 ifodasini kuchaytirish orqali T-hujayralarining sezgirligini oshiradi. J Immunol 171, 2896-2903.

Almutairi, KB, Nossent, JC, Preen, DB, Keen, HI va Inderjeeth, CA (2021). Romatoid artritning tarqalishi: aholiga asoslangan tadqiqotlarni tizimli ko'rib chiqish. J Revmatol 48, 669-676.

Amador-Patarroyo, MJ, Rodriguez-Rodriguez, A. va Montoya-Ortiz, G. (2012). Otoimmün kasalliklarning boshlanishi yoshi qanday ta'sir qiladi? Autoimmun Dis 2012, 251730.

Amann, J., Blasimme, A., Vayena, E., Frey, D. va Madai, VI (2020). Sog'liqni saqlashda sun'iy intellektni tushuntirish: ko'p tarmoqli istiqbol. BMC Med Inform Decis Mak 20, 310.

Ando, ​​DG, Clayton, J., Kono, D., Urban, JL va Sercarz, EE (1989). Eksperimental allergik ensefalomielitning (EAE) B10.PL modelidagi ensefalitogen T hujayralari Th-1 limfokin kichik turiga kiradi. Hujayra immunol 124, 132-143.

Ando, ​​K., Kanazawa, S., Tetsuka, T., Ohta, S., Jiang, X., Tada, T., Kobayashi, M., Matsui, N., and Okamoto, T. (2003). Romatoid sinovial fibroblastlarda o'simta nekrozi omili bilan Notch signalini induktsiya qilish. Onkogen 22, 7796-7803.

Ang, QY, Aleksandr, M., Newman, JC, Tian, ​​Y., Cai, J., Upadhyay, V., Turnbaugh, JA, Verdin, E., Hall, KD, Leibel, RL va boshqalar. (2020). Ketogenik parhezlar ichak mikrobiomini o'zgartiradi, natijada ichak Th17 hujayralari kamayadi. 181-uya, 1263–1275.e16.

Angum, F., Xan, T., Kaler, J., Siddiqui, L. va Hussain, A. (2020). Ayollarda otoimmün kasalliklarning tarqalishi: rivoyatni ko'rib chiqish. Cureus 12, e8094.

Apostolaki, M., Armaka, M., Victoratos, P. va Kollias, G. (2010). Yallig'lanish va otoimmunitet modellarida TNF funktsiyasining hujayra mexanizmlari. Curr Dir Autoimmun 11, 1–26.

Armingol, E., ofitser, A., Harismendy, O. va Lyuis, NE (2021). Hujayra-hujayra o'zaro ta'sirini va gen ekspressiyasidan aloqani ochish. Nat Rev Genet 22, 71–88.

Artyomov, MN va Van den Bossche, J. (2020). Bir hujayrali davrda immunometabolizm. Hujayra Metab 32, 710–725. Asanuma, K., Oliva Trejo, JA va Tanaka, E. (2017). Buyrak podotsitlarida Notch signalizatsiyasining roli. Clin Exp Nephrol 21, 1–6.

Baglaenko, Y., Macfarlane, D., Marson, A., Nigrovic, PA va Raychaudhuri, S. (2021). Revmatik kasalliklarda xavf lokuslari va variantlari funktsiyasini aniqlash uchun genomni tahrirlash. Nat Rev Rheumatol 17, 462-474.

Baranzini, SE va Oksenberg, JR (2017). Ko'p sklerozning genetikasi: 50 yil ichida 0 dan 200 gacha. Trends Genet 33, 960–970.

Leavitt, SJE, Harder, KW, Kemp, JM, Jones, J., Quilici, C., Casagranda, F., Lam, E., Turner, D., Brennan, S., Sly, PD va boshqalar. (2005). Lyn etishmovchiligi bo'lgan sichqonlarda og'ir, doimiy astma rivojlanadi: Lyn Th2 immunitetining muhim salbiy regulyatoridir. J Immunol 175, 1867-1875 yillar.

Berger, SB, Kasparcova, V., Hoffman, S., Swift, B., Dare, L., Schaeffer, M., Capriotti, C., Kuk, M., Finger, J., Hughes-Earle, A. , va boshqalar. (2014). Eng zamonaviy jihat: RIP1 kinaz faolligi normal rivojlanish uchun zarur, ammo SHARPIN yetishmaydigan sichqonlarda yallig'lanishning asosiy regulyatori hisoblanadi. J Immunol 192, 5476-5480.

Billiard, F., Lobry, C., Darrasse-Jèze, G., Waite, J., Liu, X., Mouquet, H., DaNave, A., Tait, M., Idoyaga, J., Leboeuf, M. ., va boshqalar. (2012). Dll4- Flt3-mustaqil dendritik hujayra rivojlanishi va sichqonlarda autoimmunitetda Notch signalizatsiyasi. J Exp Med 209, 1011–1028.

Bing, SJ, Silver, PB, Jittayasothorn, Y., Mattapallil, MJ, Chan, CC, Horai, R. va Caspi, RR (2020). IFN- va IL-17A ning bir vaqtda yo'qligida neyroretinaga otoimmunitet GM-CSF tomonidan boshqariladigan eozinofil yallig'lanish orqali amalga oshiriladi. J Autoimmun 114, 102507.

Blanco, P., Ueno, H. va Schmitt, N. (2016). Lupusdagi T follikulyar yordamchi (Tfh) hujayralari: faollashuv va SLE patogenezida ishtirok etish. Eur J Immunol 46, 281-290.

Blaser, H., Dostert, C., Mak, TW va Brenner, D. (2016). Yallig'lanishda TNF va ROS o'zaro aloqasi. Trends Cell Biol 26, 249–261.

Blok, KE, Zheng, Z., Dent, AL, Kee, BL va Huang, H. (2016). Ichak mikrobiotasi K/BxN otoimmun artritini follikulyar yordamchi T orqali boshqaradi, lekin Th17 hujayralari emas. J Immunol 196, 1550-1557.

Bogdanos, DP, Smyk, DS, Rigopoulou, EI, Mytilinaiou, MG, Heneghan, MA, Selmi, C. va Erik Gershwin, M. (2012). Otoimmün kasalliklarda egizak tadqiqotlar: genetika, jins va atrof-muhit. J Autoimmun 38, J156-J169.

Boisson, B., Laplantine, E., Dobbs, K., Cobat, A., Tarantino, N., Hazen, M., Lidov, HGW, Hopkins, G., Du, L., Belkadi, A. va boshqalar. al. (2015). Insonning HOIP va LUBAC etishmovchiligi otoinflamasyon, immunitet tanqisligi, amilopektinoz va limfangiektaziyaga asoslanadi. J Exp Med 212, 939–951.

Boisson, B., Laplantine, E., Prando, C., Giliani, S., Israelsson, E., Xu, Z., Abhyankar, A., Isroil, L., Trevejo-Nunez, G., Bogunovich, D. ., va boshqalar. (2012). Irsiy HOIL-1 va LUBAC etishmovchiligi bo'lgan odamlarda immunitet tanqisligi, autoyallig'lanish va amilopektinoz. Nat Immunol 13, 1178–1186.

Bredfild, JP, Qu, HQ, Vang, K., Zhang, H., Sleiman, PM, Kim, Idoralar, Mentch, FD, Qiu, H., Glessner, JT, Tomas, KA va boshqalar. (2011). 1-toifa diabetning oltita kogortasining genom bo'yicha meta-tahlili bir nechta bog'langan lokuslarni aniqlaydi. PLoS Genet 7, e1002293.

Bredli, CP, Teng, F., Feliks, KM, Sano, T., Naskar, D., Blok, KE, Huang, H., Noks, KS, Littman, DR va Vu, HJJ (2017). Segmentli filamentli bakteriyalar ichak-o'pka o'qi Th17 hujayralarini qo'sh TCRlarni ifodalash orqali o'pkaning otoimmunitetini qo'zg'atadi. Cell Host Microbe 22, 697–704.e4.

Brandt, D. va Xedrich, CM (2018). TCR + CD3+ CD4− CD8− (ikki marta manfiy) autoimmunitetdagi T hujayralari. Autoimmun Rev 17, 422–430.

Braun, MA, Kenna, T. va Wordsworth, BP (2016). Ankilozan spondilitning genetikasi - patogenezini tushunish. Nat Rev Rheumatol 12, 81-91.

Bungau, SG, Behl, T., Singx, A., Sehgal, A., Singx, S., Chigurupati, S., Vijayabalan, S., Das, S. va Palanimuthu, VR (2021). Romatoid artritda probiyotiklarni nishonga olish. Oziq moddalar 13, 3376.

Caielli, S., Athale, S., Domic, B., Murat, E., Chandra, M., Banchereau, R., Baisch, J., Fhelps, K., Clayton, S., Gong, M., va boshqalar. (2016). Neytrofillar tomonidan chiqarilgan oksidlangan mitoxondriyal nukleoidlar inson qizil yugurukida I turdagi interferon ishlab chiqarishni qo'zg'atadi. J Exp Med 213, 697–713.

Caliskan, M., Brown, CD va Maranville, JC (2021). Otoimmün kasalliklarda GWAS nozik xaritalash harakatlarining katalogi. Am J Hum Genet 108, 549–563.

Kardenas-Roldan, J., Roxas-Villarraga, A. va Anaya, JM (2013). Otoimmün kasalliklar oilalarda qanday to'planadi? Tizimli tahlil va meta-tahlil. BMC Med 11, 73.

Charbonnier, LM, Vang, S., Georgiev, P., Sefik, E. va Chatila, TA (2015). Regulyativ T-hujayra-notch signalizatsiyasi orqali periferik bardoshlik nazorati. Nat Immunol 16, 1162-1173.

Charlz, N., Hardvik, D., Duglas, E., Illei, GG va Rivera, J. (2010). Bazofillar va T helper 2 muhiti qizil yuguruk nefritining rivojlanishiga yordam beradi. Nat Med 16, 701–707.

Chen, J., Xe, R., Sun, V., Gao, R., Peng, Q., Chju, L., Du, Y., Ma, X., Guo, X., Chjan, H., va boshqalar. (2020). TAGAP tug'ma antifungal javobda Dectin faollashuvini EPHB2 signaliga ko'paytirish orqali Th17 farqlashni buyuradi. Nat Kommun 11, 1913 yil.

Chi, X., Jin, V., Chjao, X., Xie, T., Shao, J., Bai, X., Jiang, Y., Vang, X. va Dong, C. (2022). Yetuk TH17 hujayralarida ROR t ifodasi TH2 hujayralariga konversiyani inhibe qilish orqali ularning nasl spetsifikatsiyasini himoya qiladi. Sci Adv 8, eabn7774.

Chiou, J., Geusz, RJ, Okino, ML, Xan, JY, Miller, M., Melton, R., Beebe, E., Benaglio, P., Huang, S., Korgaonkar, K. va boshqalar. (2021). 1-toifa diabet xavfini genetika va bitta hujayrali epigenomika bilan izohlash. Tabiat 594, 398–402.

Cho, JH va Feldman, M. (2015). Otoimmün kasalliklarning heterojenligi: genetikadan patofizyologik tushunchalar va yangi terapiya uchun ta'sir. Nat Med 21, 730–738.

Choi, BY, Choi, Y., Park, JS, Kang, LJ, Baek, SH, Park, JS, Bahn, G., Cho, Y., Kim, HK, Xan, J. va boshqalar. (2018). Notch1 ning inhibisyonu yallig'lanish artritida tartibga soluvchi T hujayralarining populyatsiyasini va bostiruvchi faolligini keltirib chiqaradi. Teranostika 8, 4795–4804.

Choi, SW, Mak, TSH va O'Reilly, PF (2020). O'quv qo'llanma: poligen risk ballarini tahlil qilish bo'yicha qo'llanma. Nat Protoc 15, 2759–2772.

Chong, WP, Mattapallil, MJ, Raychaudhuri, K., Bing, SJ, Vu, S., Zhong, Y., Vang, WW, Chen, Z., Silver, PB, Jittayasothorn, Y. va boshqalar. (2020). IL-17A sitokin IL ning avtokrin induksiyasi-24 tomonidan boshqariladigan salbiy teskari aloqa zanjiri orqali Th17 patogenligini cheklaydi. Immunitet 53, 384–397.e5.

Chun, HJ, Zheng, L., Ahmad, M., Vang, J., Speirs, CK, Siegel, RM, Dale, JK, Puck, J., Davis, J., Hall, CG va boshqalar. (2002). Kaspaza{1}} mutatsiyalari natijasida kelib chiqqan limfotsitlar faollashuvidagi pleotropik nuqsonlar inson immunitet tanqisligiga olib keladi. Tabiat 419, 395–399.

Chung, SA, Braun, EE, Uilyams, AH, Ramos, PS, Berthier, CC, Bhangale, T., Alarcon-Riquelme, ME, Behrens, TW, Criswell, LA, Graham, DC va boshqalar. (2014). Tizimli qizil yugurukli ayollarda qizil yuguruk nefritiga moyillik joylari. J Am Soc Nephrol 25, 2859–2870.

Chung, SA, Teylor, KE, Graham, RR, Nititham, J., Li, AT, Ortmann, WA, Jacob, CO, Alarcon-Riquelme, ME, Tsao, BP, Harley, JB va boshqalar. (2011a). Anti-dsDNK otoantikor ishlab chiqarishga asoslangan tizimli qizil yuguruk uchun differentsial genetik assotsiatsiyalar. PLoS Genet 7, e1001323.

Chung, Y., Tanaka, S., Chu, F., Nurieva, RI, Martinez, GJ, Rawal, S., Vang, YH, Lim, H., Reynolds, JM, Zhou, X. va boshqalar. (2011b). Foxp3 va Bcl-6 ifodalovchi follikulyar tartibga soluvchi T hujayralari germinal markaz reaktsiyalarini bostiradi. Nat Med 17, 983–988.