Neyrodegenerativ kasalliklarda makroautofagiya va mitofagiya: terapevtik aralashuvlarga e'tibor 4-qism

Bundan tashqari, mitofagiya bilan bir qatorda, mHTT mitoxondriyal savdoni bezovta qiladi, berimHTT agregatlari hujayra ichidagi organellar dinamikasiga jismonan to'sqinlik qilishi mumkin, diffuz mHTT esa mitoxondrial va autofagosomal dinamikaga ta'sir qiluvchi adapter oqsillarining savdosiga ham xalaqit berishi mumkin.

So'nggi tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, protein bizning xotiramiz uchun juda muhimdir. Protein tana hujayralarini tashkil etuvchi asosiy elementdir. Bu nafaqat mushaklarimizni kuchaytirishga va qarshilikni yaxshilashga yordam beradi, balki bu moddalar xotiramizga katta ta'sir ko'rsatadi.

Protein tarkibida muhim aminokislotalar mavjud bo'lib, ular bizning tanamiz o'z-o'zidan sintez qila olmaydigan va oziq-ovqat bilan to'ldirilishi kerak bo'lgan aminokislotalardir. Ushbu aminokislotalar neyronlarning o'sishiga yordam beradi va shu bilan asab tizimining faoliyatini yaxshilaydi. Asab tizimining kuchli rivojlanishi va faoliyati bizning fikrlash qobiliyatimizga bevosita ta'sir qiladi.

Bundan tashqari, bizning miyamiz nafaqat energiya bilan ta'minlash uchun uglevodlarga muhtoj, balki normal metabolizmni saqlab turish uchun proteinga ham muhtoj. Proteinning uzluksiz qo'shilishi miya hujayralarining normal metabolizmini saqlab qolishimizga yordam beradi va shu bilan xotira tizimining normal ishlashiga yordam beradi. Shuning uchun ba'zi tadqiqotlar etarli protein iste'moli va yaxshi xotira o'rtasida ijobiy bog'liqlik borligini ko'rsatdi.

Albatta, barcha oqsillar bir xil emas. Xotirani yaxshilash uchun biz yuqori sifatli proteinli ovqatlarni tanlashimiz kerak. Misol uchun, go'sht, baliq, tuxum, loviya, sut va boshqalar kabi yuqori sifatli proteinni o'z ichiga olgan oziq-ovqatlar biz iste'mol qilishimiz mumkin bo'lgan ovqatlardir.

Muxtasar qilib aytganda, oqsil tanamiz va miyamiz salomatligi uchun juda muhimdir. Biz yaxshi xotira va fikrlash qobiliyatini saqlab qolishimiz va umumiy sog'lig'imizni yaxshi saqlashimiz uchun protein iste'molini etarli miqdorda ushlab turishimiz va yuqori sifatli proteinli ovqatlarni tanlashimiz kerak. Ko'rinib turibdiki, biz xotirani yaxshilashimiz kerak va Cistanche xotirani sezilarli darajada yaxshilashi mumkin, chunki u xotira va o'rganish uchun juda muhim bo'lgan atsetilxolin va o'sish omillari darajasini oshirish kabi neyrotransmitterlar muvozanatini ham tartibga solishi mumkin. Bundan tashqari, Cistanche, shuningdek, qon oqimini yaxshilaydi va kislorod yetkazib berishni rag'batlantiradi, bu esa miyaning etarli ovqatlanish va energiya olishini ta'minlaydi va shu bilan miya hayotiyligi va chidamliligini oshiradi.

Xotirani yaxshilash uchun bilish qo'shimchalarini bosing

mHTT tomonidan qo'zg'atilgan mitoxondriyal disfunktsiyaning kutilayotgan natijasi ATP ishlab chiqarishning pasayishi, proteostaz tarmog'ining ATPga bog'liq faoliyatini cheklaydi [315].

ATP chegaralanishidan tashqari, mitoxondriyal disfunktsiya proteostazning otofagik komponentiga boshqa mexanizmlar bilan zarar etkazadi. Masalan, mitoxondriyal disfunktsiya ER-mitoxondriyal aloqa joylarini buzishi mumkin, bu esa autofagosoma shakllanishini buzadi [316].

Xuddi shunday, mitoxondriyal disfunktsiya anormal mitoxondriya-lizosoma o'zaro regulyatsiyasi [316] va buzilgan lizosomalfunktsiya [317] bilan bog'liq bo'lib, bu avtofagiyaning tugashini buzishi mumkin.

4. Terapevtik strategiyalar

4.1. ADda makroautofagiya va mitofagiyani nishonga olish

Hozirgi AD davolari patogen mexanizmlarga qaratmasdan simptomlarni sezilarli darajada kechiktiradi. Noto'g'ri qatlamlangan oqsillarning mavjudligi va autofagiyaning buzilishi ADda ikkita muhim sababchi omildir; Shunday qilib, autofagiya AD uchun mumkin bo'lgan terapevtik yondashuvni tashkil qiladi.

Garchi avtofagiya induksiyasi istiqbolli terapevtik strategiya bo'lishi mumkinligi taxmin qilinsa-da, ADda tasvirlangan otofagik oqimning bir necha bosqichlarini buzish bu taxminni murakkablashtiradi. Bundan tashqari, kasallikning rivojlanishining turli bosqichlarida avtofagiyaga qaratilgan dorilarning ta'sirini o'rganishda ehtiyot bo'lish kerak.

Avtofagiyani faollashtirishning mumkin bo'lgan mexanizmi otofagiya induksiyasiga yo'llarning yuqori tartibga soluvchi signalizatsiya yo'llarini modulyatsiya qilishdir. mTORC1 yo'li avtofagiyani tartibga solishda yaxshi o'rnatilgan signal o'yinchisidir va ADda tartibga solinmagan bo'lib, mumkin bo'lgan terapevtik maqsadni belgilaydi. Rapamitsin FDA tomonidan tasdiqlangan dori bo'lib, mTORC1 faolligini inhibe qiladi, natijada autofagiya faollashadi.

Rapamitsin bilan uzoq muddatli davolanish ADning bir nechta sichqoncha modellarida kognitiv nuqsonlarni qutqardi [318]. Rapamitsin vositachiligidagi foydali ta'sirlar orasida A ning cho'kishini kamaytirish va fosforlanishni kamaytirish va noto'g'ri qatlamlangan tau ning NFTlarda to'planishi kiradi [319,320].

Rapamitsinni kuchaytiruvchi SMER28 ATG{1}}bog'liq yo'l orqali autofagiyani kuchaytirdi va A peptid to'planishini kamaytirdi [321]. Ta'kidlash joizki, davolash semptomlar boshlanishidan oldin boshlanganda rapamisin vositasida yaxshilanishlar kuzatildi [322]. Rapamitsin bilan avtofagiinduksiya idrokni yaxshilashda samarali emas edi, agar plaklar va chalkashliklar allaqachon mavjud bo'lsa [322].

Kasallikning kechki bosqichlarida lizosomal tizim jiddiy ravishda buziladi va rapamitsin bilan davolash patologiyani yanada kuchaytirishi mumkin. mTORC1 ning rapamitsin bilan modulyatsiyasi AD ning dastlabki bosqichlarida istiqbolli terapevtik strategiya ekanligini ko'rsatadigan barcha klinikadan oldingi dalillarga qaramay, klinik sinovlar o'tkazilmagan. hozirgacha amalga oshirilgan [323].

Shuni ta'kidlash kerakki, mTOR hujayra ichidagi signalizatsiyaning markaziy markazi, shu jumladan genlarning tarjimasi va hujayra gomeostazini tartibga solish. mTORning uzoq muddatli inhibisyoni yon toksik ta'sirga ega bo'lishi mumkinligini taxmin qilish oqilona, ​​shuning uchun yangi autofagiya modulyatorlarini ishlab chiqish zarur. Yana bir istiqbolli strategiya - bu ADda buzilgan avtofagiya bilan bog'liq oqsillarni genetik modulyatsiyasi.

Misol uchun, tadqiqot shuni ko'rsatdiki, APP-transgen sichqonlarning hipokampus va frontal kortekslarida beclin{0}} kodlovchi lentivirusni kiritish autofagiyani keltirib chiqardi va hujayra ichidagi va hujayradan tashqari A cho'kishini kamaytiradi [113].

Bundan tashqari, APP/PS1 sichqoncha modelida p62 ifodasining ortishi mTOR-mustaqil yo‘l orqali otofagiya faollashuviga olib keldi, bu esa A patologiyasining kamayishiga va kognitiv nuqsonlarning yaxshilanishiga olib keldi [324]. Otofagiyani modulyatsiya qilish uchun genetik asosli strategiyalar AD kontekstida aniqroq terapiya bo'lishi mumkin, ammo terapevtik strategiyalarni amalga oshirishdan oldin ADda ta'sirlangan barcha autofagik bosqichlar va oqsillarni yanada chuqurroq tavsiflash talab qilinadi.

Karbamazepin (CBZ) epilepsiyaga qarshi dori bo'lib, AD bo'lgan bemorlarda ajitativ xatti-harakatlarni boshqarishda istiqbolli natijalarni ko'rsatdi [325]. CBZ TORC1 faolligini inhibe qilishi aniqlandi, shu bilan avtofagiyani kuchaytirdi va transgenik AD sichqoncha modellarida amiloid yukini va A 42 darajasini pasaytiradi [326]. Shunga qaramay, uning boshqa dorilar bilan ikkilamchi o'zaro ta'siri uni AD kontekstida ishlatiladigan antikonvulsanlar orasida kamroq mashhur qiladi.

Memantin N-metil-D-aspartat (NMDA) retseptorlarining antagonisti va o'rtacha va og'ir ADni simptomatik davolash uchun FDA tomonidan tasdiqlangan bir nechta dorilardan biridir.

Ba'zi tadqiqotlar uning sinaptik funktsiyani yaxshilashda, miya amiloidozida va xotiraning pasayishida samaradorligini ko'rsatdi [327]. Tadqiqot shuni ko'rsatdiki, memantin ADda mTORC1 yoki Beclin{2}} signallari orqali autofagiyani inhibe qilish orqali o'z vazifasini bajarishi mumkin [328].

Aksincha, memantin yoshga bog'liq kasalliklar va neyrodegeneratsiya uchun klinik jihatdan tasdiqlangan molekulalarni tavsiflash uchun katta skrining tadqiqotida autofagiya kuchaytiruvchisi sifatida aniqlandi [329].

Memantinning xolinesteraza ingibitorlari bilan kombinatsiyalangan terapiyasi o'rta va og'ir AD holatlarida qo'llanilgan va bilishning yaxshilanishini ko'rsatdi [330], ammo memantinning AD autofagiya modulyatori sifatida ta'sir qilish mexanizmini aniqlashtirish uchun ko'proq tadqiqotlar talab etiladi.

Metformin diabetga qarshi dori bo'lib, AMP darajasini oshirish orqali AMPK ni faollashtiradi va II turdagi diabet bilan og'rigan bemorlarda demans va giperinsulinemiya bilan bog'liq Altsgeymerga o'xshash fenotiplarning oldini olish uchun ishlatilgan [331]. Metforminni AD uchun monoterapiya sifatida qo'llash qarama-qarshidir.

AMPK faollashuvi mTOR faolligini bostiradi va avtofagiyani induktsiya qiladi, shu bilan avtofagosoma to'planishini kuchaytiradi, shuningdek - va -sekretaz bilan avlodni kuchaytiradi [332,333]. Metformin BACE1 va A sekretsiyasi inneyronal hujayra modellarining transkripsiyaviy yuqori regulyatsiyasi orqali A avlodining ko'payishi orqali A patologiyasini kuchaytirishi aniqlandi [332].

Juda istiqbolli ish shuni ko'rsatdiki, metformin mikroglial fagotsitoz va lizosomal kislotalanishni kuchaytiradi, hujayradan tashqari A klirensini kuchaytiradi va blyashka hosil bo'lishini oldini oladi [334], bu neyron hujayralarida A avlodi va sekretsiyasini qoplashi mumkin.

Boshqa tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, metformin AMPK-dan mustaqil mexanizm [335] orqali tau hiperfosforilatsiyasini kamaytiradi. Keyingi tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, metformin tauning giperfosforilatsiyasi holatiga foydali ta'sir ko'rsatishiga qaramay, erimaydigan tau turlarining darajasini oshiradi [336]. Metforminning ADdagi ta'sirini tavsiflash uchun hozirgacha o'tkazilgan umumiy tadqiqotlar qarama-qarshi natijalarni keltirib chiqardi [337].

Bu nomuvofiqliklar, ehtimol, metforminning biologik yo'llarga ta'sirining natijasidir ([338] da batafsil ko'rib chiqilgan) va metforminni avtofagiyaga qaratilgan terapevtik dori sifatida qo'llash kerakmi yoki yo'qligini aniqlash uchun qo'shimcha tadqiqotlar talab etiladi.

So'nggi bir necha yil davomida biologik jarayonlarni modulyatsiya qilish uchun oziq-ovqatdan olingan tabiiy bioaktiv birikmalardan foydalanish diqqat markazida bo'ldi. Neyrodegenerativ va metabolik kasalliklarda AMPK ning eng yaxshi tavsiflangan maqsadlaridan biri. Resveratrol, qizil uzumdagi polifenolfond va tan olingan SIRT1 faollashtiruvchisi AMPK inneyronlarini rag'batlantirishi ko'rsatildi [339].

Bundan tashqari, resveratrol mTOR faolligini AMPK vositachiligida inhibe qilish va sichqonchaning asosiy neyronlarida lizosomal degradatsiyani kuchaytirish orqali A darajasini va sekretsiyani pasaytiradi [340]. Bundan tashqari, resveratrol bilan oziq-ovqat qo'shimchasi amiloid blyashka shakllanishini pasaytirdi va transgenik AD sichqoncha modellarida xotira yo'qotilishini saqlab qoldi [341].

Resveratrol bilvosita SIRT1 ni faollashtirishi va mTORga bog'liq va mustaqil mexanizmlar orqali g'ayritabiiy oqsillarni tozalashga yordam berishi mumkin [342]. 52-haftalik II fazadagi klinik tadkikotda resveratrol engil va o‘rtacha dementsiya bilan og‘rigan bemorlarga og‘iz orqali yuborilgan va bu bemorlarning CSFda past nanomolyar kontsentratsiyalarda aniqlangan, ya'ni bu birikma BBB ni kesib o‘tishi mumkin, ammo biologik mavjudligi past. .

Ajablanarlisi shundaki, tadqiqotning yakuniy bosqichida [343] resveratrol bilan davolash qilingan guruhga nisbatan CSF va platsebo-nazorat guruhlari plazmasida A 40 darajasi mavjud bo'lib, bu BBB orqali o'tishni va miyaga markaziy ta'sirni qo'llab-quvvatladi.

Biroq, resveratrolning CSF va plazma A 42 yoki p-tau kabi AD biomarkerlariga ijobiy ta'siri, ehtimol kichik o'lchamdagi namuna tufayli, ushbu pilot tadqiqotda aniqlanmadi.

Shunga qaramay, resveratrol SIRT1 va mTOR vositachiligidagi signalizatsiya yo'llari orqali autofagiyani faollashtirish orqali ADga foydali ta'sir ko'rsatishi mumkin. Quercetin asosan qora va yashil choyda topilgan flavonol bo'lib, u ham AMPK ni faollashtirishi mumkin. Yaqinda o'tkazilgan tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, quercetin qo'llanilishi A cho'kishi va tau giperfosforilatsiyasini kamaytirdi va uch transgenik AD sichqonchasi modelida kognitiv funktsiyani yaxshiladi [344].

Bundan tashqari, quersetin bilan uzoq muddatli davolash xuddi shu modeldagi AD gistopatologik o'zgarishlari paydo bo'lishidan oldin qo'llanilsa, neyrodegeneratsiyaning oldini olishi ko'rsatilgan [344]. ADda resveratrol yoki quercetin bilan avtofagiyaning mumkin bo'lgan modulyatsiyasi keyingi tadqiqotlar asterapevtik strategiyalarni qo'llab-quvvatlaydi. GSK3 faolligini modulyatsiya qilish AD uchun yangi terapevtik strategiyani ham tashkil qilishi mumkin [345].

GSK3 tau va PSEN ning fosforillanish darajasini tartibga soladi, shuningdek, lizosomal kislotalanishni modulyatsiya qilish va A ishlab chiqarishni kamaytirishi mumkin [346]. Qizig'i shundaki, GSK3 inhibisyonining foydali ta'siri mTORni qayta faollashtirish va avtofagiyani bostirish orqali yuzaga keladi, bu esa o'z navbatida 5xFAD sichqon modelida kognitiv funktsiyalarni yaxshilaydi.

Boshqa tadqiqotlar ADda mTOR modulyatsiyasining himoya ta'siriga qarshi chiqdi; mTOR faollashuvi kognitiv nuqsonlarni yaxshilaydi va A bilan bog'liq hodisalarning kamayishi bilan bog'liq edi [347,348].

Litiy, bipolyar kasallik uchun ishlatiladigan kayfiyat stabilizatori, AD uchun apotentsial terapevtik dori sifatida sinovdan o'tgan [349,350]. Litiy bir nechta biokimyoviy jarayonlarni tartibga soladi, ular orasida GSK3 inhibisyonu va fosfatidilinositid kaskadning modulyatsiyasi [351]. Mutant tau transgen sichqonlari tomonidan litiyni qabul qilish neyrofibrilyar chigallarning shakllanishini kechiktirdi [352] va Drosophila AD modelida A patologiyasini kamaytirdi [353].

Bundan tashqari, litiy ham mTORga bog'liq yo'l [354], ham hujayra ichidagi erkin inositol va 1,4{4}}inositol trisfosfat (IP3) [355] ning kamayishi bilan, ehtimol, inhibisyon orqali autofagiyaning ijobiy regulyatori hisoblanadi. IP3 retseptorlari signalizatsiya kaskadi, o'ziga xos autofagiya-modulyatsion mexanizm [356].

Hozirgi vaqtda litiyning keksa odamlarda demansning boshlanishiga ta'sirini va uning AD rivojlanishi bilan bog'liqligini baholash uchun klinik sinov davom etmoqda (Klinik sinov: NCT03185208).

Nikotinamid bilan uzoq muddatli davolash 3xTg-AD modeli sichqonlarining korteksida va hipokampusida A va giperfosforilangan tau to'planishini kamaytirdi, bu esa kognitiv pasayishning sustlashishiga olib keldi [357].

Bu lizosomal kislotalanishning yaxshilanishi, avtofagik-lizosomal funktsiya va LC3-II ning kamayishi bilan birga bo'ldi, bu avtolizosomal degradatsiyaning yaxshilanganligini ko'rsatadi. 3xTg-ADmice modeli bilan o'tkazilgan yana bir tadqiqot shuni ko'rsatdiki, nikotinamidni qo'llash SIRT1 faolligini va lizosomal proton gradientini modulyatsiya qila oladi va shu bilan avtolizosomalarning kislotalanishini rag'batlantiradi [358].

Ko'rinib turgan foydali ta'sirga qaramay, nikotinamid yaxshi bardoshlik ko'rsatdi, ammo 24 haftalik davolanishdan so'ng AD bemorlari bilan II bosqich klinik sinovlarida kognitiv yaxshilanishning cheklangan samaradorligi (Klinik sinov: NCT00580931) [359].

Shunga qaramay, nikotinamidning 48 hafta davomida AD bemorlarining CSFdagi tau darajasiga ta'sirini baholash uchun boshqa klinik tadqiqotlar tasdiqlangan (Klinik sinovlar: NCT03061474), ammo hozircha hech qanday natijalar e'lon qilinmagan. Potentsial foydali ta'sirga qaramay, nikotinamid a deninidiotamiddan (nikotinamiddan ajralib chiqadi) Sirtuinlar faoliyati uchun zarur bo'lgan nukleotid bo'lgan NAD + sirtuinlarning deatsillanish reaktsiyasi paytida raqobatdosh bo'lmagan inhibitor [360] sifatida harakat qilgani va shu tariqa III sinf lizin deasetilazlari tomonidan mayabrogat neyroprotektiv ta'sir ko'rsatishi ko'rsatilgan.

ADda avtofagik oqimning kech bosqichlari ham buzilganligi sababli, dastlabki bosqichlarning terapevtik maqsadliligi mexanizmni to'liq tiklash va oqsil to'planishini engillashtirish uchun etarli bo'lmasligi mumkin.

Shu sababli, dori vositalarini ishlab chiqish uchun qiziqarli maqsad TFEB bo'lib, u autofagosoma va lizosoma biogenezini modulyatsiya qiladi va shuningdek, autofagiya regulyatori hisoblanadi [149]. TFEB ning haddan tashqari ifodalanishi A to'planishini va chigallarda fosfo-tau mavjudligini kamaytirishi va AD ning rTg4510 va APP/PS1 sichqoncha modelida kognitiv va sinaptik nuqsonlarni yaxshilashi ko'rsatildi [361].

Boshqa bir tadqiqot shuni ko'rsatdiki, TFEBni APP/PS1 transgen sichqonlarining gipokampusiga adeno bilan bog'langan virus orqali yuborish uning yadroga o'tishini va lizosomal funktsiyani va autofagiyani kuchaytirdi, bu esa A darajasi va amiloid plaklarini pasaytirdi [155].

Bundan tashqari, astroglial TFEB faollashuvi hujayradan tashqari tau orqali lizosomal degradatsiyani tozalashga olib keldi, bu tau tarqalishini kamaytirishga yordam berdi [362], bu AD tau patologiyasida TFEB modulyatsiyasining neyroprotektiv ta'sirini qo'llab-quvvatlaydi. TFEB faollashuviga qaratilgan terapevtik vositalar mTOR faoliyatiga va tegishli signalizatsiya yo‘llariga xalaqit bermaslikni hisobga olishi kerak.

So'nggi bir necha yil ichida yangi TFEB maqsadli molekulalarni izlash ADda A avlodi va amiloid blyashka cho'kishini susaytirish orqali ortdi. ADda neyronal mitofagiya buzilganligi sababli, yangi mitofaginduktorlarning kashf etilishi zararlangan mitoxonlarni tozalashga yordam beradigan istiqbolli terapevtik yondashuvni tashkil etadi. va kasallikning bog'liq patogen belgilari [363].

Avtofagiyaning modulyatsiyasi, ayniqsa kech bosqichlar ADda mitofagiyani kuchaytirishi kutilmoqda. Masalan, metformin avtofagiyaning mTORga bog'liq faollashuvini va Parkin vositachiligidagi mexanizmni tiklash orqali mitofagiyani rag'batlantiradi [364].

Boshqa bir tadqiqot shuni ko'rsatdiki, Nilotinib bilan autofagiya modulyatsiyasi Beclin1 bilan o'zaro ta'sir qiluvchi Parkinning hujayra ichidagi darajasini oshirishga yordam beradi va A to'planishini kamaytiradi [365]. Shunga qaramay, Nilotinib tomonidan Parkin darajasining modulyatsiyasi ham ADda mitofagiyaga yordam beradimi yoki yo'qmi, hali noma'lum.

NAD+/sirtuins yo‘lining modulyatsiyasi ADda mitofagiyani yaxshilash uchun kutilayotgan potentsial terapevtik maqsaddir. Yaqinda o'tkazilgan dori skrining tadqiqoti shuni ko'rsatdiki, NAD + prekursorlarining mitofagiya induktorlari, urolitin A va aktinonin bilan birikmasi AD transgenik nematodlari va sichqon modellarida fosfo-tau va A cho'kmasini kamaytirish orqali mitofagiyani tiklaydi va kognitiv buzilishlarni yaxshilaydi [163].

NAD+ prekursorlari bilan qo'shimchalar AD modellarida zaiflashgan A va tau patologik belgilari mitofagiyaning faollashuvi [163]. Umuman olganda, qarama-qarshi ma'lumotlar AD uchun umumlashtirilgan terapiya sifatida autofagiya induksiyasi shubhali ekanligini ko'rsatadi. Otofagiyani stimulyatsiya qilish har doim ham foydali emas va hatto A patologiyasini kuchaytirishi mumkin, natijada A ishlab chiqarish va sekretsiya ko'tariladi.

Avtofagiya boshqa uyali jarayonlarni tartibga soluvchi yuqori oqim signalizatsiya yo'llarining murakkab o'zaro bog'liq tarmog'i bilan tartibga solinadi. Ushbu tartibga soluvchi signalizatsiya yo'llari yoki oqsillaridan biriga qaratilgan har bir dorining avtofagiyani qo'zg'atuvchi ta'siri, ehtimol, kompensatsion yoki qarama-qarshi ta'sirlar bilan boshqa signalizatsiya tarmog'iga ta'sir qiladi. Bundan tashqari, ba'zi autofagiyani maqsadli davolash usullari A avlodini bevosita modulyatsiya qiladi.

AD modellari orasidagi farqlar, shuningdek, avtofagimodulyatsiya va / yoki A va tau bilan bog'liq patologiyalar va natijada kognitiv nuqsonlarning yaxshilanishi haqidagi xulosalarni murakkablashtirishi mumkin.

Bundan tashqari, jonli avtofagiyani o'lchashning standart usulining yo'qligi bemorlarda dori-darmonlarni maqsadli avtofagiyaning terapevtik samaradorligini klinik baholashni ham xavf ostiga qo'yadi.Xulosa qilib aytganda, avtofagiyaga qaratilgan terapevtik rivojlanish ADning multifaktorial sabablarini hisobga olishi kerak.

Shunday qilib, AD terapevtik dori-darmonlarni oqilona loyihalash yoki kombinatsiyalangan terapevtik strategiyalarni aniqlashda ham autofagiya, ham APPni qayta ishlash yoki A avlodi va tau patologiyasini maqsadli ko'rib chiqish kerak.

AD uchun yangi terapevtik strategiyalarni ishlab chiqishda aniq autofagiya nuqsoni, kasallikning rivojlanishida avtofagiyani modulyatsiya qiluvchi terapiyadan qachon foydalanish va davolash davomiyligi hisobga olinishi kerak (4-rasm).

Shakl 4. Himoya qiluvchi birikmalarning AD rolida avtofagiya va mitofagiya mexanizmlarining o'zgartirilgan regulyatsiyasiga umumiy nuqtai. ADda autofagiya faolligi va tegishli oqsillar kamayadi. mTORC1 ADda ko'payganligi ko'rsatilgan, holbuki uning inhibitorlari (binafsha chiziqli chiziqda ko'rsatilgan) turli AD modellarida ijobiy ta'sir ko'rsatishi ko'rsatilgan, ularning aksariyati mTORC1 darajalarining pasayishi orqali.

Shunga mos ravishda, AMPK induktor agentlari (pushti chiziqli qutida ko'rsatilgan) AD modellarida ham ijobiy ta'sir ko'rsatdi. Bir nechta AD modellari avtofagosoma to'planishining ortishi va lizosomal funktsiyaning pasayishini ko'rsatdi, bu esa A va Tau oligomerlarining to'planishiga olib keladi.

Bundan tashqari, lizosomal funktsiyaning induktorlari (jigarrang chiziqli qutida ko'rsatilgan) turli AD modellarida AD xususiyatlarini sezilarli darajada yaxshilashi ko'rsatildi. Kengaytirilgan shikastlangan mitoxondriyalarga kelsak, AD modellarida mitofagiya faolligi pasaygan, ayni paytda induktorlar (qora chiziqli qutida ko'rsatilgan) AD modellarida mitofagiyani kuchaytirgan.

Bundan tashqari, AD modellarida PINK1 darajalari pasayganligi, induktorlar (sariq chiziqli qutida ko'rsatilgan) esa ijobiy ta'sirlar bilan bu darajalarni oshirishi ko'rsatilgan.

4.2. PDda makroautofagiya va mitofagiyani nishonga olish

PD modellari tomonidan taqdim etilgan o'sib borayotgan dalillar shuni ko'rsatadiki, avtofagik mexanizmlar PDda chuqur to'sqinlik qiladi, shuning uchun makroautofagiya toksik agregatlarni tozalashga yordam beradigan tegishli terapevtik maqsad sifatida paydo bo'ladi.

Masalan, MPTP bilan bog'liq parkinsonizmga duchor bo'lgan sichqonlarda dopaminerjik neyronlarni degeneratsiyadan himoya qilish uchun etarli bo'lgan rapamitsinni qo'llash [366]. Rapamitsinning himoya ta'siri avtofagiyaning kuchayishi bilan bog'liq, chunki rapamisin bilan oldingi davolash bilan MPTP ta'siriga uchragan sichqonlarda faqat MPTP ta'siriga duchor bo'lgan guruhdan farqli o'laroq, kech autofagosomalarning to'planishi kuzatilmaydi.

PD ning boshqa modelida, 6-OHDA bilan davolash qilingan sichqonlardan foydalangan holda, rapamisin aSyn kontsentratsiyasining kamayishi bilan motor buzilishlarini tiklashda ham samarali bo'lgan [367]. Xuddi shunday, ekipajlar va hamkasblar sichqonlarning kortikal qatlamiga rapamitsinning WT aSynni haddan tashqari ko'p ifodalovchi infuziyalari LC3 va katepsin D ekspressiyasi kabi avtofagik jarayonda kuzatilgan anomaliyalarni yumshatishini va aS6ynning ko'payishini ko'rsatdi [38].

AMPK{0}}bog'liq avtofagiyani kuchaytirish uchun metformindan foydalangan holda o'tkazilgan tadqiqot shuni ko'rsatdiki, bu preparat avtofagiya faolligini oshirish va avtofagik oqimni qutqarish orqali MPTP bilan davolash qilingan sichqonlarning motor buzilishi va yallig'lanishga qarshi profilini qutqara oladi [369].

Garchi bu tadqiqotlar autofagiyaning neyrodegenerativ jarayonni to'xtatib turish uchun muhimligini ta'kidlagan bo'lsa-da, avtofagiyaning yuqori oqimi ko'plab kasalliklar modellarida davolash samaradorligiga ta'sir qiluvchi ko'plab kiruvchi ta'sirlarni keltirib chiqaradi [370].

Masalan, Beclin-1 autofagosoma shakllanishining dastlabki bosqichlarida muhim ahamiyatga ega va shuning uchun avtofagiyani nazorat qilishda asosiy rol o'ynaydi. Beclin{1}} sichqonlarga aSynni haddan tashqari ifodalovchi lentiviral in'ektsiya LC3-musbat pufakchalar sonini yaxshilash va natijada aSyn agregatlarida mavjud bo'lgan klirensni oshirish orqali miyaning kortikal qatlamidagi aSyn patologiyasining salbiy ta'siridan xalos qiladi. [371].

Ushbu tadqiqotga muvofiq, izorinxofillin bilan Beclinga bog'liq avtofagiyaning faollashishi dopaminerjik neyronlarda aSyn oligomerlarining degradatsiyasiga olib keldi, bu esa A53T aSyn mutant shaklini konstitutsiyaviy ravishda haddan tashqari ifodalaydi [372]. Mitofagiya sezilarli hissa qo'shishi mumkin, chunki Beclin{3}} faoliyati mitofagiya boshlanishi uchun Parkinning OMMga ko'chirilishiga yordam beradi [373].

Ushbu sharhda ilgari tasvirlanganidek, shikastlangan mitoxondriyalarni mitofagiya orqali olib tashlash normal neyron funktsiyasi uchun juda muhimdir. Darhaqiqat, ortib borayotgan dalillar to'plami bir nechta PD modellarida shikastlangan mitoxondriyalarni olib tashlashning terapevtik ahamiyatini ko'rsatadi [374].

Dopaminergik SH-SY5Y hujayralarini neo-substrat, kinetin trifosfat bilan davolash orqali PINK1 ning farmakologik faollashuvi uning substratlarining fosforillanish darajasini oshiradi va Parkinning mitoxondriyaga tezroq jalb qilinishiga yordam beradi, natijada salbiy oksidlovchi ta'sirlarning yaxshilanishiga olib keladi. [375].

Bundan tashqari, Drosophila melanogaster yordamida o'tkazilgan qiziqarli tadqiqot shuni ko'rsatdiki, PINK1 ni haddan tashqari ifodalash orqali shikastlangan mitoxondriyalarni olib tashlash mitoxondriyal aksonal harakatchanlikni oshirish orqali yaxshilanadi [376].

Ushbu yondashuvga muvofiq, Parkinning haddan tashqari ifodalanishi MPTP sichqoncha modelida foydalidir. Parkinni haddan tashqari ifodalovchi transgen sichqonlar MPTP tomonidan qo'zg'atilgan dopaminerjik neyrodejeneratsiyaga nisbatan kamroq sezgir va striatal homogenatlarda aSyn oligomerlarining past darajalari mavjud [377].

Xuddi shunday, Parkin faollashuvi orqali mitofagiya kuchayishiga yordam beruvchi ROCK inhibitori SR3677 bilan qo'llangan chivinlar paraquatdan so'ng engillashtirilgan motor harakatini ko'rsatdi.

ROCK bir nechta neyrodegenerativ modellarda doimiy ravishda faollashadi va shuningdek, autofagiya modulyatori hisoblanadi [378]. Shunisi e'tiborga loyiqki, shikastlangan mitoxondriyalar SR3677 davolashda lizosomal degradatsiyaga olib keladi [379].

For more information:1950477648nn@gmail.com