Altsgeymer kasalligi uchun burun ichidagi insulin 2-qism

3.2 Insulinon idrokini kuchaytirish ta'sirining mexanizmlari

Hayvonlarda, balki odamlarda ham in-vitro tadqiqotlar va tajribalar insulinning (intranazal) kognitiv ta'sirini yaxshilashning bir qancha mumkin bo'lgan mexanizmlarini tushunishga imkon berdi.

Yoshi ulg‘aygan sari ularning xotirasi sekin-asta susayadi, ba’zi odamlar hatto xotirani yo‘qotib qo‘yadi, bu esa odamlarning hayoti va ishiga katta muammo keltiradi. Biroq, yaqinda o'tkazilgan tadqiqotlar shuni ko'rsatadiki, insulin xotira bilan chambarchas bog'liq va insulinni to'g'ri qabul qilish xotirani yaxshilashga yordam beradi.

Insulin tanadagi asosiy gormon bo'lib, glyukozaning so'rilishini va undan foydalanishni rag'batlantirishda muhim ahamiyatga ega. Bundan tashqari, insulin qon-miya to'sig'i orqali markaziy asab tizimiga fiziologik ta'sir ko'rsatishi mumkin. Oxirgi tadqiqotlar shuni ko'rsatadiki, insulin hipokampus va prefrontal korteksdagi sinaptik aloqalarni kuchaytiradi, miya o'rganish, xotira va kognitiv funktsiyalarni yaxshilashga yordam beradi.

Bundan tashqari, ba'zi tadqiqotchilar insulin miya hujayralarining yangilanishiga yordam berishi va asab hujayralarini shikastlanishdan himoya qilishi mumkinligini aniqladilar. Shuning uchun insulinni tegishli miqdorda qabul qilish odamlarning xotirasini yaxshilashga va ruhiy salomatlikni mustahkamlashga yordam beradi.

Shuni ta'kidlash kerakki, insulinni qo'llash shifokorning tavsiyalari va ko'rsatmalariga amal qilishi kerak. Juda yuqori yoki juda past insulin darajasi tanaga salbiy ta'sir ko'rsatishi va hatto jismoniy salomatlikka tahdid solishi mumkin. Shuning uchun insulinni qo'llashda biz ehtiyot bo'lishimiz, shifokor tavsiyalariga amal qilishimiz va uni me'yorida ishlatishimiz kerak.

Umuman olganda, insulin va xotira o'rtasida kuchli bog'liqlik mavjud va insulindan o'rtacha foydalanish odamlarga xotirani yaxshilashga va ruhiy salomatlikni mustahkamlashga yordam beradi. Shu bilan birga, suiiste'mol qilmaslik va oqilona foydalanishga ham e'tibor berish kerak. Jismoniy salomatligimizga jiddiy yondoshaylik, ijobiy munosabatda bo'laylik, sog'lom va baxtli hayot kechiraylik! Ko'rinib turibdiki, biz xotirani yaxshilashimiz kerak va Cistanche deserticola xotirani sezilarli darajada yaxshilashi mumkin, chunki Cistanche deserticola antioksidant, yallig'lanishga qarshi va qarishga qarshi ta'sirga ega, bu miyadagi oksidlanish va yallig'lanish reaktsiyalarini kamaytirishga yordam beradi va shu bilan miyani himoya qiladi. asab tizimining salomatligi. Bundan tashqari, Cistanche deserticola asab hujayralarining o'sishi va tiklanishiga yordam beradi, shu bilan neyron tarmoqlarning ulanishi va funktsiyasini oshiradi. Ushbu ta'sirlar xotira, o'rganish va fikrlash tezligini yaxshilashga yordam beradi, shuningdek, kognitiv disfunktsiya va neyrodegenerativ kasalliklarning rivojlanishiga to'sqinlik qilishi mumkin.

Xotirani yaxshilash uchun bilish qo'shimchalarini bosing

Insulin o'z retseptorlarini hujayradan tashqari subbirliklarga bog'lash va hujayra ichidagi subbirliklarning dimerizatsiyasini qo'zg'atish orqali faollashtiradi va shu bilan retseptorlarning avtofosforilatsiyasini qo'zg'atadi. Insulin tomonidan faollashtirilgan ikkita eng mos signalizatsiya yo'llari insulin-insulin retseptorlari substrati (IRS) - Akt yo'li (IRS1 yoki IRS2 ni jalb qilish) va mitogen bilan faollashtirilgan protein kinaz yo'lidir.

Insulin-IRS-Aktpathway insulin mushak, yog 'va jigar to'qimalarining glyukoregulyatsion ta'sirida vositachilik qiladi va barcha hujayralar turlarida quyi oqim jarayonlarida, mitogen bilan faollashtirilgan protein kinaz yo'li esa CREB va c-Fos kabi transkripsiya omillarini tartibga soladi (qarang: [{{4] Tafsilotlar uchun }}]).

Miya insulin retseptorlari yuqori zichlikda, hid bilish lampochkasida, gipotalamusda va serebellumda hamda gipokampus va bog'langan limbik miya tuzilmalari kabi xotira shakllanishiga imkon beruvchi hududlarda ifodalanadi [87, 88]. Neyronal insulin retseptorlari ham sinaptikdan oldin, ham post-sinaptik tarzda ifodalanadi va neyronalinsulin signalizatsiyasi insulin-IRS-Akt va mitogen bilan faollashtirilgan protein kinaz yo'liga tayanadi [89].

Insulin neyron signalizatsiya mexanizmlarining keng doirasiga hissa qo'shishi ko'rsatilgan, shu jumladan katexolaminning chiqarilishi va qabul qilinishi, ion kanallari almashinuvi va neyrotransmitterlar, ya'ni -aminobutirik kislota, N-metil-d-aspartat (NMDA) retseptorlarini tartibga solish. ,va -amino-3-gidroksi-5-metil-4-izoksazol propion kislotasi (AMPA) [90]. Shuningdek, u faollikka bog'liq bo'lgan sinaptik plastisiya jarayonlariga, ya'ni uzoq muddatli potentsialga va uzoq muddatli depressiyaga yordam beradi [91]. Miyadagi insulin signalizatsiya yo'llari haqida batafsil ma'lumotni boshqa joylarda topish mumkin [86, 92].

Gipokampusda xotira izlarining o'rnatilishi ham uzoq muddatli depressiyaga, ham uzoq muddatli potentsialga bog'liq [93]. Ushbu plastik jarayonlarni modulyatsiya qilish orqali insulin xotirani yaxshilaydi degan taxminni qo'llab-quvvatlagan holda, insulin uzoq muddatli depressiyaga olib keladigan glutamaterjik AMPA retseptorlarini ichkilashtirishga olib kelishi aniqlandi [94] va PKMOzning haddan tashqari ifodalanishiga olib keladigan tofosforilat AMPA retseptorlari [95].

Hipokampal insulin retseptorlari funktsiyasining pasayishi uzoq muddatli potentsiallikni va fazoviy xotirani buzadi [96]. Insulin, shuningdek, NMDA retseptorlarini hujayra yuzasiga etkazib berish orqali NMDA retseptorlarini kuchaytiradi [97] va NMDA retseptorlari fosforillanishi [98], bu jarayonlar uzoq davom etadigan meta-plastik o'zgarishlarni keltirib chiqarishi mumkin.

Sinaptik plastisiyaga ta'sir qilishdan tashqari [99], insulin neyronal glyukoza tashuvchisi 4 turini faollashtirish orqali miyaning mintaqaviy glyukoza o'zlashtirilishiga foyda keltiradi va bazal-beyin, hipokampus, amigdala va korteks kabi hududlarda glikogenning so'rilishini kuchaytiradi [100, 101]( sharhlar uchun qarang [102, 103]), xususan, yuqori kognitiv talab sharoitida [104, 105].

Insulinni tomir ichiga yuborish paytida 18F-fluorodeoksiglyukoza pozitron emissiya tomografiyasi (FDG-PET) o'lchovlariga tayangan sog'lom odamlarda o'tkazilgan tajribalarda endogen insulin ishlab chiqarish somatostatin tomonidan bostiriladi, butun bringlyukozadan foydalanish insulin yordamida rag'batlantirilgani aniqlandi [106]. magnit-rezonans-spektroskopiya insulin infuziyasining brainglyukozaga ta'sirini aniqlamadi [14].

Glyukozaning neyron tomonidan qabul qilinishi asosan 3-toifa glyukoza tashuvchisi orqali tartibga solinadi, bu odatda insulinga bog'liq emas [107, 108]; Biroq, yaqinda o'tkazilgan in vitro eksperimentlar shuni ko'rsatadiki, 4 kunlik insulin retseptorlari faollashishi hipokampal neyronlarda glyukoza tashuvchisi 3-toifa membranalarni ko'paytirishni tartibga soladi [109]. Insulin, shuningdek, astrositlar [110] va boshqa glial hujayralar, shu jumladan oligodendrositlarga ta'siri orqali miya energiya ta'minotini qo'llab-quvvatlashi mumkin (ko'rib chiqish uchun qarang: [86]).

Bundan tashqari, IN insulin vizual-mekanik xotira funktsiyasi bilan bir qatorda mintaqaviy vazoreaktivlikni yaxshilashi aniqlandi [111]. Tizimlar darajasida IN insulin qo'llanilishi 31P-magnitikrezonans spektroskopiyasi bilan baholangan motor korteksida yuqori energiyali fosfat birikmalari, ya'ni adenozin trifosfat va fosfokreatin kontsentratsiyasini oshirishi kuzatildi, bu ta'sir keyingi insulin bilan bog'liq edi. oziq-ovqat iste'molini bostirish [112].

Bundan tashqari, intranazal insulin prefrontal hududlar va hipokampal shakllanish o'rtasidagi funktsional bog'lanishning yaxshilanishiga olib kelishi mumkin, bu xotira shakllanishiga yordam beradi[113]. So'nggi dalillar uyqu va stress bilan bog'liq mexanizmlarni IN insulinining kognitiv ta'sirini yaxshilashning keyingi potentsial vositachilari sifatida ko'rsatmoqda. Uyqudan oldin yuborilgan 160 IU IN insulinining gipotalamus-gipofiz adrenal (HPA) o'qi faoliyatiga ta'siri yosh va keksa sog'lom erkaklar va ayollarni o'z ichiga olgan tadqiqotda baholandi [114].

Yosh ishtirokchilar bilan taqqoslaganda, keksa bemorlarda HPA o'qi sekretsiyasi odatda sirkadiyalik minimal darajaga etganida, erta uyqu paytida kortizol kontsentratsiyasining ortishi belgilarini ko'rsatdi. Keksalarda tunning birinchi yarmida platsebo (suyultiruvchi) bilan solishtirganda intranazal insulin kortizol darajasini pasaytirdi, lekin yosh ishtirokchilarda jinsiy aloqadan mustaqil ravishda emas. HPA o'qi faolligining IN-insulin va platsebo (suyultiruvchi) bo'yicha kamayishi, shuningdek, 8 haftalik kundalik qabul qilinganidan keyin [63,78] psixososyal stress testiga duchor bo'lgan uyg'oq yoshlarda [115] kuzatilgan.

Miya insulinining HPA o'qi faoliyatiga ta'sirini susaytiruvchi ta'siri hipokampusda kortikosteroidlarni qayta ishlashning yaxshilanganligi bilan bog'liq deb taxmin qilingan [116]. Sog'lom keksa odamlarda kortizol hipokampusda FDG-PET tomonidan baholangan glyukozadan foydalanishni keskin kamaytiradi [117] va HPA o'qi faolligining oshishi metabolik va kognitiv buzilishlar, shu jumladan AD [118-120] xavfining ortishi bilan bog'liq.

Insulin HPA o'qi faoliyatini sirkadiyalik va uyqu bilan bog'liq mexanizmlar bilan birgalikda boshqarishi mumkinligi alohida qiziqish uyg'otadi, chunki xotira tarkibining konsolidatsiyasi uyqudan katta foyda keltiradi: uyg'onish paytida ma'lumotni kodlaydigan neyron ansambllari keyingi uyqu paytida qayta faollashadi va shu bilan tegishli xotira tasvirlarini kuchaytiradi. [121].

Shunga ko'ra, buzilgan uyqu kognitiv buzilishlarni, shu jumladan ADni keltirib chiqarishi yoki tezlashtirishi mumkin [122]. Uyqudan oldin IN insulin yuborish polizomnografik jihatdan baholangan uyqu arxitekturasiga yoki sub'ektiv uyqu sifatiga [114] ta'sir qilmasa ham, tezkor bo'lmagan ko'zning ikkinchi 90 daqiqasida elektroensefalogramma delta quvvati. harakat (NREM) uyqusi yosh sog'lom erkaklarda platsebo (suyultiruvchi) bilan solishtirganda insulin bilan yaxshilanganligi aniqlandi [65].

Tungi insulin sekretsiyasi NREM uyqu fazalariga kiradi [123]. Sichqonlarda insulinning periferik va intraserebroventrikulyar kiritilishi NREM uyqusida o'tkaziladigan vaqtni oshiradi [124], holbuki gormon REM uyqusiga teskari ta'sir ko'rsatadi [124].

IN insulin tomonidan elektroensefalogramma delta kuchini oshirish ishtirokchining jinsiga bog'liq bo'lmagan o'sish gormoni darajasining aniq, ammo statistik jihatdan bog'liq bo'lmagan insulin bilan bog'liq o'sishiga to'g'ri keldi [65]. Ishtirokchilar, shuningdek, INsulinni kechqurun yuborishdan oldin deklarativ va protsessual xotira tarkibini (so'z juftlari va mos ravishda barmoqlar bilan teginish ketma-ketligini) kodlashdi.

Platsebo bilan solishtirganda insulin uyqudan oldin olingan xotira tarkibini tiklashni to'g'ridan-to'g'ri o'zgartirmadi, lekin odatda ertasi kuni xalaqit beruvchi xotira tarkibini egallashni buzdi (garchi yuqorida aytib o'tilganidek, ayol ishtirokchilar insulin va platseboga nisbatan yangi so'z juftlarini o'rganish tendentsiyasini ko'rsatdilar. holat).

Ushbu natijalar uyqu bilan bog'liq xotira konsolidatsiyasi sog'lom odamlarda insulinning o'tkir xotirani yaxshilash ta'sirining asosiy vositachisi bo'lmasligi mumkinligini ko'rsatadi. Shunga qaramay, IN insulin keyingi kunlarda yangi ma'lumotlarni kodlashning shovqinli ta'sirini kamaytiradi, bu uyqu paytida faol unutish jarayonlari insulin tomonidan inhibe qilinganligining ko'rsatkichi sifatida qabul qilinishi mumkin.

Uyqu elektroansefalogrammasining delta quvvatidagi insulin bilan bog'liq yaxshilanishlar sekin to'lqinli faoliyat bilan bog'liq bo'lgan metabolik chiqindilarni tozalashni qo'llab-quvvatlashi mumkin [126]; ayniqsa, NREM uyqusidagi sekin to'lqinli faollik, shuningdek, tau patologiyasi va kognitiv jihatdan sog'lom qarigan odamlarning miyasida cho'kma bilan salbiy bog'liqligi aniqlandi [127].

IN insulin tufayli kognitiv yaxshilanishlarda uyqu bilan bog'liq mexanizmlarning roli, shuningdek, sog'lom erkaklardagi kuzatuvlarga ham mos keladi: tungi uyqudan oldin, lekin ertalab emas, balki platseboga nisbatan 160 IU insulinni kuniga uzoqroq vaqt davomida qo'llash bir oz induktsiyani keltirib chiqaradi. deklarativ xotirani yaxshilash, ya'ni 1 hafta oldin o'rganilgan so'zlarni kechiktirish [128], bu ham vaqt IN insulin ta'sirining hal qiluvchi omili bo'lishi mumkinligini ko'rsatadi.

Bu ta'sir 8 haftadan so'ng davolanishni tugatish bilan solishtirganda 5 haftadan so'ng aniqroq bo'ldi, ammo barchasi juda oddiy bo'lib qoldi; Qizig'i shundaki, posthoc median bo'linish tahlillari shuni ko'rsatdiki, nisbatan yuqori bo'lgan ishtirokchilar tizimli insulinga sezgirligi nisbatan past bo'lganlar bilan solishtirganda (insulin qarshiligini gomeostatik model baholashda aks ettirilgan) ko'proq foyda ko'rgan [128].

Ushbu paragrafda tavsiflangan mexanizmlar sog'lom kattalardagi fiziologik miya insulin signalini kuchaytirishning funktsional ta'siriga qaratilgan bo'lsa-da, qo'shimcha mexanizmlar, ehtimol, xotirada buzilishlar mavjud bo'lgan odamlarda ishlaydi, chunki bunday buzilishlar markaziy asab tizimining insulin sezgirligining pasayishi bilan bog'liq deb taxmin qilinadi.

4 Intranazal insulin va buzilgan xotira

4.1 Engil kognitiv buzilishlar va AD bo'lgan odamlarda intranazal insulin ta'siri

AD rivojlanishida miya insulin signalizatsiyasining roliga va kasallikning rivojlanishining oldini olish uchun markaziy asab tizimidagi insulin ta'sirini yaxshilash usullariga qiziqish so'nggi yillarda kuchaydi [masalan, 129-131]. Bu qiziqish Suzanna Kraft va uning hamkasblari tomonidan olib borilgan kashshof tadqiqotlar tufayli ortib bordi, ular IN insulinning yuqorida aytib o'tilgan deklarativ xotiraga foydali ta'siri sog'lom ishtirokchilar bilan cheklanmaydi, balki engil kognitiv buzilish (MCI) yoki (erta) AD (erta) bo'lgan odamlarda ham bo'lishi mumkin. 2017-yil oktabrgacha boʻlgan tegishli tadqiqotlarni tizimli koʻrib chiqish uchun [132]ga qarang).

23 erkak va ayol va AD va 14 yoshga to'g'ri keladigan sog'lom nazoratchilarni o'rganishda diabetga chalingan bo'lmagan, tomir ichiga insulin yuborilgan platsebo bilan solishtirganda hikoyani eslab qolish, deklarativ xotira funktsiyasi o'lchovi va Stroop interferensiya testi bilan baholangan selektiv e'tibor. 133]. Keyingi sinovlar IN paradigmasidan foydalandi. Erta AD bilan og'rigan 13 katta yoshli erkak va ayol va 35 nazorat guruhiga mos keladigan MCI bo'lgan 13 erkak va ayol bilan solishtirganda, IN insulinning o'tkir ta'siri uchta holatda (platsebo, 20 IU va 40 IU insulin yuborilgan 15) o'rganildi. kognitiv baholashdan min. oldin) [134].

Kognitiv test batareyasi og'zaki deklarativ xotirani (hikoyani eslab qolish va so'zlar ro'yxatini eslab qolish), vizual ishchi xotirani (o'z-o'zidan tartibli ko'rsatish vazifasi), tanlangan diqqatni (Stroop testi) va vizual qidiruvni baholadi. Platsebo bilan solishtirganda intranazal insulin faqat xotira buzilishidapoE e4-manfiy ishtirokchilarda eslab qolishning ikkala ko'rsatkichini yaxshilagan, sog'lom nazoratchilar esa foyda bermagan va xotira buzilgan apoE e4 tashuvchilarda so'z ro'yxatini chaqirishning insulin ta'sirida yomonlashuvi belgilari ham ko'rsatilgan. Kuzatuv tadqiqotlari taqqoslanadigan naqshlarni aniqladi: xotira buzilishi bo'lgan apoEe{9}}salbiy ishtirokchilar o'tkir IN insulin va platsebo (tuzli eritma) bilan xotirani yaxshilashdan foyda ko'rdilar, apoE e4 tashuvchilar esa nisbatan pasayishni ko'rsatdi [135].

3 hafta davomida (2 × 20 IU / kun, n=13) IN insulin bilan davolangan amnestik alomatlari (masalan, AD tufayli) bo'lgan MCI bo'lgan kattalar platsebo (sho'r suv; n) bilan davolangan ishtirokchilarga nisbatan hikoyani eslab qolishning sezilarli darajada oshganini ko'rsatdilar.=12) [136].IN-insulin ta'sirida apoE e4-bog'liq farqlarni kuzatish miya insulin signalizatsiyasini faqatgina buzilishi mumkinligi ehtimolini oshiradi va shuning uchun terapiyasiz bemorlarda aralashuvning ayniqsa maqsadga muvofiq maqsadi hisoblanadi. e4 alleli [137], u keyingi sinovlarda qo'shimcha yordam oldi [41, 70] (qarama-qarshi ma'lumotlar uchun, masalan, 138 ga qarang).

4 oy davom etgan uchuvchi klinik sinovda [139], MCI yoki engil va o'rtacha darajadagi AD tashxisi qo'yilgan ayollar va erkaklar 40 IU oddiy insulin, platsebo (sho'r) yoki 40 IU insulin detemir (har bir n=12), Nisbatan yuqori lipofillikka ega bo'lgan uzoq muddatli insulin analogi bo'lib, u oddiy insulinga qaraganda miya funktsiyalariga kuchliroq ta'sir qiladi [138, 140]. Kognitiv testlar kechikkan hikoyani eslab qolish, Altsgeymer kasalligini baholash shkalasi-kognitiv kichik o'lchov 12 (ADAS-Cog-12 [141]) va demans zo'ravonlik reytingini o'z ichiga oladi [142].

Muntazam insulinni intranazal yuborish platsebo bilan solishtirganda 2 va 4 oylik davolashdan so'ng xotira ko'rsatkichlarini yaxshiladi va chap yuqori parietal korteks, o'ng o'rta singulum, chap kuneus va o'ng paragippokampal girusda magnit-rezonans tomografiya (MRI) tomonidan baholangan miya hajmi saqlanib qolishi bilan bog'liq. Ajablanarlisi shundaki, insulin detemirni qo'llash ta'sirsiz qoldi. Tegishli 4-oylik sinovda [143], amnestik MCI yoki engil va o'rtacha darajadagi AD bo'lgan erkak va ayol kattalar platsebo (tuzli eritma; n=30) yoki 20 IU (n=36) qabul qilishdi. yoki kuniga 40 IU (n=38) oddiy insulin.

Platsebo guruhi bilan taqqoslaganda, 20 daqiqalik kechikishdan keyin hikoyani eslab qolish 20-IU guruhida yaxshilandi, lekin 40-IU guruhida emas, insulin bilan davolash qilingan ikkala guruhda ham parvarish qiluvchi tomonidan baholangan funksionallik saqlanib qolgan; Bundan tashqari, FDGPET orqali baholangan gipometabolizmning rivojlanishi ikkala insulin guruhida ham pasaygan. Shunga o'xshash topilmalar shuni ko'rsatadiki, juda past va ayniqsa, juda yuqori dozalar o'rtasida IN-insulinni qo'llashning optimal rejimi bo'lishi mumkin, ya'ni foydali insulin ta'sirining teskari U shaklidagi funktsiyasi. Bu taxmin Suzanna Kraft guruhi [135] tomonidan o'tkazilgan o'tkir tajribalarda qo'llab-quvvatlandi va insulin ma'lum chegaradan yuqori (hali aniqlanmagan) kognitiv funktsiyani buzishi mumkin, bu yallig'lanish ta'sirini keltirib chiqarishi mumkin (5-bo'limga qarang) [144].

Altsgeymer Terapevtik Tadqiqot Institutining 27 ta ob'ektida o'tkazilgan va amnestik tashxisi bilan 55 yoshdan 85 yoshgacha bo'lgan 289 ishtirokchi (ulardan 155 nafari erkaklar) o'tkazilgan MCI va AD uchun IN insulinining birinchi ko'p maydonli II/III bosqichining klinik sinovi natijalari. MCI yoki AD, yaqinda nashr etilgan [145]. Insulin bo'yicha oldingi tadqiqotlarda samarali qo'llanilgan ViaNase qurilmasi (KurveTechnology) yangi qo'shilgan elektron taymer bilan bog'liq muammolar tufayli dastlabki 49 ishtirokchida ishonchsiz bo'lib chiqdi.

Shunday qilib, qolgan 240 ishtirokchi (davolash uchun asosiy maqsad bo'lgan populyatsiya sifatida ko'rsatilgan) 12 oy davomida I109 nozik hidlash qurilmasi (ImpelNeuroPharma) bilan kuniga 40 IU insulin yoki platsebo (suyultiruvchi) dozasini oldilar, so'ngra {{6} }} oylik ochiq belgini kengaytirish bosqichi. ADASCog-12 [141] boʻyicha oʻrtacha ball oʻzgarishi, 3-oylik oraliqlarda baholandi, asosiy natija oʻlchovi boʻldi.

Yuqorida muhokama qilingan istiqbolli ta'sirlardan farqli o'laroq, insulin va platsebo o'rtasida asosiy o'lchov yoki boshqa klinik (masalan, Altsgeymer kasalligini birgalikda o'rganish faoliyati MCI, ADLMCI [146]) yoki CSF parametrlarida (masalan, A 42 va) kuzatilmadi. A 40, umumiy tau oqsili, tau p-181, CSFinsulin kontsentratsiyasi).

Gipokampal va entorinal korteks hajmining juda kichik qisqarishi insulindagi MRI yordamida platsebo bilan davolangan ishtirokchilar bilan solishtirganda aniqlandi. Qizig'i shundaki, ViaNase qurilmasidan foydalangan ishtirokchilarning ikkilamchi tahlillarida ADAS-Cog-12ko'rsatkichlarining yaxshilanishi belgilari aniqlandi. Insulinda (n=23) platsebo guruhi (n=22) bilan solishtirganda ko'r bo'lganlar davrida, shuningdek ochiq yorliqli kengaytma bosqichida kuzatilgan, A 42-A 40 va A 42 ga umumiy tau nisbati ortgan. shuningdek, entorinal korteks hajmining insulin tufayli kamayishi. Ishtirokchilarga xolinesteraza inhibitörleri yoki memantin kabi fon terapiyasini olishga ruxsat berilganligini hisobga olsak, bu yaxshilanishlar klinik jihatdan ahamiyatli deb topildi [25].

4.2 AD va bog'liq xotira buzilishlarida miya insulin qarshiligi

Periferik glyukozagomeostazni nazorat qilishning asosiy omili bo'lgan insulinning markaziy asab tizimiga kiritilishi (IN yo'li orqali) amnestik bemorlarda kognitiv funktsiyani yaxshilashini hisobga olsak, tizimli va miya insulin sezuvchanligining buzilishi o'zaro bog'liq bo'lishi ajablanarli emas va ular birgalikda ishtirok etishi mumkin. AD patogenezi va rivojlanishi.

"Miya insulin qarshiligi" miya hujayralarining insulinga javob bermasligini belgilaydi [24, 86], funktsional darajasi CNS insulin signali kognitiv jarayonlarni (yoki metabolizmni boshqarishni) samarali qo'llab-quvvatlamasligini anglatadi va bu o'z ichiga olishi mumkin. insulin retseptorlarining regulyatsiyasi yoki ishlamay qolishi, shuningdek quyi oqim signalizatsiyasining buzilishi. Miya insulin qarshiligi, masalan, Fernanda de Felisning nosog'lom turmush tarzining (masalan, past jismoniy faollik, noto'g'ri ovqatlanish) qo'shimcha ta'siri oxir-oqibat nuqsonlarga olib kelishi haqidagi to'plangan gipotezasiga mos keladigan, ehtimol, periferik insulin qarshiligining oqibati bo'lishi mumkin. miya metabolizmi va kognitiv pasayishni qo'zg'atadigan miya insulin signali [92].

Ta'kidlash joizki, AD bilan og'rigan odamlarda periferik insulin signalizatsiyasining buzilishi 25 yildan ko'proq vaqt oldin taklif qilingan [147]. Frazier va uning hamkasblari yaqinda miya insulin qarshiligi bo'yicha tadqiqotlarning ilhomlantiruvchi hisobotini taqdim etishdi va bu fikrni ilgari surdilar: AD, 2-toifa diabet va qarishda miya insulin signali buzilgan bo'lsa-da, bu sharoitlarda insulin sezgirligi saqlanib qolishi mumkin [103] ].

Miya insulin qarshiligining ko'rsatkichlari tizimli insulin qarshiligining nisbiy yo'qligida ham topilgan (pastga qarang). Yaqinda ta'kidlanganidek [25], ammo insulin qarshiligi tizimli insulin qarshiligidan mustaqil ravishda miyada rivojlanishi mumkinmi yoki yo'qmi aniq emas. Bundan tashqari, miya insulin qarshiligi hozirgi kunga qadar faqat insulinning miyaga normal ta'siri haqida aniqlangan, ammo funktsional, neyrofiziologik yoki neyroimagingdan kelib chiqadigan diskret mezonlar o'rnatilmagan [25].

2-toifa diabet bilan og'rigan bemorlarda bir nechta kognitiv sohalar doimiy ravishda kuzatilgan (masalan, xotira, psixomotor tezlik, ijro etuvchi funktsiya, ishlov berish tezligi, og'zaki ravonlik va e'tibor [137]) va tegishli organlar etishmovchiligi oq moddaning shikastlanishini o'z ichiga oladi [148]. shuningdek ishemik buzilishlar, miya atrofiyasi va kortikal gipometabolizm [86]. Hayvonlarda o'tkazilgan tajribalarda semizlik va diabetda uchraydigan surunkali giperinsulinemiya BBB [35] dagi insulin retseptorlari sonini kamaytirishi va shu bilan miya insulinini qabul qilishni susaytirishi isbotlangan. Giperglikemiya tufayli ilg'or glikatsiyalangan yakuniy mahsulotlarning to'planishi ham BBB funksiyasini buzadi [149].

Bunday buzilishlar epidemiologik va eksperimental topilmalar [masalan, 150,151] bilan ko'rsatilgan diabet kabi metabolik buzilishlari bo'lgan bemorlarda ADning ko'payishiga yordam berishi mumkin (sharhlar uchun [152, 153] ga qarang) va bu noqulay terapevtik oqibatlarga olib kelishi mumkin. diabetni o'z-o'zini boshqarishga keladi [154]. Yaqinda tugallangan klinik sinov (NCT02415556) IN-insulinni (40 IU/kuniga nisbatan fiziologik eritma) uzoq muddatli qabul qilishning (24 hafta va 24 haftalik kuzatuv) bilish ko'rsatkichlariga (masalan, fazoviy ish xotirasi, juftlashgan o'rganish) ta'sirini o'rganib chiqdi. ), 2-toifa diabetga chalingan kattalardagi va 50-85 yoshdagi nazoratchilarda kunlik funksionallik va yurish tezligi [155]; Uning natijalari IN insulinga javobni bashorat qiladigan klinik fenotiplarni potentsial aniqlashi kutilmoqda.

Frosch va hamkasblari [156] yuqori fazoviy rezolyutsiyadan foydalangan holda, dam olish paytida va engil giperkapniya paytida arterial spin belgilaridan foydalangan holda, insulin qarshiligi bo'lgan va bo'lmagan semirib ketgan yoki ortiqcha vaznli katta yoshli odamlarni solishtirdilar va normal vazn bilan solishtirganda semirib ketganda serebrovaskulyar reaktivlikning engil giperkapniyaga pasayishini aniqladilar. QUICKI qiymatlari [157] tomonidan aks ettirilgan insulin qarshiligi, serebrovaskulyar reaktivlik va insulin sezuvchanligi ichidagi semirib ketgan sub'ektlarda sezilarli darajada bog'liq bo'lib, serebrovaskulyar reaktivlikdagi buzilishlar to'liq qandli diabetdan oldin va oxir-oqibat markaziy va periferik insulin qarshiligining ayovsiz doirasiga olib kelishi mumkinligini ko'rsatadi.

Ta'kidlash joizki, tizimli insulin qarshiligi bo'lgan odamlarda hipokampal hajm [158] va neyrodegeneratsiya belgisi bo'lgan hipokampal atrofiya [159] kamayadi. BOS va miya parenximasida giperfosforilangan tau [160, 161] va A ning ko'payishi [162, 163] ba'zi tadqiqotlarda insulin qarshiligi belgilari bilan bog'liq. Garchi bu va tegishli dalillar [164] tizimli insulin qarshiligi yoki 2-toifa diabet va neyrodegenerativ kasalliklarning molekulyar belgilari o'rtasidagi bog'liqlikni ko'rsatsa-da, ko'plab tadqiqotlar bunday aloqani o'rnata olmadi [masalan, [165] (in-vivo va boshqalarni chuqur muhokama qilish uchun o'limdan keyingi tadqiqotlar, shuningdek, genetik xavf omillari, qarang [25, 86]).

Finlyandiyadagi 2-toifa diabetga chalingan 41 kishida 11C-Pittsburg birikmasi B(PiB)-PET skanerlari orqali miya A to'planishini baholagan so'nggi tadqiqotlar Kognitiv buzilish va nogironlikning oldini olish bo'yicha (FINGER) keksalik aralashuvi tadqiqoti, xuddi shunday qon belgilari o'rtasidagi munosabatlarning faqat zaif ko'rsatkichlarini aniqladi. insulin qarshiligi va A cho'kmasi [166].

For more information:1950477648nn@gmail.com