Ko'p skleroz va neyrodegeneratsiyada retinal va miya mikrogliyasi 1-qism

Annotatsiya:

Mikroglia markaziy asab tizimining (CNS), shu jumladan retinaning doimiy immun hujayralaridir. Miya mikrogliyasi singari, retinal mikroglia ham morfotip va funktsiyalarni o'zgartirib, atrof-muhit o'zgarishlariga tezda javob beradigan retinal kuzatuv uchun javobgardir. Mikroglia neyrodegenerativ kasalliklarda, shu jumladan ko'p sklerozda (MS) yallig'lanish reaktsiyalarida faollashadi.

Bizning miyamiz murakkab organ bo'lib, turli xil neyronlar va neyron davrlarini o'z ichiga oladi. Ushbu tuzilmalar o'rtasidagi o'zaro bog'liqlik xotira qanday ishlashi uchun kalit hisoblanadi. Biz yangi narsalarni o'rganganimizda yoki yangi narsalarni boshdan kechirganimizda, miya tegishli ma'lumotlarni neyronlar orasidagi sinapslarda saqlaydi. Vaqt o'tishi bilan sinapslar orasidagi aloqalar asta-sekin mustahkamlanadi, bu uzoq muddatli xotiradir.

Agar markaziy asab tizimimiz muvozanatni buzsa, bu bizning xotiramizga ta'sir qiladi. Eng keng tarqalgan misol - keksa odamlarda xotira yo'qolishi. Bu holat ko'pincha neyronlarning o'limi va qarish tufayli neyronlar orasidagi aloqalarning zaiflashishi bilan bog'liq. Bundan tashqari, ba'zi nevrologik kasalliklar ham miyaning normal faoliyatiga xalaqit berishi mumkin va shu bilan bizning xotiramizga ta'sir qiladi. Ammo bu muammolar qaytarilmas emas va xotirani yaxshilash va himoya qilish uchun ilmiy usullardan foydalanish mumkin.

Biz turmush tarzimizni o'zgartirish orqali markaziy asab tizimining sog'lig'ini yaxshilashimiz va xotirani yaxshilashimiz mumkin. Masalan, muntazam jismoniy faoliyat, etarli uyqu, sog'lom ovqatlanish va miya mashqlari. Ushbu chora-tadbirlar nafaqat jismoniy salomatlikni saqlashga yordam beradi, balki miya sog'lig'ini mustahkamlaydi va neyrotransmitterlarning yo'qolishini kamaytiradi va shu bilan xotirani oshiradi.

Umuman olganda, markaziy asab tizimi va xotira o'rtasida kuchli bog'liqlik mavjud. Biz miyamizning iloji boricha sog'lom ishlashi uchun yashash odatlarimizga e'tibor qaratishimiz va bundan xotiramizni saqlash uchun asos sifatida foydalanishimiz kerak. Ko'rinib turibdiki, biz xotirani yaxshilashimiz kerak. Cistanche xotirani sezilarli darajada yaxshilashi mumkin, chunki go'sht pastasi ko'plab noyob ta'sirga ega an'anaviy xitoylik dorivor material bo'lib, ulardan biri xotirani yaxshilashdir. Qiymaning samaradorligi uning tarkibidagi turli faol moddalar, jumladan, karboksilik kislota, polisakkaridlar, flavonoidlar va boshqalardan kelib chiqadi. Bu ingredientlar turli kanallar orqali miya salomatligini mustahkamlashi mumkin.

Qisqa muddatli xotirani qanday yaxshilashni bilish tugmasini bosing

Stress stimullari bilan faollashganda, retinal mikroglia foydali yoki zararli oqibatlarga olib keladigan morfologiyasi va faolligini o'zgartiradi. Ushbu sharhda biz markaziy asab tizimi mikrogliyalarining, shu jumladan retinada joylashgan mikrogliyalarning xususiyatlarini tasvirlab beramiz, ularning morfologiyasi, faollashuv holati va sog'liq, qarish, MS va boshqa neyrodegenerativ kasalliklar, masalan, Altsgeymer kasalligi, Parkinson kasalligi, glaukoma, va retinitis pigmentosa, holatida ularning faoliyatini ta'kidlash uchun. Shuningdek, biz adabiyotdagi qarama-qarshi topilmalar va tadqiqotning ushbu qiziqarli sohasini yanada kengroq tushunish uchun standartlashtirilgan metodologiya, masalan, avtomatlashtirilgan algoritmlardan foydalangan holda kelajakda nomuvofiqliklarni kamaytirishning potentsial usullarini muhokama qilamiz.

Kalit so‘zlar:

Retina; mikrogliya; neyrodegeneratsiya; ko'p skleroz; retinal mikrogliya; mikrogliya morfotipi.

1.Kirish

Mikroglia markaziy asab tizimining (CNS) doimiy immun glial hujayralaridir. Ular turli xil morfologiyalarga dinamik ravishda o'tadi, ular shuningdek, stimullar, jarohatlar yoki haqoratlarga javoban neyroprotektiv va / yoki neyrotoksik funktsiyalar bilan bog'liq bo'lishi mumkin bo'lgan o'ziga xos faollashuv holatlari bilan bog'liq [1-6]. Ushbu morfologik va funktsional o'zgarishlar gomeostazga hissa qo'shish orqali sog'lom markaziy asab tizimini qo'llab-quvvatlash uchun zarurdir [2,7,8]. Biroq, paydo bo'lgan dalillar mikrogliyaning kasallikka aloqadorligini ko'rsata boshladi, bunda mikroglial disfunktsiya kasallik tufayli yuzaga kelishi va/yoki kasallik bilan bog'liq patologiyalarning kuchayishiga olib kelishi mumkin [2].

Shunga qaramay, mikrogliyaning sog'liq va kasallikka qanday ta'sir qilishining aniq darajasi va mexanizmlari noma'lum va hozirda o'rganilmoqda. Ushbu ko'rib chiqishning maqsadi markaziy asab tizimi mikrogliyalarining, shu jumladan retinaning xususiyatlari, ularning faollashuv holatlari, morfologiyasi va funktsiyasi, sog'liq va kasallik haqida ma'lumot to'plash edi. Birinchi bo'limda biz umumiy CNS va retinada mikrogliyaning asosiy xususiyatlarining keng tavsifini tuzdik.

Shuningdek, biz normal rivojlanish va qarish jarayonida yuzaga keladigan ba'zi mikroglial o'zgarishlarni tushuntiramiz. Keyingi bo'limda biz ko'p sklerozning (MS) otoimmün kasallik sifatidagi hozirgi tushunchasini, MSning hayratlanarli darajada keng tarqalgan ko'z ko'rinishini, MSdagi mikrogliyani va nihoyat, boshqa neyrodegenerativ kasalliklarda mikrogliyani muhokama qilamiz. Va nihoyat, nima uchun CNS va retinal mikrogliyaning xususiyatlari haqida qarama-qarshi xulosalar bo'lishi mumkinligi haqida ma'lumot beramiz. Bu erda biz aniqroq va izchil natijalarni olish uchun avtomatlashtirilgan algoritmlardan foydalanish kabi turli xil tajriba usullarini taklif qilamiz.

2. Mikrogliya

CNS bir necha xil turdagi hujayralardan iborat bo'lib, ularning 5-10% mikrogliyalar, rezident immun hujayralari [9]. Mikroglia dastlab sokin yoki "dam oluvchi" hujayralar sifatida mavjud bo'lib, ular o'zlarining mikro-muhitini zararli bo'lishi mumkin bo'lgan har qanday ogohlantirish yoki jarohatlar uchun doimiy ravishda tekshiradilar. Aksincha, so'nggi topilmalar ularning dinamik xususiyatlari uchun tushuntirishlarni taklif qildi. Mikrogliya morfotiplar deb ataladigan turli morfologik holatlarga o'tishi mumkin. Har bir morfotip turli faollashuv holatlari bilan bog'liq bo'lib, ular fiziologik "normal" muhitni saqlab qolish uchun zarur bo'lgan noyob funktsiyalar bilan ham bog'liq edi [5].

Mikrogliya dam olish holatidan faollashgandan so'ng, ular ikkita asosiy fenotipga ajralib turishi mumkin: M1 va M2 [6]. Garchi ushbu farqlanishni keltirib chiqaradigan o'ziga xos mexanizmlar haqida tushuncha yo'q bo'lsa-da, M1 va M2 mikrogliyalari ham aniq sitokinlar, kimyokinlar va trofik omillar bilan bog'liq edi [6]. Yallig'lanishga qarshi reaktsiyalar "klassik" faollashtirilgan M1 mikrogliya bilan bog'liq bo'lib, ular haqorat yoki shikastlanishga javob sifatida neyro-yallig'lanishni rag'batlantiradi, neyrotoksik muhitni yaratadi va hujayra qoldiqlarining disfunktsional qismlarini olib tashlaydi [6]. Bu interleykin-1ß (IL-1ß), o'simta nekroz omil-alfa (TNFalpha) va induksiyalanuvchi azot oksidi sintaza (iNOS) kabi yallig'lanish omillari natijasida yuzaga kelishi mumkin [6,10] .

Aksincha, "muqobil ravishda" faollashtirilgan M2 mikrogliyalari neyroprotektiv va restorativ jarayonlarni rag'batlantiradigan yallig'lanishga qarshi javoblar uchun mas'uldir [6,10]. Yaqinda M2 tipidagi (M2a-c) kamida yana uchta sub-fenotip topildi [11], bunda, aniqrog'i, M2a tipidagi yallig'lanishga qarshi IL-10 va insulin kabi omillarni ajratib turadi. o'sish omili sifatida-1 (IGF-1), hujayra qoldiqlarini olib tashlash va neyroproteksiyani rag'batlantiradi [6,11,12].

M2b IL-1ß va lipopolisakkaridlar (LPS) kabi yallig'lanish omillari tomonidan rag'batlantirilishi aytiladi, bu ham IL-10 [11] ifodasini oshirishi mumkin. Ushbu M2b mikrogliyalari Altsgeymer kasalligi (AD) uchun modellashtirilgan miyalarda fagotsitik xususiyatlarga ega ekanligi va CD64 ning yuqori darajasini ifodalashi aniqlandi [11]. M2c IL-10 yoki glyukokortikoidlar tomonidan "deaktivatsiyaga ega bo'ladi", bu o'z navbatida TGFß [11] kabi o'sish omillarining ifodasini oshiradi. Ushbu farqlarga qaramay, M1 va M2 faollashuvi disfunktsiyali hujayralarni yoki hujayra qoldiqlarining zararli agregatlarini olib tashlashni kafolatlash uchun funktsional ravishda talab qilinadi [6]. M1 mikrogliya odatda hujayra qoldiqlarini tozalashda ishtirok etadi va bu yallig'lanish reaktsiyasi keraksiz uzoq davom etadigan yallig'lanishni oldini olish uchun M2 mikrogliya tomonidan nazorat qilinishi kerak.

Ko'pincha patologik jarayonlarda normal sharoitda ko'rinadigan M1 va M2 polarizatsiyasining odatiy muvozanati ta'sir qilishi mumkin [6]. Bu ortiqcha M1 yallig'lanishi tufayli sog'lom hujayralarning tozalanishiga olib kelishi mumkin va M1s ning M20 ning susaytiruvchi ta'siri kuchayib, qo'shimcha zararga olib kelishi mumkin [6]. Bu ko'pincha neyrodegenerativ kasalliklarda uchraydi va shuning uchun M1 va M2 polarizatsiyasini maqsad qilgan ba'zi terapevtik nomzodlar taklif qilingan [13]. Shunga qaramay, M1/M2 polarizatsiyasi eskirgan bo'lishi mumkinligini ko'rsatadigan dalillar ham mavjud. U birinchi bo'lib ma'lumotlarni talqin qilishning osonroq usullarini joylashtirish uchun kiritilgan va ishlatilgan [14].

Biroq, so'nggi texnologik yutuqlar M1 / ​​M2 turlari o'rtasida bir-biriga mos keladigan morfologik va genetik xususiyatlarni aniqladi, bu mikrogliya turlarini qayta ko'rib chiqish zarurligini ko'rsatadi [14]. Yaqinda kasallik bilan bog'liq mikrogliya (DAM) ham kasallikda uchraydigan noyob mikrogliya turi sifatida tan olingan [14]. DAMlar past darajadagi kuzatuvchi va gomeostatik genlarni ifodalovchi mikroglia va miyeloid hujayralar 2 (TREM2) da ifodalangan tetiklantiruvchi retseptorlari kabi degeneratsiya bilan bog'liq yuqori darajadagi markerlar bilan tavsiflanadi [14,15].

Morfologiyaga kelsak, taxminan beshta asosiy mikroglial morfotiplar, jumladan, shoxli, giper-ramifikatsiyalangan, faollashtirilgan, amoeboid va novda turlari aniqlangan. Astarlanmagan yoki "faol" sharoitlarda mikrogliya "tarmoqlangan" ko'rinadi. Ular "mozaika" kabi bir tekis taqsimlangan bo'lib, ularning har biri kichik va yumaloq hujayra tanasidan iborat bo'lib, ularga bir nechta ingichka va uzun jarayonlar biriktirilgan bo'lib, ular doimiy ravishda o'zlarining kuzatuv funktsiyalarini engillashtirish uchun cho'ziladi va orqaga tortiladi (1-rasm) [2,5,16] .

Miyaning eksperimental in vivo tasviri shuni ko'rsatdiki, bu dinamik jarayonlar neyronlar, glia va qon tomirlari bilan yaqinlashishi, mikrogliyaning fiziologik normal CNS muhitini saqlab qolish uchun korteksning boshqa qismlari bilan faol hamkorlik qilishini ko'rsatadi [17]. Ba'zida shoxlangan mikrogliya mikromuhitdagi o'zgarishlarni taniy oladi va odatda uzunroq va qalinroq bo'lgan, kattaroq, lobulyar va tartibsiz shakldagi hujayra tanalariga biriktirilgan ko'proq jarayonlar bilan belgilanadigan "giper-ramifikatsiyalangan" mikrogliyaga o'tish orqali javob berishi mumkin (1-rasm) [16,18] ]. Astarlangan "tarmoqli bo'lmagan" mikrogliyalarning ko'p turlari, shu jumladan giper-ramifikatsiyalangan hujayralar markaziy asab tizimida tartibsiz va "klasterli" taqsimlangan holda tarqalgan [2].

Giper-ramifikatsiyalangan mikrogliya, shuningdek, sezilarli darajada zararli stimulyatorlar ta'sirida faollashtirilgan shaklga o'tishi mumkin, ular ham giper-ramifikatsiyalangan hujayralarga o'xshash hujayra tanalariga ega bo'lib, qalinroq va qisqaroq jarayonlarga ega (1-rasm) [2,16,19] . Zararli stimullar uzoq vaqt davomida faollashganda, faollashtirilgan mikroglia yumaloqroq, kattaroq va muntazamroq shaklga ega bo'lgan va juda kam yoki umuman jarayonsiz "amoboid" holatga o'tishi mumkin (1-rasm) [16,18]. Yaqinda qayta kashf etilgan morfotip - bu "tayoq" mikrogliya bo'lib, u har doim ham novdalangan mikrogliya uzunligidan tashqariga chiqa olmaydigan bir nechta jarayonlarga ega uzun kolbasa shaklidagi hujayra tanasi bilan tavsiflanadi (1-rasm) [20,21].

Rivojlanayotgan dalillar tayoq mikrogliyalarining neyronlar yaqinida joylashganligini va nerv tolalari bo'ylab o'zini tekislashini ko'rsatgan bo'lsa-da, ularning aniq funktsiyasi hali aniqlanmagan [20-23]. Yakuniy turi amoeboid mikrogliya bo'lib, ko'pincha zararlangan joyga ko'chadigan va o'lik yoki o'layotgan neyronlar va hujayra qoldiqlarini fagotsitozlaydigan fagotsitar tip deb ataladi (1-rasm) [5,24]. Yaqinda paydo bo'lgan dalillar giper-ramifikatsiyalangan, faollashtirilgan va tayoqchali morfotiplar shoxlangan va amoeboid holatlar o'rtasida mavjud bo'lgan "o'tish" shakllari bo'lishi mumkinligi haqidagi nazariyaga olib keldi [5,25].

2.1. Retinal mikrogliya

Retina markaziy asab tizimining muhim qismidir. Yorug'likka nisbatan shaffof tabiati tufayli retinani ko'rish uchun kamroq invaziv va yuqori aniqlikdagi tasvirlash usullaridan foydalanish mumkin [26,27]. U asosan yorug'lik energiyasini elektr signallariga aylantirishda ishtirok etishi bilan mashhur [28]. Odamlarda retinaning birinchi oyidan embriologik jihatdan birinchi yilning oxirigacha rivojlanadi, u neyroektodermadan kelib chiqadi [28,29]. Retina bir nechta aniq qatlamlardan iborat bo'lib, eng ichki qavati retinal nerv tolasi qatlami (RNFL), so'ngra ganglion hujayra qatlami (GCL), ichki pleksiform qatlam (IPL), ichki yadro qatlami (INL), tashqi pleksiform qatlamdir. (OPL), tashqi yadro qatlami (ONL) va oxirgi qatlam retinal pigment epiteliysi (RPE) (2-rasm) (29]. Bu qatlamlarda amakrin hujayralar, Myuller hujayralari, astrositlar, gorizontal hujayralar kabi bir necha turdagi hujayralar mavjud. , novda va konusning fotoreseptorlari va bipolyar hujayralar, bularning barchasi markaziy asab tizimining qolgan qismlarida ham bo'lishi mumkin [29].

Jami retinal hujayralarning taxminan 0.2% mikrogliyadan iborat boʻlib, ularning 50% odatda IPLda, qolganlari esa OPLda joylashadi (2-rasm) [2]. Rivojlanish va gomeostaz orqali mikroglia ONL dan qochib, retinaning turli qatlamlari bo'ylab dinamik ravishda harakat qiladi [2]. Bundan tashqari, ko'plab retinal kasalliklar va retinal shikastlanish modellari mikrogliyaning degeneratsiya hududiga ko'chib o'tishi, faollashishi va ko'payishi mumkinligini ko'rsatdi [30,31], keyinchalik batafsilroq tavsiflangan. To'r parda va miya mikrogliyalari ibtidoiy sarig'i qopidan rivojlangan bo'lsa-da, har bir morfotipning ko'rinishi CNS mintaqasiga qarab farq qilishi mumkin [10].

Masalan, striatum, gippokampus va frontal korteksdagi mikrogliyalar serebellumga qaraganda ko'proq jarayonlarga ega bo'lgan kattaroq hujayra tanalariga ega [32]. Bundan tashqari, miya yarim korteksining alohida qatlamlarida turli o'lchamdagi mikrogliyalar mavjudligi haqida dalillar mavjud [32]. Morfotip ko'rinishlari, shuningdek, ishlatiladigan usullarga yoki parchalanish o'qlariga qarab farq qilishi mumkin. Misol uchun, shoxlangan mikrogliya gorizontal ramifikatsiyalangan ko'rinishi mumkin, ular ko'ndalang kesimli kuzatishda gorizontal uzunlikdagi bitta hujayra kabi ko'rinadi va butun o'rnatish kuzatuvida yuqorida aytib o'tilgan standart morfologik tavsif kabi ko'rinadi [2,33] ].

Mikrogliya astarlansa va giper-ramifikatsiyalangan bo'lsa, ularning jarayonlari radial tarzda kengayib, turli qatlamlarga etib boradi, bu butun o'rnatish kuzatuvlariga qaraganda ko'ndalang kesimdagi diseksiyonda ko'proq ko'rinadi [2,33]. Ushbu farqlarga qaramay, retinal va miya mikrogliyalari bir nechta transkripsiya omillarini ifodalashi aniqlandi [2]. Ko'plab tadqiqotlar har bir morfotipni ham miyada, ham retinada kuzatishga muvaffaq bo'ldi [2,4,5,22,33,34]. Biroq, har ikkala CNS mintaqasidagi har bir morfotip bir xil xususiyatlarga egami yoki yo'qligi hali ham aniq emas [2].

2.2. Mikroglial morfologiyaga ta'sir qiluvchi molekulyar belgilar va stimulyatorlar

Miyaga o'xshab, retinada individual mikrogliya morfotiplari uning mikro muhitida mavjud bo'lgan turli sitokinlar, kimyokinlar yoki zarar bilan bog'liq molekulyar naqshlarga mikroglial javoblardan kelib chiqishi mumkin, bu mikroglial genetik ekspressiyaning heterojenligini ko'rsatadi [9]. Misol uchun, tarvaqaylab ketgan mikrogliyalarda P2RY12 ning yuqori ifodasi borligi aytiladi, bu ko'pincha kuzatuv funktsiyalari bilan bog'liq, amoeboid mikroglia esa CD68 ning yuqori darajasini - fagotsitozning mashhur belgisini ifodalashi aniqlangan [35,36].

Mikroglial ion kanallari va sirt retseptorlarining differentsial ifoda darajalari mikroglial mikromuhitdagi bunday molekulalar (masalan, sitokinlar) bilan o'zaro ta'sir qilishi mumkin, natijada mikroglial o'zgarishlar, jumladan zichlik, fazoviy taqsimot, faollashuv holati va morfotipi va kasallik patogenezi [9,37]. Masalan, transformatsiya qiluvchi o'sish omili beta (TGFß) muhim mikroglial sitokin bo'lib, pleiotropik ravishda retinal neyronlar va tomirlarning fiziologik rivojlanishida ishtirok etadi [37]. Ma va boshq. 2-oylik Cx3cr1CreER/+, Tgfbr2flox/flox sichqonlarida tamoksifen ta'sirida TGFßR2 (TGFß retseptorlari) ablatsiyasining to'liq o'rnatilgan retinalaridan iba{3}} musbat mikrogliani kuzatdilar [37] ].

Mikroglial morfologiya TGFßR2 ablatsiyasidan (PTA) 1 kun o'tgach tarvaqaylab ketgan, so'ngra 2-5 kunlik PTAda "qo'zg'almas" jarayonlar bilan kamroq tarvaqaylab ketgan va nihoyat 3-10 hafta davomida retinal qon tomirlari bo'ylab tekislangan uzoq jarayonlar bilan namoyon bo'lgan. PTA [37]. Haqiqiy vaqtda polimeraza zanjiri reaktsiyasi (RT-PCR) TGFßR2 ablatsiyalangan retinal mikrogliya tahlillari o'sish omillari (masalan, BDNF, PDGFA) ekspressiyasining pasayishini va yallig'lanish faollashuv belgilarining (masalan, MHCII, CD68) ko'payishini aniqladi. Bu sog'lom mikrogliyada kuzatilmadi.

Bundan tashqari, TGFßR2 ablatsiya qilingan hayvonlar retinal tomirlarga hech qanday ta'sir ko'rsatmagan bo'lsa-da, ular shikastlanishga javoban retinaning ingichkalashini va patologik xoroid neovaskulyarizatsiyasining kuchayish tezligini boshdan kechirdilar [37].

2.3. Hujayradan tashqari vesikulalar: mikrogliyaga ta'siri

Retinal (va miya) mikroglia ham hujayradan tashqari pufakchalarni (EV) chiqaradi, ular mRNK, miRNK, DNK, sitokinlar, lipidlar va oqsillardan tashkil topgan membrana bilan bog'langan zarralar bo'lib, uning kelib chiqish hujayrasining biopsiyasi sifatida qaraladi [6,38,39] . EV'lar hujayra ichidagi va hujayradan tashqari signallarga javoban o'zlarining neyro-himoya/toksik komponentlarini tashish orqali hujayralar orasidagi aloqada ishtirok etadilar, chunki ular qon oqimi va miya omurilik suyuqligi (BOS) orqali yaqin va uzoq masofadagi boshqa hujayralarga etib boradilar [6, 38,39].

EVs include exosomes and exosomes, which consist of apoptotic bodies and microvesicles [39]. Firstly, many endosomal vesicular bodies fuse to form exosomes (40–160 nm in size) which are then released for intercellular communication [39]. Secondly, microvesicles instead originate from the plasma membrane undergoing outward budding (100–1000 nm) [38]. Finally, apoptotic bodies are >1000 nm o'lcham va shaklda parchalanadigan membranalarni, masalan, retinal mikroglialarni hosil qiladi [38]. Fosfatidil serin kabi apoptotik jismlarning komponentlari mikroglial fagotsitozni modulyatsiya qiladi [38,39]. Ushbu xilma-xil xususiyatlar natijasida mikroglial EV'lar yaqinda neyrodegenerativ kasalliklar uchun tekshirila boshlandi.

2.4. Mikrogliya va qarish

Yangi tug'ilgan va postnatal kalamushlarning to'r pardasidagi mikroglial hujayralar yumaloq yoki amoeboid shaklga ega bo'lib, hujayra qoldiqlari fagotsitozi va rivojlanish sinapslarini qayta qurishda ishtirok etadigan psevdopodali jarayonlarni ko'rsatadi [2]. Tug'ruqdan keyingi davrning ikkinchi va uchinchi haftalari yaqinlashganda, mikroglial hujayra tanalari miya rivojlanishining rivojlanishi bilan yuqori darajada tarvaqaylab ketgan fenotipni qabul qilib, mayda shoxchalar bilan kichrayib boradi [40]. Ushbu progressiya miya mintaqalarida, shu jumladan serebellumda ham namoyon bo'ladi, bu mikrogliyalar markaziy asab tizimining etukligi orqali faol ishtirok etishini ko'rsatadi.

Tadqiqot mikroglial zichlikning pasayishi va tartibsiz taqsimlangan klasterlarni aniqlash uchun keksa kattalar (24 oy) va yosh kattalar sichqonlarida (6 oy) kortikal mikroglia xususiyatlarini o'rganib chiqdi [41]. Biroq, retinal mikroglia tadqiqotlari ba'zi qarama-qarshi natijalarni aniqladi.

Birinchidan, oldingi tadqiqotdagi kabi sichqonlarning o'xshash yosh guruhlari (18-24 oy va 3-4 oy) tekshirildi va katta yoshdagi katta yoshlilarda yosh sichqonlarnikiga nisbatan retinal mikrogliya zichligi sezilarli darajada oshganligi aniqlandi [42]. Bu qarishga mikroglial javoblar mintaqaga xos bo'lishi mumkinligini ko'rsatadi. Haqiqiy vaqt rejimida retinal tasvirni keyingi tekshirish shuni ko'rsatdiki, eski kattalar mikrogliyalarining aksariyati yosh sichqonlarga qaraganda faollashtirilgan yoki amoeboid mikrogliyani ko'rsatadigan kamroq va qisqaroq jarayonlarga ega edi [42].

Ular mozaik taqsimotda joylashtirilganligi aniqlandi. Yaqinda o'tkazilgan tadqiqotda keksa (15 oylik) va yosh (yoshi ko'rsatilmagan) sichqonlarda to'liq o'rnatilgan retinal mikrogliyaning morfologik va marker ifodasi farqlari ko'rib chiqildi [43]. Damani va boshqalarning natijalaridan farqli o'laroq, bu tadqiqotda ikki yosh guruhlari o'rtasidagi iba-1 musbat retinal mikrogliya hujayra zichligi va jarayonlar bilan qoplangan maydonda sezilarli farqlar aniqlanmadi, shu bilan birga OPL, IPL, hujayra soma maydoni, NFL va GCL va vertikal jarayonlar soni sezilarli darajada oshdi [42,43].

Bundan tashqari, yosh mikrogliya hujayralari asosan P2RY12 ni ifodalagan va CD68 yo'q, keksa mikrogliyalar esa CD68+ bo'lib, amoeboid ko'rinishga ega edi [43]. Bu natijalar, aksincha, qarish bilan mikrogliya qarish jarayoniga moslashish uchun morfologiyalari va genetik profilini o'zgartirishi mumkinligini anglatadi [43]. FernándezAlbarral va boshqalar, ammo sichqonlarning aniq yoshini, turlarini yoki ishlatilgan miqdorni aniqlash usullarini oshkor etmaydi. Tadqiqotlar orasidagi bunday farqlar natijalarga ta'sir qilishi mumkin.

Keksa mikrogliyalar kamroq dinamik bo'lib, ularning yosh hamkasblari bilan solishtirganda sezilarli darajada sekinroq jarayon harakatlarini ko'rsatadi, bu ularning doimiy ravishda o'rganish va atrof-muhit bilan o'zaro ta'sir qilish qobiliyatini buzishi mumkin [42]. "Yosh", "o'rta" yoki "keksa" (20-69 va 70+ va 90+ yosh) kattalardagi o'limdan keyingi hipokampal va kortikal tekshiruvlar mintaqaga xos mikroglial javoblarni aniqladi. qarish [4]. Tayoq shaklidagi mikrogliyalar "yosh" kattalarga nisbatan "o'rtada" sezilarli darajada ko'proq ekanligi aniqlandi, garchi bu faqat gippokampda kuzatilgan bo'lsa, "keksa" kattalarda esa gippokampda tayoqchalar sezilarli darajada ko'paygan [4]. Boshqa kortikal va hipokampal tadqiqotlar yoshi bilan o'xshash mikroglial tendentsiyalarni aniqladi, bu esa keksa mikrogliya sog'lom CNSni saqlash uchun zarur bo'lgan kuzatuv qobiliyatini kamaytirishi mumkin, bu esa o'z navbatida neyrodegenerativ kasalliklarning rivojlanish xavfini oshirishi mumkin [44-46].

Neyronlarning miyelinli aksonlari markaziy asab tizimining muhim xususiyati bo'lib, samarali harakat potentsialini o'tkazish imkonini beradi [47]. Miyelin ko'plab oligodendrosit hujayralari tomonidan ishlab chiqarilgan bo'lsa-da, u doimiy yangilanishni boshdan kechiradi, miyelin qoldiqlari to'g'ridan-to'g'ri olib tashlanadi va bilvosita mikrogliya bilan almashtiriladi [47,48]. Shu bilan birga, qarish bilan miyelin qoldiqlari shakllanishidagi o'zgarishlar mikroglia kabi CNS immun hujayralarining yoshga bog'liq disfunktsiyasiga ham olib kelishi mumkin [49]. Shunday qilib, yosh bilan miyelin bilan bog'liq molekulalar ko'proq buziladi va miyelin oqsilining yuqori aylanish tezligi talab qilinadi [49].

Bu miyelin parchalanish tezligining oshishiga olib keladi, bu esa og'ir miyelin to'planishiga olib keladi va keyinchalik mikrogliya hujayralarida erimaydigan lizosomal agregatlarni hosil qiladi [49]. TREM2 mikroglial hujayra yuzasi membranalarida ifodalanadi; ammo uning etishmovchiligi yoki mutatsiyasi ortiqcha demyelinatsiya natijasida kelib chiqqan kasallikka olib kelishi mumkin [50]. Poliani va boshqalar. "keksa" TREM2 etishmovchiligi bo'lgan miyalarda distrofik va amoeboid ko'rinishdagi mikrogliya bilan demyelinatsiya borligini aniqladilar [50]. Shuningdek, TREM{6}}musbat amoboid mikrogliya turli shakllarga aylanishi mumkin, chunki u TNF va IL-1 kabi omillarni ishlab chiqarishni boshlaydi, ular "qayta tiklanadigan" omillar hisoblanadi [48] ].

Shunday qilib, hujayradan tashqari matritsa oligodendrosit prekursor hujayralarini (OPC) jalb qilish va faollashtirish uchun hujayradan tashqari matritsani o'zgartirishni tetiklash uchun o'zgartiriladi, ular keyinchalik aksonni remiyelinatsiya qiladi [48]. Bundan tashqari, demyelinatsiyaga sog'lom mikroglial javoblar faollashuv, fagotsitoz va lipid metabolizmi bilan bog'liq genlarning ekspressiyasini oshiradi, TREM2 etishmovchiligi bo'lgan mikrogliyalar esa [50] emas. Boshqa tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, mikroglial fagotsitoz tomonidan qoldiqlarni tozalash yoshning o'sishi bilan muhimroq bo'lsa-da, "yoshroq" miyelin fagotsitozi "eski" miyelinga qaraganda ancha yaxshi bo'lgan [51]. Ushbu yoshga bog'liq o'zgarishlar, shuningdek, "distrofik" ramifikatsiyalanmagan mikrogliyaning tez-tez paydo bo'lishi bilan bog'liq edi [51]. Miyelin qoldiqlari bilan bog'liq bo'lgan retinal mikroglial fagotsitoz haqida hali ko'p tadqiqotlar mavjud emas, ehtimol retinaning o'zida miyelin yo'qligi bilan bog'liq.

Qarish bilan mikroglial populyatsiyalar distrofiyaga aylanadi va strukturaviy va morfologik o'zgarishlarga uchraydi. Sitoplazma parchalana boshlaydi va ularning hujayra jarayonlari asta-sekin mayda shoxchalarni yo'qotadi va sferoid shishlarni ko'rsatadi [52]. Bundan tashqari, ularning konstitutsiyaviy mikroglial funktsiyasi pasayishni boshlaydi va anormal mikroglial shikastlanish reaktsiyalarini ko'rsatadi. Ushbu o'zgarishlar mikrogliya ichidagi molekulyar va gen ekspressiyasidagi qarish o'zgarishlari bilan birgalikda immunitet muhitida gomeostazni saqlab qolish qobiliyatining pasayishiga olib keladi va bu neyronlarning buzilishi, kognitiv pasayish va yoshga bog'liq kasalliklarga yordam berishi mumkin [5,27,53- 55].

2.5. Genetik omillar: Mikrogliyaning qarishiga ta'siri

Yosh neyrodegenerativ kasalliklar uchun mashhur xavf omilidir [56-58]. Shu sababli, keksayib qolgan retinada gen ifodasining o'zgarishi katta qiziqish uyg'otdi. Masalan, Chen va boshqalar. 3-oylik va 20-oylik C57BL/6 sichqonlarining jami retinal RNKsini oʻrgandi [57]. Yoshning o'sishi bilan 298 gen, shu jumladan stressga javob berish va glikoprotein sintezi bilan bog'liq bo'lgan genlar ikki baravardan ko'proq tartibga solingan, 137 gen, shu jumladan immunitet va mudofaa reaktsiyalari bilan bog'liq bo'lgan genlar ham ikki baravardan ko'proq pastga tushirilgan. ].

Bundan tashqari, RT-PCR tahlillari yallig'lanishli sitokin, kimyokin yoki komplement faollashuvi bilan bog'liq genlarning ko'payishini ko'rsatdi, masalan, kimyokin (CC motivi) ligand 2 (CCL2), CCL12 yoki komplement komponenti 3 (C3) [57]. Keyin mualliflar bu mikroglial faollashuvni aks ettirishi mumkin, deb taxmin qilishdi, bu faqat keksa sichqonlarning IPLda izolektin B4+ amoboid mikrogliyaning immunohistologik kuzatuvi bilan tasdiqlangan [57]. Boshqa bir tadqiqotda 3-, 12-, 18- va 24-oyning ajratilgan retinal mikrogliyalaridan olingan RNKni solishtirish orqali qarigan retinal mikrogliyadagi transkripsiyaviy o'zgarishlarni maxsus tekshirish mumkin edi. eski C57BL/6 sichqonlari [58].

Jami 719 ta differentsial ifodalangan genlar aniqlandi va ular mikroglial immun regulyatsiyasi, masalan, IL3 va IL7, angiogenez, masalan, qon tomir endotelial o'sish omillari va trofik o'sish omillari, masalan, neyrotrofin [58] bilan funktsional bog'langan. Qizig'i shundaki, Chen va boshqalar kabi, yoshga bog'liq bo'lgan makula nasli (AMD) bilan bog'liq bo'lgan C3 genining ifodasi yoshga qarab ortib boradi, bu esa qarish bilan bog'liq retinal mikroglia transkripsiya o'zgarishlari AMD patogeneziga hissa qo'shishi mumkinligini anglatadi [58].

3. Ko'p skleroz

3.1. Ko'p skleroz

Ko'p skleroz (MS) markaziy asab tizimining surunkali yallig'lanish kasalligi bo'lib, Buyuk Britaniyada taxminan 100 000 bemorga va butun dunyo bo'ylab 2 500 000 bemorga ta'sir qiladi [59]. Qizig'i shundaki, u erkaklarnikiga qaraganda uch baravar ko'p ayollarga ta'sir qilishi mumkin, o'rtacha yoshi erta balog'at yoshida boshlanadi [60]. MS bilan bog'liq patofiziologik xususiyatlarning dastlabki yozuvlari 1838 yilga to'g'ri kelgan bo'lsa-da, ularning patologik va klinik ko'rinishlari birinchi marta 1863 yilda Jan-Martin Sharko tomonidan "MS" sifatida aniqlangan [61].

O'shandan beri MS ning murakkab patologiyalari aniqlandi. MSning tez-tez uchraydigan alomatlari ko'z yo'lini o'z ichiga oladi, masalan, RNFL yupqalashishi, optik asabning yallig'lanish shikastlanishi bilan tavsiflangan optik nevrit (ON) va shishasimon tana, ko'zning to'r pardasi va uveal yo'llarining ko'z ichi yallig'lanishi bilan tavsiflangan uveit [62-66]. Shuningdek, bunday retinal o'zgarishlar ko'plab neyrodegenerativ kasalliklarda, shu jumladan MS [26] da CNSning qolgan qismidagi o'zgarishlardan oldin sodir bo'lishi mumkinligi haqida xabar berilgan.

Ushbu so'nggi topilmalar retinal tadqiqotlarga katta qiziqish uyg'otdi. MS rivojlanishi bilan bog'liq murakkab jarayonlarga qaramay, bu T-limfotsitlar, B-limfotsitlar, mikroglia hujayralari va makrofaglar, demyelinatsiya, remiyelinatsiya va neyrodegeneratsiya kabi immun hujayralarining faollashishi orqali otoimmün javoblar bilan tavsiflangan kasallikdir [12,67-69].

MSning yaxshi tan olingan gipotezasi shundaki, u ikki asosiy bosqichda rivojlanadi. Birinchidan, T-hujayralari va B-hujayralari "yopiq" qon-miya to'sig'i (BBB) ​​orqasida mikroglia kabi yallig'lanish hujayralarining faollashuviga olib keladigan sitokinlarni chiqarish orqali yallig'lanish reaktsiyalariga vositachilik qiladi [68,70-72]. Surunkali yallig'lanish keyinchalik mitoxondriyal disfunktsiyaga olib kelishi mumkin, bu esa energiya tanqisligini keltirib chiqaradi. Ikkinchidan, neyroprotektiv signallar bekor qilinadi, bu demyelinatsiyani, shikastlangan aksonlarni va neyrodegeneratsiyani tiklash qobiliyatini buzadi [68,70]. Natijada, aksonal o'tkazuvchanlikning sezilarli blokirovkalari mavjud bo'lib, natijada bemorda BBB kabi markaziy asab tizimining qaytarilmas lezyonlari qoladi, bu esa uning "oqish" bo'lishiga olib keladi [68]. Biroq, bu, so'nggi paytlarda paydo bo'lgan dalillar tufayli nazariya bo'lib qolmoqda, chunki ba'zi bemorlar T-hujayralarini nishonga olganlardan farqli o'laroq, B-hujayralarini nishonga olgan terapevtik vositalarga yaxshiroq javob beradilar [70]. Doimiy rivojlanib boruvchi usullardan foydalangan holda ko'plab tadqiqotlar o'tkazilgan bo'lsa-da, bir-biriga zid bo'lgan ilmiy natijalar tufayli konsensus yo'q [73].

3.2. Ko'p sklerozning pastki turlari

MS ning heterojenligini aks ettiruvchi semptomlar va rivojlanish sur'atlari uchun jiddiylik spektri mavjud [70]. MS bilan og'rigan bemorlarning eng erta namoyon bo'lishi klinik jihatdan izolyatsiya qilingan sindrom (MDH) sifatida tan olinishi mumkin [67]. MDHdagi bemorlarda 3 haftadan keyin 24 soat davom etadigan ataksiya, fotofobiya yoki arefleksiya kabi monofazik va monofokal simptomatik epizodlar mavjud [67]. Birlamchi progressiv MS (PPMS) MS bilan og'rigan bemorlarning taxminan 15% ga ta'sir qiladi, ular odatda sog'lig'ining barqaror va progressiv pasayishini boshdan kechiradilar [74]. Progressiv relapsli MS (PRMS) MSning eng kam uchraydigan shakli bo'lib, u sog'lig'ining doimiy ravishda yomonlashishini boshdan kechirayotgan bemorlarning atigi 5% ga ta'sir qiladi, bu esa kutilmagan yomonlashuv va tiklanish ko'rsatkichlari bilan ta'sir qiladi [74]. Relaps remitting MS (RRMS) ko'proq keng tarqalgan shakl bo'lib, nogironlikning kutilmagan o'sishiga duchor bo'lgan bemorlarning 80-90 foiziga ta'sir qiladi [70].

Odatda, bu ko'tarilishlar to'liq tiklanish orqali amalga oshiriladi, ammo bemorlarning yoshi va keyingi bosqichlarga o'tishi bilan bu tiklanishlar qisman bo'ladi [70,74]. Buni ko'plab RRMS bemorlari ikkilamchi progressiv MS (SPMS) rivojlanishini oqlashi mumkin, bunda bemorlarda buzilishlar kamroq bo'lishi mumkin va PPMS ning kasallik traektoriyasini taqlid qila boshlaydi [70,74]. So'nggi paytlarda genetik tadqiqotlarga bo'lgan qiziqish MSga xos allellar va gen variantlarini, ayniqsa genom bo'ylab assotsiatsiyani o'rganish orqali tan olinishiga imkon berdi [70,75]. Katta hajmdagi ma'lumotlar yanada murakkab tahlillarni o'z ichiga oladi, bu esa o'ziga xos gen variantlari MSning turli xil turlari bilan bog'liqligini aniqladi [76]. Ushbu gen variantlari asosan MS patogenezi bilan bog'liq bo'lgan immunomodulyator genlarga jismoniy va funktsional jihatdan yaqin joylashgan [70,75].

Shunga qaramay, ushbu kichik tiplarning profillari faqat tavsiflovchi xususiyatga ega, chunki aniq patofiziologik farqlarni aniqlash uchun etarli dalillar yo'q [77]. Masalan, MS bilan kasallangan bemorlarning katta qismi asemptomatik fazalarni boshdan kechiradi, bunda MS bilan bog'liq lezyonlar va boshqa patofiziologik o'zgarishlar jimgina sodir bo'lishi mumkin [78]. Ba'zi o'limdan keyingi miya tadqiqotlari hatto hayoti davomida "sog'lom" deb hisoblangan sub'ektlarda MS bilan bog'liq o'ziga xos patologiyalar mavjudligini ko'rsatdi [78]. So'nggi paytlarda ushbu kichik turlarga havolalar rivojlandi, ular kasallikning faolligi yoki kasallikning yo'qligi o'rtasidagi "to'lqinlar" yoki barqaror progressiyaning tafsilotlari va yangi CNS lezyonlarining kuzatuvlari bilan farqlanadi [77].

For more information:1950477648nn@gmail.com