Neyrodegenerativ kasalliklarda makroautofagiya va mitofagiya: terapevtik aralashuvlarga e'tibor 2-qism

2. Mitofagiya

Mitoxondriya ichki mitoxondrial membrana (IMM) va tashqi mitoxondriyal membranadan (OMM) tashkil topgan qo'sh membranani o'z ichiga oladi va ular intramembran bo'shliq bilan ajratiladi.

Ichki mitoxondriyal membrana hujayraning muhim tarkibiy qismidir. Uning asosiy vazifasi hujayra uchun zarur bo'lgan energiyani ishlab chiqarish va butun hujayraning metabolizmini nazorat qilishdir. Zamonaviy biologik tadqiqotlar shuni ko'rsatadiki, ichki mitoxondriyal membrana ham insonning kognitiv qobiliyati, ayniqsa xotirasi bilan chambarchas bog'liq.

Ichki mitoxondriyal membrananing molekulalari, shuningdek, membrana oqsillari va oksidlovchi fosforillanish tizimlari kabi bilish va asab tizimi bilan bog'liq ba'zi tarkibiy qismlarni o'z ichiga oladi. Ushbu komponentlar miya hujayralarining metabolik jarayonida bevosita ishtirok etadi va ularning faollik holati neyronlarning normal faoliyatiga ta'sir qiladi va shu bilan insonning bilish va xotirasiga ta'sir qiladi.

Bundan tashqari, ichki mitoxondriyal membranadagi mitoxondrial tashuvchi deb ataladigan molekula ham xotirani saqlash va eslab qolishda muhim rol o'ynaydi. Ushbu molekula neyronlarga kimyoviy signallarni sinapslar o'rtasida uzatishga yordam beradi va sinapslarning ulanishini kuchaytiradi va shu bilan uzoq muddatli saqlash va xotirani aniq eslab qolishga erishadi.

Xulosa qilib aytganda, ichki mitoxondriyal membrana bilan kognitiv qobiliyat va xotira o'rtasidagi bog'liqlik uzoq vaqtdan beri ilmiy jihatdan tasdiqlangan. Ichki mitoxondriyal membrananing metabolik holatini optimallashtirish miyaning ish samaradorligini oshirishga yordam beradi va odamlarning kognitiv va xotira qobiliyatlarini yaxshilaydi. Shuning uchun biz dietamizni to'g'ri sozlash, jismoniy mashqlar qilish va yaxshi kayfiyatni saqlab qolish orqali ichki mitoxondriyal membrananing sog'lig'ini yaxshilashimiz mumkin, shu bilan xotiramiz va kognitiv qobiliyatimizni kuchaytiramiz. Ko'rinib turibdiki, biz xotirani yaxshilashimiz kerak va Cistanche xotirani sezilarli darajada yaxshilashi mumkin, chunki u xotira va o'rganish uchun juda muhim bo'lgan atsetilxolin va o'sish omillari darajasini oshirish kabi neyrotransmitterlar muvozanatini ham tartibga solishi mumkin. Bundan tashqari, Cistanche, shuningdek, qon oqimini yaxshilaydi va kislorod yetkazib berishni rag'batlantiradi, bu esa miyaning etarli ovqatlanish va energiya olishini ta'minlaydi va shu bilan miya hayotiyligi va chidamliligini oshiradi.

Xotirani yaxshilash uchun bilish qo'shimchalarini bosing

Ushbu organellalar konfiguratsiyasi elektrokimyoviy gradientni saqlab turish uchun zarur bo'lib, mitoxondriyalarga hujayralar tomonidan qo'llanilishi uchun zarur bo'lgan ATP miqdorini ishlab chiqarishga imkon beradi [77]. Noto'g'ri mitoxondriyalarni yo'q qilish mitoxondriyalarning sog'lom hovuzini saqlab qolish va hayotiyligini saqlash uchun muhim sifatni nazorat qilish mexanizmidir. neyron hujayralarida tarmoq [78].

Bu hujayralar yuqori metabolik talablari tufayli mitoxondriyal nuqsonlarga nisbatan sezgirdir; shuning uchun disfunktsiyali organellalarni tanlab yo'q qilish ishonchli neyrotransmissiya uchun juda muhimdir.

Qaytarib bo'lmaydigan darajada shikastlangan yoki endi samarasiz bo'lib qolgan mitoxondriyalar mitofagiya tomonidan yo'q qilinadi, bu selektiv mexanizm bo'lib, maxsus retseptorlar nuqsonli mitoxondriyalarni tan oladilar va avtofagik pufakchalarga mo'ljallangan yuklarni yo'naltiradilar [79]. Hujayralar nuqsonli mitoxondriyalarni qayta ishlash uchun turli usullardan foydalanadilar, xususan, yo'l-yo'llarga bog'liq.

Asosan, neyron hujayralari mitoxondriyalarning faol va dinamik hovuzini saqlab qolish uchun PTEN-induktsiyali kinaz 1 (PINK1) / Parkin tomonidan boshqariladigan ubiquitinga bog'liq mexanizm tizimiga murojaat qiladi.

PINK1 amitoxondrial oqsil bo'lib, uning OMMda to'planishi mitoxondrial funktsiyani saqlab turish uchun sensor vazifasini bajaradi, chunki u buzilgan mitoxondriyalarni parchalanish uchun belgilaydi [80].

PINK1 mitoxondrial maqsadli ketma-ketlikni namoyish etadi, shuning uchun tashqi membrana 20 va 40 (TOM20 va TOM40) [81] translokazlari bilan kompleks hosil qilish orqali IMM ga muntazam ravishda import qilinadi, u erda u intramembran serin proteazasi (PARLhomb) bilan bog'liq bo'lgan presenilinga o'xshash (PARL-homb) tomonidan parchalanadi. 82] va shuning uchun past darajadagi fiziologik sharoitlarda saqlanadi.

Berilgan zarardan so'ng, TOM20/40 va PINK1 o'rtasidagi molekulyar o'zaro ta'sirlar pasayadi va PINK1 klasterlari shikastlangan mitoxondriyalarning OMMsida to'planib, Parkin fosforillanishini va uning keyingi jalb qilinishini rag'batlantiradi [83].

Parkin, sitozolik E3 ubiquitin ligaza, p62 kabi retseptorlari tomonidan tan olinadigan OMM ning ko'p sonli oqsillarini ubiquitinatsiya qiladi, shuningdek, sekestosoma 1 (SQSTM1) deb nomlanadi. p62/SQSTM1 ubiquitin bog'lovchi retseptor bo'lib, ubiquitinatsiyalangan mitoxondriyalarni ATG8 oilasi LC3/GABARA retseptorlari bilan o'zaro ta'sir qilish orqali autofagosoma yig'ilish joyiga haydash uchun javobgardir [84].

Ushbu retseptorlar, shuningdek, avtofagosoma yig'ilish joyidagi shikastlangan mitoxondriyalarni aniq nishonga olish uchun ko'plab OMM oqsillarining LIR motivlarini ham taniydilar [85]. Neyron hujayralarida ubiquitin-mustaqil mitofagiya ikkita bifunksional protein, BCL2 va adenovirus E1B 19 kDa3-proteinlar tomonidan boshqariladi. (BNIP3L) va BNIP{9}}protein X (NIX) kabi retinal ganglion hujayralarining (RGC) differensiallanishi uchun ham javobgardir. BNIP3 va NIX BH3 domenini o'z ichiga oladi va asosan OMMda joylashgan.

Bu oqsillar LC3 va uning homologi GABARAP ga yaqin bo'lgan WXXL-ga o'xshash motifga ega bo'lib, mitoxondriyalarni avtofagik pufakchalarga olib boradi. Retinal neyrogenez jarayonida metabolik siljish sodir bo'ladi, bu ikkala oqsilning [86] ekspressiyasining oshishi bilan birga keladi.

NIX faolligi bir nechta hujayralardagi reaktiv kislorod turlari (ROS) darajasini oshirish orqali vositachilik qilishi mumkin [87], rivojlanish funktsiyalaridan tashqari yangi murakkablik qatlamini qo'shish. Darhaqiqat, ROS ishlab chiqarish buzilgan mitoxondriya [88] natijasida ortadi va indusemitofagiya [88] mumkin. NIX, shuningdek, CCCP [87] kabi depolarizatsiya qiluvchi stimulga bog'liq holda Parkinning mitoxondriyaga o'tkazilishini tartibga solishi mumkin.

Bundan tashqari, BNIP3L va NIX tomonidan boshqariladigan mitofagiya neyroprotektiv funktsiyalarga ega. Miya ishemiyasi modelida ushbu oqsillar vositasida mitoxondriyalarning tanlab parchalanishi neyronlarning omon qolishi va faoliyati uchun juda muhim edi [89]. Bundan tashqari, NIX haddan tashqari ekspressiyasi PD bilan kasallangan bemorlardan olingan hujayra liniyalarida kuzatilgan mitofagidefektlarni tiklash uchun etarli bo'ladi [90].

Fun14 domenini o'z ichiga olgan protein 1 (FUNDC1) OMM oqsili bo'lib, LC3 va GABARAP bilan o'zaro ta'sir qiladi va gipoksik sharoitda mitofagiyaga vositachilik qiladi. Gomeostatik darajada, FUNDC{5}}bog'liq mitofagiya Tyr18 da LIR motivining qismida Src kinaz vositachiligida fosforillanish orqali bostiriladi.

Gipoksik holatda Src faolligining pasayishi FDUNC1 Tyr18 defosforilatsiyasiga olib keladi, bu uning LC3 bilan o'zaro ta'sirini va keyingi mitofagiyani osonlashtiradi [91]. Bundan tashqari, Ser555da AMPK tomonidan ULK1 ning gipoksiyaga asoslangan fosforillanishi ULK1 ning mitoxondriyaga o'tishini ta'minlaydi va FUNDC1 faolligini oshiradi [92]. Bundan tashqari, Optineurin (OPTN) OMMda joylashgan sitozolik retseptor bo'lib, LC3 bilan o'zaro ta'siri orqali smitofagiyaga yordam beradi [93].

Qizig'i shundaki, OPTN disfunktsiyasi neyrodegenerativ kasalliklar, shuningdek, boshqa patologiyalar bilan bog'liq [94]. Umuman olganda, mitofagiya neyron metabolizmi va gomeostazni saqlash uchun muhim sifat nazorati mexanizmini tashkil qiladi.

Mitoxondriyalarning neyronlar ichida tashilishi anterograd va retrograd harakatlarga tayanadi va neyron tuzilishidagi energiya va metabolik talablarni bajarish uchun zarurdir. Bu harakatlar, shuningdek, mitoxondriyal rekonstruksiya va degradatsiya uchun zarurdir va transport adapter oqsillari tomonidan yordam beradi (3-rasm).

3. Autofagiya va neyrodegenerativ kasalliklar

3.1. Altsgeymer kasalligi

AD neyrodegenerativ kasallik bo'lib, butun dunyo bo'ylab qariyb 50 million kishiga ta'sir qiluvchi keksa yoshdagi demansning eng keng tarqalgan shaklidir [95]. Erta boshlangan oilaviy AD (EOAD, fAD) holatlarning 5% dan kamrog'ini tashkil qiladi va 65 yoshdan oldin rivojlanadi.

Uch gendagi autosomal dominant mutatsiyalar EOAD bilan bog'langan: amiloid prekursor oqsili (APP) geni va presenilin-1 (PSEN1) va presenilin-2(PSEN2) genlari, -sekretaz kompleksining sub birliklari. 95]. Biroq, eng keng tarqalgan shakllari 95% dan yuqori tarqalgan va noma'lum etiologiyaga ega bo'lgan AD ning kech boshlangan sporadik shaklidir (LOAD, sAD).

AD nevropatologiyasi ilg'or kognitiv buzilish va xotiraning pasayishi bilan tavsiflanadi, bu amiloid-blyashkalarning hujayradan tashqari cho'kishi (A, -amiloid peptidlarning to'planishi) va intraneyronal neyrofibrilyar chigallar (NFTs, giperfospahoriyali sintezlangan protein sintezi) mavjudligi bilan bog'liq. yaxlitlik va gomeostaz, bu hipokampus va korteks kabi miyaning o'ziga xos hududlarida qaytarilmas zararga olib keladi [96].

A peptidlari amiloid prekursor-proteini (APP) ning APP-parchalovchi fermenti 1/-sekretaz (BACE1) va sekretsiya tomonidan amiloidogen yo'l orqali ketma-ket proteolitik ishlov berish natijasida hosil bo'ladi. BACE1 tomonidan APPning ajralishi, uning faolligi sporadik AD bemorlarining miyasida [97] ko'tariladi, asosan endosomalarda sodir bo'lib, optimal ferment faolligi uchun kislotali muhitni ta'minlaydi [98].

APPning hujayra ichidagi savdosi sekretor va endotsitik yo'llar bilan sodir bo'ladi. APP plazma membranasiga chiqariladi, so'ngra klatrin yoki kaveolin vositachiligidagi endositoz orqali ichkilashtiriladi [99].

Inendosomalar, APP N-terminal APP fragmentini (sAPP ) va C-terminal fragmentini keltirib chiqaradigan BACE1 tomonidan parchalanishi mumkin; ikkinchisi -sekretaz bilan keyingi bo'linishga duchor bo'lishi mumkin, natijada A va APP hujayra ichidagi domen hosil bo'ladi. Amiloidogen bo'lmagan yo'lda APP A domeni o'rtasida -sekretaz bilan parchalanadi va A peptidlarining shakllanishiga to'sqinlik qiladi.

-sekretaz bilan bo'linish C-terminal fragmentining turli pozitsiyalarida sodir bo'ladi, buning natijasida turli uzunlikdagi A peptidlari hosil bo'ladi. Hosil bo'lgan eng keng tarqalgan eruvchan peptidlar A 1-38 va A 1-40, undan keyin A 1-42, ikkinchisi ko'proq hidrofobik va trimerik va tetramerik oligomerlarni hosil qilishga moyil bo'lib, shuning uchun eng zaharli izoformani ifodalaydi. [100].

Oligomerstend hujayradan tashqarida amiloid plastinkalarga to'plangan qatlamli qatlamli A fibrillalarini hosil qiladi [101]. A, shuningdek, odatda aksonal mikronaychalarning polimerizatsiyasi va yig'ilishida va pufakchalar tashishda yordam beradigan mikronaychalar bilan bog'liq bo'lgan tau oqsilining giperfosforlanishi va agregatsiyasi bilan bog'liq.

Tauisning fosforillanish holati A oligomerlari ishtirokida modulyatsiyalangan aniq kinazlar va fosfatazalar bilan tartibga solinadi; masalan, glikogen sintaza kinaz-3 (GSK3) va protein fosfataza 2A(PP2A) tau fosforillanish holatini bevosita tartibga soladi [102]. Tauning giperfosforilangan holati uning mikronaychalar bilan bog'lanishini inhibe qiladi, bu uning barqarorlashuviga ta'sir qiladi va tomikrotubulalar tarmog'ining demontajiga olib keladi [103,104].

Giperfosforlangan tauning proteolitik ajralishi agregatlardan ko'ra zaharliroq bo'lgan tau oligomerlarining [105] shakllanishiga olib keladi, bu esa progressiv neyronlarning o'limiga olib keladi [106].

3.1.1. ADda autofagiya buzilishi

ADda A oligomerlarining to'planishi va tau giperfosforilatsiyasi natijasida yuzaga keladigan aniq molekulyar patogen mexanizmlar, ya'ni mitoxondrial disfunktsiya [107,108] va proteostaz tizimlarining buzilishi, masalan, ochilgan oqsil reaktsiyasi va autofagiya [109] haqida xabar berilgan.

A peptidlari APP ning normal qayta ishlanishi va degradatsiyasi uchun muhim bo'lgan KFERQ bilan bog'liq motivni namoyish qilsa-da, bu fragmentlar CMA degradatsiyasi uchun substrat emas [110] va makroautofagiya ularning tozalanishiga yordam beradi [111].

Darhaqiqat, makroautofagiya A metabolizmida muhim rol o'ynaydi, chunki u APP [112] va uning parchalanish mahsulotlari, shu jumladan A [113] va APP-CTFs (amiloid prekursor oqsilidan ajralgan C-terminal fragmenti) [114] parchalanishi va tozalanishida ishtirok etadi.

Otofagiya disfunktsiyasi AD bilan og'rigan bemorlarda ham, hayvonlar modellarida ham namoyon bo'ldi. AD bilan og'rigan bemorning miyasida distrofik nevritlarda filamentli tau o'z ichiga olgan yetilmagan avtofagik pufakchalarning to'planishi kuzatildi [115].

Ushbu avtofagik pufakchalar ko'pincha bemorlarning miyasida amiloid plaklarining proksimal qismlarida va kemiruvchilar modellarida topiladi [116]. Qizig'i shundaki, APP/PS1 transgen sichqoncha neyronlarining dendritlari va somalarida ham A plaketlari paydo bo'lishidan oldin ham autofagosomalarning to'planishi kuzatilgan [117]. Bundan tashqari, PS1M146L/APP751SLmouse modelining hipokampusida neyron yo'qolishidan oldin etuk bo'lmagan avtofagik pufakchalarning to'planishi kuzatildi [118].

Neyronlarda avtofagosomalarning g'ayritabiiy to'planishi noto'g'ri avtofagik-lizosomal yo'lning ADda A va tau oligomerlarining to'planishiga hissa qo'shishini ko'rsatadi [117]. APP va PSEN1 otofagosomalarda lokalizatsiya qilinadi; Shunday qilib, bu organellalarning to'planishi o'z navbatida avtofagosoma membranalarini buzadigan A avlodining ko'payishi bilan bog'liq [115].

Binobarin, AD miyalarida va APP/PS1 transgen sichqonlarida tasvirlangan yetilmagan avtofagosomalar A avlodi uchun boshqa manba bo'lishi mumkin. PSEN1-EOAD bilan og'rigan bemorlarning miyalari amiloid patologiyasi va neyrodegeneratsiya bilan bog'liq bo'lgan lizosomal buzilishlarni ko'rsatadi [119].

Avtofagosomalarning to'planishi autofagosoma-lizosoma sintezining buzilishi yoki nuqsonli lizosoma hazm bo'lishidan kelib chiqishi mumkinligi taxmin qilingan [120]. Tadqiqotlar avtofagiya boshlanishining o'zgarishini, xususan, AD bemorlari [1 va sichqoncha modeli] korteksida Beclin 1 ifodasining pasayishini ko'rsatdi. . AD kasalliklarida kaspaza 3 faolligining oshishi Beclin 1 ning haddan tashqari bo'linishini tushuntirishi mumkin [122].

Beclin 1 ning AD ning transgenik sichqoncha modelida genetik kreduksiyasi inson APP-ni ifodalovchi A to'planishini oshirdi, Beclin 1 ning haddan tashqari ekspressiyasi esa A darajasini sezilarli darajada kamaytirdi [113]. Beclin -1 bilan bir qatorda, boshqa ATG oqsillari ham yoshda pasaygan. bog'liq bo'lib, natijada A [123] to'planadi. ATG7, avtofagiyani tartibga solishda asosiy protein bo'lib, AD patologiyasida ishtirok etgan.

ATG7 darajasi AD sichqonchasi modelining miya yarim korteksi va hipokampusida pasayganligi aniqlandi, ammo AD bemorlarida temporal kortekslarda hech qanday o'zgarishlar aniqlanmadi [124]; ATG7 nokdaun sichqonlari hujayra ichidagi A ning ko'payishi bilan birga A sekretsiyasini ko'rsatdi [125], bu keyinchalik ATG7 ning A peptidlarini ko'p vesikulyar tanalarga ko'chirishda rolini qo'llab-quvvatlaydi.

P62 ifodasi uch transgenik sichqon modelida kamayganligi ko'rsatildi, bu ADda selektiv autofagiyaning dastlabki bosqichlarini buzdi [126]. Shu bilan birga, genom bo'yicha tahlil ADda avtofagiyaning ijobiy regulyatorlarining transkripsiyaviy yuqori regulyatsiyasini aniqladi.

Avtofagiyaning faollashuviga mos ravishda, AD ning dastlabki bosqichlarida ATG oqsil darajasining ko'tarilishi va avtofagosoma shakllanishi va lizosomal biogenezning yuqori tezligi kuzatildi [127]. Ushbu qarama-qarshilik ADning erta va kech bosqichlarida differentsial avtofagiregulyatsiyani taklif qiladi, bu mexanizmni turli modellarda baholashda va terapevtik strategiyalarni izlashda e'tiborga olinishi kerak.

Distrofik neyritlarda yetilmagan avtofagosomalarning mavjudligi ADda avtofagiya bilan bog'liq bo'lgan pufakchalarning retrograd tashilishi va ularning etukligi buzilganligini ko'rsatadi [128]. Buni qo'llab-quvvatlash uchun, lizosomalarga autofagosoma etkazib berishni inhibe qilish, AD [64] da tasvirlanganidek, ularning o'xshash morfologiyaga ega neyritlarda to'planishiga olib keladi.

Oligomerlar dinein-snapin kompleksini buzishi, aksonal vesikulyar transportni buzishi mumkin, bu esa avtofagosomalarning AD lizosomasiga noto'g'ri etkazib berilishiga yordam berishi mumkin [129]. Asosan aksonlarda joylashgan va kamroq topilgan inneuritlar va somalarda joylashgan tau degradatsiyasi uningoligomerizatsiya holatiga qarab proteazoma yoki makroautofagiya orqali sodir bo'ladi.

AD bilan bog'liq tau modifikatsiyalari proteazoma vositachiligida proteoliz kasallikning rivojlanishi bilan buzilganda makroautofagiya orqali uning degradatsiyasiga olib keladi [130]. Muhimi, tau degradatsiyasi CMA [131,132] tomonidan LAMP{4}}A ga mo'ljallangan Hsc70 bilan bog'langan turli fragmentlarni hosil qilishi mumkin.

Shunga qaramay, bu bo'laklarning lizosomal membranada to'planishi tau agregatsiyasiga olib keladi, bu lizosomal yaxlitlikni buzadi va CMA ni bloklaydi [132]. Avtofagik-lizosomal yo'lning buzilishi tau oligomerlarining to'planishiga olib keladi, ular o'z navbatida rapamitsin bilan makroautofagiya qo'zg'atilganda parchalanadi [132,133].

Tau mikrotubulalarni barqarorlashtirish orqali autofagosomalarning lizosomalarga retrograd harakati uchun zarurdir, bu rol ADda buzilgan [134]. Tau va uning oligomerizatsiyasining giperfosforilatsiyasi mikronaychalar apparatining siljishiga olib keladi va natijada avtofagosoma harakati va kamolotining buzilishiga olib keladi, bu ham avtofagiya disfunktsiyasiga yordam beradi.

ADda avtofagosomalarni tashishdagi nuqsonlardan tashqari, lizosomal funktsiyalarning buzilishi ham tasvirlangan. PSEN1 lizosomal funktsiyaning regulyatori bo'lib, lizosomal lümenni kislotalilashtiruvchi vakuolyar-ATPaza uchun shaperone rolini o'ynaydi. PSEN1 mutatsiyalari lizosomal kislotalanishni va autofagosoma-lizosoma sintezini buzadi, natijada A yuklangan autofagosomalar to'planadi [135].

Bundan tashqari, ADda lizosomal proteolizga ta'sir qilish taklif qilindi; Yuqori darajadagi A, LC{0}}II va ubiquitinatsiyalangan oqsillar AD transgenik sichqon modelidan ajratilgan lizosoma va avtofagosoma fraksiyalarida ham mavjud edi [136]. Shunga mos ravishda, sog'lom neyronlarda lizosomal katepsinlarni inhibe qilish orqali lizosomal proteolizning buzilishi AD bemorlarida va transgen sichqon modellarida mavjud bo'lganlarga o'xshash morfologiyaga ega bo'lgan avtofagik pufakchalarning to'planishiga olib keladi [64].

A, shuningdek, lizosomal membrana yaxlitligini buzadi, buning natijasida katepsinsin sitoplazmaga chiqariladi [137,138]. Preklinik AD bemorlarining qonidan ajratilgan ekzosomalarda katepsin D ning mavjudligi [139] samarasiz lizosomal funktsiya gipotezasini qo'llab-quvvatlaydi. Qizig'i shundaki, Katepsin D kodlash genidagi genetik o'zgarishlar ham AD uchun xavf omillari sifatida tasvirlangan [140].

Neyronlardagi avtofagiya jarayonining ADning dastlabki bosqichidan so'nggi davrigacha bo'lgan tahlili dastlabki bosqichlarda autofagiya genlarining ko'payishini ko'rsatdi, ammo lizosomal klirens nuqsoni kasallikning rivojlanishi bilan autolizosomal tuzilmalarning to'planishiga olib keldi [141]. Sirtuinlar (SIRTlar) bir guruhni o'z ichiga oladi. nikotinamid adenin dinukleotid (NAD+) ga bog'liq bo'lgan, ko'p hujayrali yo'llarning regulyatori bo'lgan oqsillar.

Ular orasida Sirt1 avtofagiyani tartibga solish bilan bog'liq. SIRT1 ning past darajalari quyi oqimdagi otofagiya oqsillarining (masalan, ATG5, ATG7 va LC3) deatsetilatsiya vositasida faollashuvini buzadi [142], bu ham ADda autofagiya buzilishiga hissa qo'shishi mumkin. SIRT1 darajasi AD miya bemorlarining parietal korteksida pasayadi va A va tau chigallarining to'planishi bilan bog'liq [143].

Avtofagiyaning markaziy koordinatori bo'lgan mTORning faollashishi ADda A to'planishiga javoban tasvirlangan [144]. A mTOR faolligini oshiradi, bu ham yuqori tau ifodasi va GSK{1}}vositachilik fosforillanishiga olib keladi [145], mTORin tau vositachiligidagi patogenez rolini qo'llab-quvvatlaydi. Bundan tashqari, AD bemorlarining miyasida mTOR signalizatsiyasi orqali ekzositotik vezikullar orqali fosfo-tau sekretsiyasi kuzatildi [146].

PI3K/Akt/mTOR yo'lining disregulyatsiyasi AD patogenezida ham ishtirok etgan [147]. PI3K ning o'sish omillari (masalan, insulinga o'xshash o'sish omili-1, IGF1) tomonidan faollashishi Aktning fosforlanishiga va bilvosita faollashishiga yordam beradi. mTORC1, avtofagiyani targ'ib qiladi. ADda A PI3K/Akt/mTOR yo'li bilan o'zaro ta'sir qiladi va uni inhibe qiladi [148], bu GSK3 faollashuviga va tau giperfosforilatsiyasining kuchayishiga olib keladi.

Bundan tashqari, lizosoma biogenezining asosiy regulyatori bo'lgan transkripsiya omili EB (TFEB) mTORC1 ning quyi oqimidagi maqsaddir. mTORC1 faolligining pasayishi TFEB ning defosforilatsiyasini va uning autofagiya va lizosomal biogenez bilan bog'liq genlar ifodasini faollashtirish uchun yadroga ko'chirilishini keltirib chiqaradi [149].

TFEB darajasi AD bilan og'rigan bemorlarning miya namunalarida (gipokampus) pasayganligi aniqlandi, ayniqsa kasallikning rivojlangan bosqichlarida TFEB yadroviy darajasini pasaytiradi [150].

Bundan tashqari, yadroga TFEB translokatsiyasi presenilin etishmovchiligi fibroblastlarida zaiflashdi va pluripotent ildiz hujayralaridan kelib chiqqan odamning AD neyronlarini qo'zg'atdi, bu esa CLEAR tarmog'ining faollashuvini kamaytiradi [151].

Shu bilan birga, ikki transgenli APP/PS1 hayvon modelida 8-oylik AD sichqonlarining gippokampusida umumiy va yadroviy TFEB darajasining ortishi va uning quyi oqimidagi maqsadlari bir vaqtda ortishi aniqlandi, bu esa TFEB lizosomal-mavjud jarayonlarda ishtirok etishidan dalolat beradi. vositachilik qilgan AD rivojlanishi [152]. TFEB maqsadli genlarining yuqori regulyatsiyasi PS1 shartli nokaut sichqonlarida va 5xFAD sichqonlarida ham qayd etilgan [153].

TFEB tarmog'ining faollashishi AD hayvonlari modellarida buzilgan avtofagiyani qoplashga urinishni aks ettirishi mumkin. TFEB ning AD patogenezida lizosomal funktsiyaning asosiy regulyatori sifatida aniq roli to'liq tushunilmagan va qo'shimcha tekshirishni talab qiladi.

For more information:1950477648nn@gmail.com