Neyrodegenerativ kasalliklarda makroautofagiya va mitofagiya: terapevtik aralashuvlarga e'tibor 2-qism

3.1.2. Miloddan avvalgi mitofagiya

Shikastlangan mitoxondriyalarning to'planishi ADning o'ziga xos belgisidir. Mitoxondrial disfunktsiya va ular bilan bog'liq bioenergetik tanqislik va oksidlovchi stress tau [154,155] ning A yig'ilishiga va giperfosforlanishiga yordam beradi, bu esa o'z navbatida mitoxondriyal nuqsonlarning vositachilaridir [156].

Mitoxondriyalar hujayralardagi energiya zavodlari hisoblanadi va shikastlangan mitoxondriyalar bir qator sog'liq muammolariga, jumladan xotira yo'qolishiga olib kelishi mumkin. Lekin ijobiy tomonlari ham bor. To'g'ri choralar ko'rsak, biz mitoxondriya holatini samarali ravishda yaxshilashimiz va xotiramizni yaxshilashimiz mumkin.

Mitoxondriyaning asosiy vazifasi hujayralarning turli ehtiyojlarini qondira oladigan energiya ishlab chiqarishdir. Ammo ba'zi hollarda mitoxondriyalar zararlanishi mumkin, natijada energiya ishlab chiqarish kamayadi, bu esa xotirani yo'qotish kabi sog'liq muammolariga olib kelishi mumkin. Bundan tashqari, mitoxondriyalar ham yallig'lanishni keltirib chiqarishi mumkin, bu esa jismoniy salomatlikka yanada ta'sir qiladi.

Biroq, zamonaviy tibbiyotning rivojlanishi sharoitida mitoxondriyalarning sog'lig'ini tiklashga yordam beradigan ba'zi usullardan foydalanishimiz mumkin. Misol uchun, aerobik mashqlar, muvozanatli ovqatlanish va jismoniy mashqlar mitoxondriyalarning sog'lig'iga yordam beradi va shu bilan bizning xotiramizni yaxshilaydi. Bundan tashqari, tabiiy o'tlar va yong'oqlar kabi ba'zi tabiiy oziq-ovqatlar ham tananing normal holatini saqlab qolish uchun mitoxondriyal tuzatish va himoya ta'siriga ega.

Muxtasar qilib aytganda, mitoxondrial shikastlanish sog'liq muammolariga olib kelishi mumkin bo'lsa-da, biz jismoniy salomatlik va aql-zakovatni yaxshiroq saqlash uchun mitoxondrial sog'lig'imizni yaxshilash yo'llarini izlashning turli usullarini faol ravishda o'rganishni davom ettirishimiz kerak. Ko'rinib turibdiki, biz xotirani yaxshilashimiz kerak va Cistanche xotirani sezilarli darajada yaxshilashi mumkin, chunki Cistanche ko'plab noyob effektlarga ega bo'lgan an'anaviy xitoylik dorivor material bo'lib, ulardan biri xotirani yaxshilashdir. Cistanche ta'siri uning tarkibidagi turli faol moddalar, jumladan, tanin kislotasi, polisakkaridlar, flavonoid glikozidlar va boshqalardan kelib chiqadi. Bu ingredientlar miya sog'lig'ini turli yo'llar bilan yaxshilashi mumkin.

Qisqa muddatli xotirani qanday yaxshilashni bilish tugmasini bosing

Shunga ko'ra, A peptidlari funktsional mitoxondriyalari bo'lmagan hujayralar uchun toksik emas edi (mitoxondriyal DNKni yo'qotgan hujayralar) [157]. Birlamchi kortikal neyronlarning A 1-42 peptidlariga ta'siri mitoxondriyal membrana o'tish g'ovaklarining ochilishiga olib keladi [156].

Bundan tashqari, kortikal neyronlarning A va NMDAR ning NMDA vositachiligida faollashuvi bilan birgalikda ta'siri mitoxondriyal depolarizatsiyani va mitoxondriyal kaltsiyni ushlab turishni kuchaytiradi [158]. Bundan tashqari, A agregatlari ta'sirida bo'lgan sinaptik terminallar mitoxondriyal disfunktsiyani, oksidlovchi stressning yuqori darajasini va glutamat va glyukoza tashilishining buzilishini ko'rsatdi [159].

Bundan tashqari, tau mutant sichqonlarning miya to'qimalaridan olingan namunalar mitoxondrial nafas olish nuqsonlarini va yuqori ROS ishlab chiqarishni ko'rsatdi [160]. N-terminal tau fragmentining to'planishi inson AD miyasida mitoxondrial sitoxrom c oksidaza faolligining pasayishi bilan bog'liq edi [161].

Bundan tashqari, mitoxondriyal nuqsonlar tufayli kelib chiqqan ATPning kamayishi AMPK va natijada avtofagiyani faollashtiradi [162], mitoxondriyal funktsiyani autofagiya regulyatsiyasi bilan bog'laydi.

Nosog'lom mitoxondriyalarning mitofagiya bilan tozalanishi ADda buziladi, ammo mexanizm to'liq tavsiflanmagan. AD bemorlari va AD iPSC-dan olingan neyronlarning o'limdan keyingi o'limdan keyingi to'qimalardan foydalangan holda o'tkazilgan oldingi tadqiqotlar mitofagiya bilan bog'liq oqsillarning past darajalarini, PINK1 va BNIP3L/NIX ning past darajalarini va fosfo-ULK1 kabi mitofagiya boshlash oqsillarining inaktivatsiyasini ko'rsatdi [163].

Mitofagiyadagi buzilish APP va tau-ortiqcha ifodalash modellarida ham tasvirlangan [164]. AD patogenezida nuqsonli mitofagiyaning roli neyronal mitofagiya tuzatilgandan so'ng APP/PS1 sichqoncha modellarida xotiraning yaxshilanishi bilan qo'llab-quvvatlandi [163]. AD modellari bilan olib borilgan tadqiqotlar Parkin vositachiligidagi mitofagiyani bekor qiluvchi mitoxondriyal membranaga tau kiritilishini ko'rsatdi [165].

Bundan tashqari, Parkin bilan qayta tiklangan mitofaginin A-davolangan hujayralarning haddan tashqari ko'payishi va mitoxondrial funktsiyani yaxshilash [166]. Parkinning mitoxondriyaga ko'chishi kuchayganiga qaramay, hazm qilinmagan mitoxondriya ichidagi lizosomalarning mavjudligi erta bosqichlarda ADda lizosomal samaradorlikning kamligini ko'rsatadi [167].

Mitoxondriyal bo'linishda ishtirok etuvchi oqsillar darajasi, bu izolyatsiyalangan shikastlangan mitoxondriyalar avtofagosoma tomonidan yutilishidan oldin zarur bo'lgan bosqich, AD miyalarida ko'tariladi [168].

Doimiy ravishda mitoxondriyal morfologiyaning parchalanish tomon o'zgarganligi ADda kuzatildi, bu A va p-tau darajalari ko'tarilganda va bu oqsillar Drp1 bo'linishi bilan bog'liq protein bilan o'zaro ta'sirlashganda kuchayadi [169].

Anterograd harakatining buzilishi transgenik AD modellaridagi neyronlarda ko'rsatilgan mitoxondriyal disfunktsiyaga yordam beradi [170]. Noto'g'ri anterograd harakati eski mitoxondriyalarning somada yangi hosil bo'lgan organellalar bilan birlashishini buzadi va shu bilan ularning termoyadroviy ta'mirlanishini inhibe qiladi. Bundan tashqari, AD [129] da tasvirlangan nuqsonli retrograd harakati somadagi nuqsonli mitoxondriyalarni autofagiya orqali olib tashlashni kamaytiradi.

ADda tasvirlangan SIRT1 darajasining pasayishi, shuningdek, autofagiya oqsillarining faollashuvi, PINK1 inmitoxondriyalarining barqarorlashuvi va Nix/BNIP3L va LC3 mitofagiya retseptorlari [171] regulyatsiyasini buzadi.

Bundan tashqari, ADda mitoxondriyal SIRT3 darajalari pasayadi, bu esa p62 ning FOXO{1}}vositachiligida faollashuvining pasayishiga olib keladi [172]. ADda hujayra ichidagi NAD+ darajasining kamayishi qayd etilgan [173] va NAD+ darajalarining kamayishi sirtuinlar faolligini ham kamaytirishi mumkin.

Shunday qilib, SIRT darajasining pasayishi va faolligi mitofagiyani buzishi mumkin, bu esa ADda shikastlangan mitoxondriyalarning to'planishiga olib keladi.

3.2. Parkinson kasalligi

PD neyrodegenerativ kasallik bo'lib, u substantia nigra pars compacta (SNpc) da dopaminerjik neyronlarning degenerativ yo'qolishi natijasida dopamin etishmovchiligiga olib keladi [174].

Postural beqarorlik, bradikineziya va yurish kasallikning o'ziga xos belgilari bo'lib, ular ko'pincha giposmiya va gastroparez va ich qotishi ko'rinishidagi oshqozon-ichak traktining sezilarli asoratlari bilan birga keladi [175].

PDning gistopatologik belgisi Lyui tanachalari (LBs) deb ataladigan fibrillyar agregatlarning mavjudligi bo'lib, ularda -sinuklein (aSyn) asosiy tarkibiy qismdir [176]. aSyn - bu neyron rivojlanishida va sinaptik signalizatsiyada ko'plab funktsiyalarga ega bo'lgan tabiiy ravishda ochilgan oqsildir [177].

Biroq, ba'zi tadqiqotlar shuni ko'rsatadiki, yovvoyi turdagi (WT) aSyn etishmasligi bazal neyronalfunktsiyaga tegishli emas [178], bu aSyn funktsiyasining yo'qolishi PDga olib kelmasligini ko'rsatadi. Kuchli munozaralarga qaramay, aSyn oligomerlari neyron hujayralari uchun toksikdir [179].

3.2.1. PDda avtofagiya

Anglade va uning hamkasblari PD bilan og'rigan bemorlarning o'limdan keyingi miyalarida SNpcdagi dopaminerjik neyronlarning o'limi otofagik deregulyatsiya bilan bog'liqligini aniqlaganlarida, autofagiya birinchi marta PD bilan bog'liq edi [180].

Monomerik aSyn qisqa muddatli oqsildir va shuning uchun uning fiziologik darajalari asosan ubiquitin-proteazoma tizimi (UPS) tomonidan saqlanadi [181]. Biroq, aSyn hujayra ichidagi ortiqcha yuklangan taqdirda, UPS tomonidan naturalaSyn klirensi kam bo'lib qoladi, bu esa aSyn monomerlarini yo'q qilishni teatofagosoma-lizosomal yo'lga (ALP) o'tkazadi [182].

Qizig'i shundaki, qora moddaga inson aSyn adenovirusi kiritilgan sichqonlar yordamida o'tkazilgan tadqiqot shuni ko'rsatdiki, ko'plab autofagik oqsillar kasallikning dastlabki bosqichida ko'tarilib, bu bosqichda inautofagiya kuchayganini ko'rsatadi [183]. Biroq, o'limdan keyingi tadqiqotlar LC3 II darajasining oshishi va katepsin D ning pasayishini ko'rsatadi, bu ALP yo'lida buzilgan funktsiyani ko'rsatadi [121].

Bundan tashqari, gistologik topilmalar shuni ko'rsatadiki, LC3 II ko'pincha aSyn qo'shimchalari [184] ichida lokalizatsiya qilinadi, bu nafaqat nuqsonli avtofagik jarayonni, balki makroautofagiya aSyn agregatlarini tozalash uchun mas'ul ekanligini ham anglatadi [185].

PD bilan og'rigan bemorlarning o'limdan keyingi miyalarida LAMP2a va Hsc70 ning kamaygan ifodasi kuzatilganligi sababli, PDda CMA kuchli tarzda buziladi [121,186]. Qizig'i shundaki, qolgan LAMP2a-musbat pufakchalar bilan birgalikda lokalizatsiya qilingan. Bu kuzatishlar aSyn lizosomal pufakchalarga kuchli o'ziga xos xususiyatga ega bo'lgan KFERQ-ga o'xshash 95VKKDQ99 pentapeptidiga ega ekanligi bilan mos keladi [187,188].

aSyn oligomerlarida bu pentapeptid hali ham mavjud va agregatlarning lizosomal retseptorlari bilan bog'lanishiga imkon beradi, bu esa aSynning lizosomaga importini bloklaydi, bu PDda neyron hujayralari CMAda kuzatilgan nuqsonlarni qisman tushuntiradi [185]. Keyingi tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, aSynal-dagi translatsiyadan keyingi modifikatsiyalar CMA yo'liga to'sqinlik qiladi va umumiy hujayra toksikligiga hissa qo'shadi [189].

Darhaqiqat, LAMP2a ning pastga regulyatsiyasi natijasida erishilgan CMA ning o'ziga xos inhibisyonu kalamush kortikal neyronlarida mahalliy aSyn darajasining oshishiga javobgar bo'lib tuyuladi [190]. Bundan tashqari, kalamushlarning nigrostriatal konturida LAMP2a ifodasining kamayishi dopaminerjik hujayralar o'limiga olib keladi, bu aSyn protein darajasining oshishi va LC3 ekspressiyasining oshishi bilan birga keladi [191].

Shunday qilib, CMA WT aSyn degradatsiyasi uchun juda muhim yo'l bo'lib ko'rinadi. Glyukotserebrosidaza (GBA) bu pufakchalar lümeninde glyukotserebrozid va glyukozilsfingozinning parchalanishi uchun mas'ul bo'lgan lizosomal oqsildir.

GBA etishmovchiligi lizosomada substrat to'planishiga olib keladi, bu esa endolizosomal yo'lda zararli ta'sir ko'rsatadi. Qizig'i shundaki, GBA lokusudagi geterozigota mutatsiyalar PD rivojlanishi uchun asosiy xavf omili hisoblanadi [192]. Gomozigotli GBA mutant shaxslari Gaucher kasalligini rivojlantiradi, buning natijasida katta qismi parkinsonizmni rivojlantiradi [193].

GBA va aSyn patologiyalari o'rtasidagi bog'liqlik Lyui tanasining buzilishi bo'lgan bemorlarda, Parkinsonizmning muqobil shakllari bo'lgan kasalliklar spektrida topilgan. Ushbu bemorlarda aSyn qo'shimchalarining mavjudligi o'limdan keyingi miyaning SNpcsida mutant GBA mavjudligi bilan juda bog'liq edi [194].

Shunisi e'tiborga loyiqki, heterozigotli GBA PD bemorlarining iPSC dan olingan dopaminerjik neyronlarida, GBA faolligining pasayishini ko'rsatadigan, nazorat hujayralari bilan solishtirganda, PD hosil bo'lgan neyronlarda aSyn oligomerlari darajasining oshishi bilan birga lizosomalar sonining ko'payishi va kengayishi aniqlangan [195]. .

Bundan tashqari, kalamush striatumida GBA yiqilishi oligomerik aSynning to'planishiga olib keldi, bundan oldin avtofagik yo'lda buzilish sodir bo'ldi. Beclin-1 GBA ta'sirida vositachilik qilishi mumkin, chunki uning faolligi GBA faolligining pasayishi bilan LC3 II [196] bilan bir vaqtda kamayishi bilan kamayadi.

Leysinga boy takroriy kinaz 2 (LRRK2) PDning autosomal dominant shakli bilan bog'liq bo'lib, idyopatik PD uchun asosiy xavf omilidir. Ko'pgina uyali funktsiyalardan tashqari, LRRK2 jarayonning bir nechta alohida bosqichlarida ishtirok etgan holda otofagiyada muhim rol o'ynaydi [197].

Yoshga bog'liq bo'lgan LRRK2 sichqoncha modelidan foydalangan holda o'tkazilgan tadqiqot shuni ko'rsatdiki, o'rta miya neyronlarida WTmice [197] bilan solishtirganda LAMP2a-musbat pufakchalar soni ko'proq bo'lib, bu lizosomal pufakchalar to'planishini ko'rsatadi. Bu o'sish yomonroq CMA samaradorligi bilan bog'liq edi, chunki KFERQmotif bilan lizosomalga xos substratlarning tozalanishi LRRK2 o'rta miya hujayralarida pastroq edi.

Bu LRRK2 membranani mobilizatsiya qilish, pufakchalarni yig'ish va tashish uchun mas'ul bo'lgan Rab GTPazlarining quyi to'plamining faoliyatini tartibga solishini ko'rsatadigan dalillarga mos keladi [198,199]. G2019S LRRK2-bilan bog'liq PDda eng keng tarqalgan mutatsiyadir va Mutatsiyaga uchragan LRRK2 avtofagik jarayonni to'xtatadi.

Masalan, LRRK2 ning mutant shaklini ifodalovchi differentsiatsiyalangan SH-SY5Y neyron hujayralari ancha kichikroq neyritlarni va LC3 pufakchalarining aberrantakkumulyatsiyasini taqdim etdi [200]. Bundan tashqari, mutant G2019S LRRK2 ni tashuvchi sichqonlarda tirozin gidroksilaza (TH) bo'lgan neyronlar soniga va korteks neyronalmorfologiyasiga zararli ta'sir ko'rsatadigan erta va kech avtofagik pufakchalarning ko'payishi kuzatildi [201].

Bu kuzatishlarni LRRK2 faolligi mTOR-mustaqil yo'lda Beclin-1 orqali makroautofagiyaga ta'sir ko'rsatishi bilan tasdiqlanishi mumkin. ], makroautofagiya har qanday hujayralar ko'pligini saqlashda hal qiluvchi rol o'ynaydi.

Qizig'i shundaki, topilmalar shuni ko'rsatadiki, aSyn mutant shakllarining ifodasi yoki WT aSyn bloki autofagiyasining haddan tashqari ifodalanishi [204] kasallikning rivojlanishida ushbu jarayonda asosiy rol o'ynaydi. Vogiatsi va uning hamkasblari ushbu kuzatishlarni tasdiqlagan holda, {6}}metilladenin (3-MA) kiritilgandan so‘ng PC12 hujayralarida WT aSyn 1,{2}} dan 3,8- barobar ortganini aniqladilar. makroautofagiya inhibitori [190].

Bundan tashqari, aSyn fibrillalarining ko'payishi makroautofagiyada salbiy oqibatlarga olib keladigan degradatsiyaga chidamli aSyn qo'shimchalarini keltirib chiqaradi. aSyn agregatlarini o'z ichiga olgan hujayralar autofagosoma to'planishini ko'rsatadi [205], bu aSyn inkluzyonlari fagoforeformatsiya uchun membrana savdosini osonlashtiradigan mATG9 oqsilining noto'g'ri joylashishiga yordam berishi bilan izohlanadi [204].

Yaqinda o'rta miya dopaminergik neyronal birlamchi madaniyatlarda A30P aSyn ifodasi SQSTM1 / p62 darajalarining bir vaqtning o'zida o'sishi bilan inautofagosoma bilan bog'liq LC3 oqsilining pasayishi bilan kuzatilgan autofagik oqimni ushlab turishi kuzatildi [206].

Bundan tashqari, PD bilan og'rigan bemorlardan olingan periferik qon mononuklear hujayralarida ULK1 va Beclin1 kabi avtofagik oqsillar to'planish bilan bog'liq holda tartibga solinmaganligi aniqlandi [207]. Otofagiyaning o'z-o'zini yangilash xususiyati PD patofiziologiyasi uchun juda muhimdir va noto'g'ri qatlamlangan qayta ishlashga qodir emas. yoki agregatlangan oqsillar neyron hujayralariga chuqur ta'sir ko'rsatadi [61].

Shunday qilib, tadqiqotlar shuni ko'rsatadiki, buzilgan autofagiya PD patogenezi etiologik omil bo'lishi mumkin. Masalan, keksa sichqonlarning dopaminergik neyronlarida avtofagosomalarning cho'zilishi uchun zarur bo'lgan ATG7 ning o'ziga xos ablatsiyasi, motorning zaifligi, TH-musbat neyronlarning yo'qolishi va aSyn cho'kmasi kabi xarakterli PD xususiyatlarini keltirib chiqaradi [208].

Bundan tashqari, ATG7ning kamayishi SNpc dopaminergik neyronlarida aSyn qo'shimchalarini o'z ichiga olgan p62-mavjudligiga va poliubikitatsiyalangan substratlarning mustahkam o'sishiga olib keladi [209]. Garchi avtofagiyadagi nuqsonlar PD modellari uchun ko'ndalang bo'lsa-da, sababiy bog'liqlik yanada chuqurroq tekshirilishi kerak.

3.2.2. PDda mitofagiya

Mitoxondriyalar PD patogenezida markaziy rol o'ynaydi [210]. Mitoxondriyal etishmovchilik, shu jumladan, idyopatik PD bilan og'rigan bemorlarning o'limdan keyingi miyalarida yaxshi tasvirlangan kompleks I faolligining pasayishi, nigrostriatal neyronlarda oksidlovchi stressning kuchayishi [213] va mitoxondriyal Ca ni buferlash qobiliyatining pastligi [214] , PD neyrodegenerativ jarayonining taniqli xususiyatlari bo'lib, bu kasal neyronlarda shikastlangan mitoxondriyalarni tozalashning muhimligini ta'kidlaydi. aSyn oligomerlari indusemitoxondriyal zarar uchun tasvirlangan.

Darhaqiqat, WT ham, mutant aSyn ham mitoxondriyalarga hujayra liniyalari [215], madaniyatli dopaminerjik neyronlar va PD bemorlarning miyalarida import qilinadi [216].Ammo, A53T aSyn mitoxondriyalarda tezroq to'planish tezligiga ega bo'lib, I kompleksining faolligini buzadi. va ROS ishlab chiqarishning kuchayishiga olib keladi [217]. Bundan tashqari, dopaminerjik neyron madaniyatidan foydalangan holda o'tkazilgan tadqiqot shuni ko'rsatdiki, pSer129 aSyn ni saqlaydigan aSyn agregatlari WT aSyn emas, balki mitoxondriyalarga afzallik bilan bog'lanadi va bu oksidlovchi fosforlanishning buzilishiga olib keladi [218].

Haqiqatan ham, mutant aSyn mitoxondriyal parchalanishni rag'batlantiradi va mitoxondriyalar yuzasida kardiolipin mavjudligiga yordam beradi [219]. Kardiolipin - bu mitofagiyani boshlash uchun LC3 bilan bog'langan mitoxondriya tomonidan qo'zg'atiladigan xavfli signaldir [220].

Shunisi e'tiborga loyiqki, aSyn kardiolipin bilan bog'lanib, LC3 bilan raqobatlashadi va mitofagiyani to'xtatadi [219]. Parkin va PINK1 o'rtasidagi dinamik o'zaro ta'sir shikastlangan mitoxondriyalarni to'g'ri aniqlash imkonini beradi.

Ajablanarlisi shundaki, Parkin va PINK1 genlaridagi mutatsiyalar PD ning erta boshlangan autosomal retsessiv shakllari uchun javobgardir [221]. Ushbu PD bilan og'rigan bemorlarning miyalarida patologik dalillar topildi, masalan, SNpcdagi neyronlar sonining kamayishi va fibriller glioz [222]. PDda Parkin faolligi mitoxondriyal bo'linishni rag'batlantirish uchun Drp1 funktsiyasini kuchaytiradi va sintezning oldini olish uchun Mfn1/2 funktsiyasini pasaytiradi, natijada fagoforlarni yutish osonroq bo'lgan kichikroq mitoxondriyalar paydo bo'ladi [223].

Qizig'i shundaki, Parkin mutant shakllari depolarizatsiya qiluvchi insultdan keyin mitoxondriya ichida joylasha olmaydi, bu esa mitofagiyaning inhibisyoniga olib keladi [224]. Bundan tashqari, Bcl-XL va Mcl -1 kabi apoptotik hodisalarni tartibga soluvchi OMMda lokalizatsiya qilingan oqsillar mitokondriyaga Parkinni jalb qilishni inhibe qiladi va mitofagiyani bloklaydi [225].

Bundan tashqari, selektiv parchalanishga moyil bo'lgan p62-musbat mitoxondriyalar mutant Parkinni ifodalovchi hujayralarda kamayadi [226], bu Parkinning erimaydigan agregatlarga sekvestrlanishi tufayli sodir bo'lishi mumkin [227]. AbsentParkin bilan transgenik sichqonlar pSer129 aSyn darajasining oshishini ko'rsatadi, ammo aSyn umumiy darajasida emas [228]. Bunday ablasyon mitoxondrialmorfologiyaning o'zgarishi bilan bog'liq bo'lgan engil nigrostriatal nuqsonlarni [229] keltirib chiqarishi mumkin [230].

Bu topilmalarni Parkinning Ser129 da aSynning fosforillanish holatini modulyatsiya qilish qobiliyati bilan izohlash mumkin [231]. PD bilan bog'liq bo'lgan PINK1 mutant shakllari Parkinni mitoxondriyalarga to'g'ri jalb qila olmasligi, natijada disfunktsional mitofagiyaga olib kelishi ko'rsatildi [232]. Bundan tashqari, PINK1 ablatsiyasi parchalangan mitoxondriyalar sonining ko'payishiga olib keladi [233], bu PD bemorning dopaminerjik neyronlarida umumiy xususiyatdir [234].

Dopaminerjik neyronlar soni PINK1 ning kamayishidan ta'sirlanmagan bo'lsa-da, PINK1 - / - sichqonlarning striatal neyronlari dopaminni chiqarish qobiliyatini pasaytiradi [235] va oksidlovchi stress [236] kabi ekzogen stresslarga ko'proq sezgir.

Ushbu kuzatishlar mutant hayvonlarda nafas olish tezligining pasayishi va mitoxondrial kompleks I [237] faolligining pasayishi bilan birga keladi, bu mutatsiyaning PDga qo'shgan hissasini tushuntirishi mumkin. Ajablanarlisi shundaki, Parkin yoki PINK1 etishmovchiligining o'zi kemiruvchilarda ochiq neyron degeneratsiyasini keltirib chiqarmaydi. boshqa Parkin/PINK{2}}mustaqil mitofagik jarayonlar sodir bo'lishi mumkin [228].

Mitoxondriyal disfunktsiyaning va shuning uchun mitofagiyaning dolzarbligi shundan dalolat beradiki, bir qancha mitoxondriyal toksinlar, jumladan 1-metil{1}}fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridin (MPTP) va Rotenon ko'pincha PDda molekulyar disfunktsiyani taqlid qiladi va idiopatik PD uchun model sifatida ishlatiladi [238]. Ushbu toksinlar mitoxondriyani inhibe qiluvchi kompleks I ni maqsad qilib qo'yadi, bu xususiyat odatda PD bemorlarining o'limdan keyingi miyalarida kuzatiladi [212].

MPTP dopaminerjik neyrodegeneratsiya va aSin to'planishini rag'batlantirish orqali parkinsonizmni keltirib chiqaradi [239]. MPTP lipofil birikma bo'lib, qon-miya to'sig'ini (BBB) ​​kesib o'ta oladi va astrositlarda u o'zining ion shakli 1-metil{3}}fenilpiridinyum (MPP+) ga aylanadi [240]. Ushbu faol shakl (MPP+) dopaminerjik tashuvchilarning neyron hujayralariga kirishi uchun yuqori afinitetli substrat bo'lib xizmat qiladi [241], mitoxondrial kompleks I ni inhibe qiladi va natijada nafas olish tezligini kamaytiradi [239], boshqa sitotoksik ta'sirlar qatorida.

Darhaqiqat, kalamushlarning birlamchi dopaminerjik neyronlari va SH-SY5Y hujayralarida MPP+ davolash Drp{3}}bog'liq mitoxondrial parchalanishiga yordam beradi [242]. Bundan tashqari, PC12 dopaminerjik-differentsiatsiyalangan hujayralarda MPP{7}}mitoxondriyal shikastlanish aksonal tashish tezligining keskin pasayishi, so'ngra sezilarli neyrodegenerativ jarayon bilan birga keladi [243].

Xuddi shunday, rotenon, boshqa kuchli kompleks I inhibitori, PDning fenotipik belgilarini taqlid qilishi mumkin. Sichqonlarga kiritilganda, rotenon dopaminerjik neyronlarning tanlab o'limini rag'batlantiradi, aSyn agregatlari paydo bo'lishi va vosita disfunktsiyasi [244]. Bundan tashqari, rotenonni qo'llash avtofagik oqimni buzadi, bu LC3 va p62 ning ko'payishi va LAMP2a darajasining pasayishi bilan qoralanadi, mitoxondriyalarning selektiv degradatsiyasini to'xtatadi [244].

Shuni ta'kidlash kerakki, rotenon mikrotubulalar tarmog'iga qattiq ta'sir qiladi [245], kalamushlarda autofagik oqimni buzadi [244] va differentsiatsiyalangan SH-SY5Y hujayralarining neyritlarida mitoxondriyalarning harakat tezligini o'zgartiradi [246]. Mitofagiya mikrotubulaga bog'liq transportga juda bog'liq bo'lgani uchun [247], mitofagiya rotenon ta'siridan keyin buzilishi kutiladi.

For more information:1950477648nn@gmail.com