Neyrodegenerativ kasalliklarda makroautofagiya va mitofagiya: terapevtik aralashuvlarga e'tibor 3-qism

3.3. Xantington kasalligi

Xantington kasalligi (HD) autosomal-dominant irsiy neyrodegenerativ kasallik bo'lib, kognitiv disfunktsiya, psixiatrik va xulq-atvorning buzilishi, ixtiyorsiz motor harakati va keyinchalik demans bilan tavsiflanadi [248,249].

Xantington kasalligi genetik kasallik bo'lib, u ko'pincha tana shaklidagi o'zgarishlar, harakatlarning buzilishi va kognitiv pasayish kabi alomatlarga sabab bo'ladi. Kasallikning miyaga ta'siri tufayli xotira muammolari ko'pincha bemorlar va ularning oilalarini tashvishga soladi. Garchi bu qiyin masala bo'lsa-da, faol kurash va qo'llab-quvvatlash simptomlarni engillashtirishga va hayot sifatini yaxshilashga yordam beradi.

Birinchidan, shuni ta'kidlash kerakki, Xantington kasalligining o'zi xotira muammolarining yagona manbai emas. Har qanday kasallikda bo'lgani kabi, bemorlar uchun ham kasallik bilan kurashishning ko'plab usullari mavjud, masalan, ovqatlanishni nazorat qilish, sog'lom turmush tarzini saqlash va etarlicha dam olish. Garchi bu chora-tadbirlar kasallikni davolay olmasa ham, kasallikdan kelib chiqqan xotira muammolarini kamaytirishi mumkin.

Ikkinchidan, oila a'zolari, do'stlari, jamoatchilik va tibbiy jamoalarning yordami Xantington bemorlarining xotirasini tiklashda muhim rol o'ynaydi. Oila a'zolari bemorlarga vaqtni eslab qolishlariga va kundalik tartiblarini tuzishlariga yordam berishlari mumkin, shuningdek, bemorlarga yolg'iz emasligini his qilishlari uchun etarli darajada tushunish va dalda berishlari kerak. Tibbiy guruh professional yordam ko'rsatishi va ba'zi neyroprotektiv muolajalarni, jumladan dori-darmonlar, fizika terapiyasi va boshqalarni qabul qilishi mumkin.

Nihoyat, bemorning munosabati va psixologik sifati ham xotiraning tiklanishiga bevosita ta'sir qiladi. Bemorlar kasallik bilan faol kurashishni o'rganishlari kerak. Garchi bu qiyin ko'rinsa-da, xotirani doimiy harakatlar va muloqot orqali tiklash mumkin.

Muxtasar qilib aytganda, Xantington kasalligi bemorning xotirasiga ma'lum darajada ta'sir qiladi, ammo biz yordam va davolanishdan voz kechmasligimiz kerak. Qarindoshlar va do'stlar shirkati va tibbiy guruhning ko'magi bilan bemorlar kasallikning xotiraga ta'sirini bartaraf etishlari va faol kurash va turli xil vositalar orqali hayotning yorqin tomonlarini tiklashlari mumkin. Ko'rinib turibdiki, biz xotirani yaxshilashimiz kerak. Cistanche xotirani sezilarli darajada yaxshilashi mumkin, chunki Cistanche antioksidant, yallig'lanishga qarshi va qarishga qarshi ta'sirga ega, bu miyadagi oksidlanish va yallig'lanish reaktsiyalarini kamaytirishga yordam beradi va shu bilan asab tizimining sog'lig'ini himoya qiladi. Bundan tashqari, Cistanche nerv hujayralarining o'sishi va tiklanishiga yordam beradi va shu bilan neyron tarmoqlarning ulanishi va funktsiyasini oshiradi. Ushbu effektlar xotirani, o'rganish qobiliyatini va fikrlash tezligini yaxshilashga yordam beradi, shuningdek, kognitiv disfunktsiya va neyrodegenerativ kasalliklarning paydo bo'lishining oldini oladi.

Miya faoliyatini yaxshilash yo'llarini bilish tugmasini bosing

HD tanlab striatumda, aniqrog'i, kaudat va putamenda o'rta tikanli neyronlarning (MSN) neyrodegeneratsiyasiga olib keladi, dorsomedial ventrolateral yo'nalishga [250].

Kasallikning keyingi bosqichida parietal korteks ham katta darajada ta'sirlanadi, shu bilan birga miyaning boshqa mintaqalarida, xususan, serebellum, talamus va oq moddada neyrodegeneratsiya ham tasvirlangan [251].

HD ning genetik sababi keng tarqalgan HTT genining kodlash hududida trinukleotid sitozin, adenin va guaninning (CAG) takroriy kengayish mutatsiyasidir (36 CAG takrori patologik chegara bo'lib), g'ayritabiiy uzun N-terminali poliglutaminni (poliglutamin) kodlaydi. ) trakt [252].

PolyQ kengayishi mutant HTT (mHTT) agregatsiyasiga olib keladi, natijada mitoxondriyal va sinaptik disfunktsiya, mitoxondriyal Ca2+ bilan ishlashning o'zgarishi, endoplazmatik retikulum (ER) stressi, gen transkripsiyasi va oqsil translatsiyasining buzilishi, oqsillarni tozalash yo'llari va inhibe qilinishi, neyronlarning yo'qolishi [253]. Noto'g'ri katlanmış mHTT ning yadroda (inklyuziv jismlarni hosil qiluvchi) va perinuklear/sitoplazmik subhujayrali hududlarda g'ayritabiiy joylashishi HD ning yana bir xususiyatidir.

Ushbu agregatlar asosan neyron yadrolarida va HD bemorlarning korteks va striatumidagi distrofik nevritlarda ko'rsatilgandek, poliQ-kengaytirilgan HTT ning N-terminal qismlarini o'z ichiga oladi [254,255].

Ushbu qo'shimchalar ubiquitin va ubiquitinated HTT bilan boyitilgan, UPS komponentlari va shaperonlar, masalan, asheat-shok oqsillari [254], mHTT ning UPS vositachiligida degradatsiyasining umumiy etishmovchiligini aks ettiradi.

Darhaqiqat, UPS funktsiyasi turli HD modellarida kamayadi, bu mHTT agregatlari tomonidan proteazoma sekvestrlanishi bilan bog'liq bo'lishi mumkin [256].

3.3.1. HD formatda avtofagiya

HTT oqsilida ikkita taxminiy KFERQ-ga o'xshash CMA-maqsadli motivlar aniqlandi: biri aminokislotalar 99-103 (KDRVN) va biri 248-252 (NEIKV) aminokislotalarida. Ser16 da fosforillanishdan so'ng, N-terminali (14-LKSFQ-18) KFERQ-ga o'xshash uchinchi motiv hisoblanadi [257].

Oddiy HTT UPS tomonidan buzilgan bo'lsa-da, polyQ-HTT CMA-degradatsiyasi uchun maqsaddir, chunki tozalangan buzilmagan lizosomalar LAMP2 ga bog'liq holda mHTT fragmentlarini ko'rsatdi [257].

Biroq, CMAga bog'liq mHTT degradatsiyasi unchalik samarali emas. Bu lizosomal membrana bo'ylab mHTT CMA transportining polyQ kengayishi vositachiligida kechikishi bilan izohlanishi mumkin, bu esa sitozolda to'planishiga olib keladi.

Bundan tashqari, LAMP2A va Hsc70 polyQ-HTT bilan kuchli ta'sir o'tkazishi mumkin, bu esa CMA yo'lining bloklanishiga olib keladi [257]. Biroq, HD bemorlarning kaudatenukleusida LAMP2 mRNK ifodasi kuchayadi, bu LAMP2 oqsili darajasining oshishi va HD bemor hujayralari va sichqoncha modellarida CMA ning bir vaqtda induksiyasiga mos keladi [258], bu tizimning faolligini oshirishga urinishdir.

Darhaqiqat, to'liq uzunlikdagi polyQ-HTT birinchi navbatda makroautofagiyaga qaratilgan, HTT ning N-terminal qismlari esa tanlab CMA ga qaratilgan [37]. Qizig'i shundaki, R6 / 2 HD sichqonlari N-terminal mHTT fragmenti CMA yo'liga qaratilganidan so'ng, inklyuziya shakllanishining kamayishi va yaxshilangan HD fenotiplarini ko'rsatdi.

Bundan tashqari, polyQ-HTT ning fosforlangan N-terminal qismlarini tozalash LAMP2A va Hsc70 oqsillariga bog'liq [259]. HD bemorlarning fibroblastlari, striatal Hdhknock-in hujayralari va pre-semptomatik HTT Q111 knock-in sichqonlari CMA faolligini oshirdi [258].

Keksa sichqonlar simptomatik bo'lganda, CMA faolligining bu o'sishi davom etmadi. Bundan tashqari, eskiHTT Q111 sichqonlarida LAMP{0}}bo'yalishi sezilarli darajada kamaygan [258].

LAMP-2Lokalizatsiya va CMA faolligi lizosomal membranadagi lipidlar tarkibi bilan tartibga solinganligi va HDda lipid metabolizmining o'zgarishi [260] bo'lgani uchun lipid gomeostazidagi o'zgarishlar CMAda HD disfunktsiyasiga hissa qo'shishi mumkin. Shunday qilib, noto'g'ri ishlashni qoplash uchun makroautofagiya yo'li, HD neyronlari CMA ni boshqarishi mumkin.

Biroq, CMA-kompetent lizosomalar vaqt o'tishi bilan substratlarni parchalashda samarasiz bo'ladi, polyQ-HTT esa LAMP-2A va Hsc70 yukini qabul qilish va lipidlar to'planishiga xalaqit beradi. UPS vositachiligida oqsil parchalanishi va CMA tufayli normal proteostazni saqlab qolishga urinish sifatida. muvaffaqiyatsiz bo'lsa, makroautofagiya HD [261] da ko'tarilishi mumkin.

PolyQ-HTTis otofagik tozalash uchun mo'ljallangan, bu makroautofagiyaning patogen HTTga nisbatan selektivligini ko'rsatadi [262]. Biroq, HDda UPS va autofagiya degradatsiyasi yo'llari sezilarli darajada buzilgan, bu polyQ-HTT agregati to'planishiga olib keladi, natijada neyron disfunktsiyasi va o'limga olib keladi [263].

Bundan tashqari, buzilish yo'llari va proteostazning progressiv buzilishi mitoxondriya va ER kabi shikastlangan organellalarning to'planishiga olib keladi. Qizig'i shundaki, avtofagiya vositasida parchalanish uchun substrat bo'lgan polyQ-HTT agregatlariga qo'shimcha ravishda, HTT oqsili quyida ushbu bo'limda tavsiflanganidek, autofagiya yo'lini tartibga solishda ham ishtirok etadi [264].

Bundan tashqari, striatal neyronlarda jonli hujayrali ko'rish tadqiqotlari taklif qilganidek, HTT avtofagosomalarning aksonal tashishida rol o'ynaydi. HTT yo'qolganidan va mHTT ifodalanganidan so'ng, otofagosoma tashishning pasayishi va substrat degradatsiyasining keyingi inhibisyoni kuzatildi [265].

HD bilan og'rigan bemorlarning miya biopsiyalari vezikulyar-endotsitar yo'l bo'linmalarida sezilarli anormalliklarni ko'rsatdi, multivezikulyar tanalar, endosomalar va lizosomalarning anormal proliferatsiyasi, Golji apparati buzilishi va ER disorganizatsiyasi bilan birga keladi [266].

Shunga ko'ra, HTT uchun bo'yalgan HD bemorlarning miyasidagi striatal neyronlar endosoma-lizosomaga o'xshash organellalar vaHTT-musbat tubulovezikulyar tuzilmalarda sezilarli o'sishni ko'rsatdi [255]. Oddiy HTT selektiv autofagiya uchun iskala oqsili rolini o'ynaydi, chunki HTT p62 bilan facilit bilan jismoniy o'zaro ta'sir qilishi mumkin. uning LC3-II va ubiquitinatedsubstrates bilan bog'lanishi.

HTT shuningdek, ULK1 bilan bog'lanib, ULK1ni mTOR tomonidan salbiy tartibga solishdan ozod qilishi mumkin [267]. Haqiqatan ham, ULK1 HD uyali va hayvon modellarida (Q175) [268,269] faolligini pasaytirganligi ko'rsatilgan.

Bundan tashqari, HTT autofagosoma-lizosoma sintezi uchun zarur bo'lgan otofagosomalarning mikrotubulyar transportiga hissa qo'shishi mumkin [265]. Darhaqiqat, birlamchi neyronlar, striatal hujayra chiziqlari, fibroblastlar va gepatotsitlar kabi ikkita HD sichqoncha modellari va HD bemorlardan olingan limfoblastlar kabi turli xil hujayra turlari autofagiya vositachiligida degradatsiyani kuchaytirmasdan otofagik vakuolalar sonining ko'payishini ko'rsatdi [260].

Bundan tashqari, ikkita HD sichqoncha modeli, R6/2 (~150 CAG takrori bilan inson HTT genining 1 eksonini ifodalaydi) va YAC128 (128 CAG takrori bilan to‘liq uzunlikdagi inson HTT genini ifodalovchi transgenik xamirturush sun’iy xromosoma (YAC) sichqonlari) sichqonlari maxsus ko‘rsatildi. kechroq yoshda (18 oy) striatumda p62 va LC{8}}II autofagiya belgilarining ortishi [270], bu autofagiya vositasida oqsil degradatsiyasida defitsit(lar) borligini ko‘rsatadi.

Aksincha, polyQ-HTT agregatlari mTORni sekvestr qilishi mumkin, bu esa autofagiya induksiyasiga olib keladi [271]. Ushbu qarama-qarshilikning mumkin bo'lgan tushuntirishlaridan biri HD hujayralarida makroautofagiya yukini aniqlashning sezilarli o'zgarishi bo'lib, bu "bo'sh" avtofagosoma shakllanishiga olib keladi [260].

Avtofagosomalar ichida sitozolik yuk miqdori kamaygan, bu esa p62-polyQ-HTT ning g'ayritabiiy o'zaro ta'siri tufayli bo'lishi mumkin, bu HD namunalarida oqsil parchalanish tezligining pasayishiga olib keladi [260], bu hujayra gomeostazasiga jiddiy zararli ta'sir ko'rsatishi va natijada neyronlarning yo'qolishiga olib kelishi mumkin.

PoliQ-HTT agregatlariga javoban makroautofagiyaning kompensatsion faollashuvi HD neyronlarning omon qolishi uchun muhim yondashuv bo'lishi mumkin. Organellalar makroautofagiya orqali aylanadi, bu esa avtofagiya apparati tomonidan maqsadli membranalarni tanib olishni talab qiladi.

PolyQ-HTT turli organellalar membranalari bilan o'zaro ta'sir qilishi mumkinligi sababli [264,271], polyQ-HTT avtofagik vakuolalar yordamida organellalarni tanib olishga xalaqit berishi mumkin. Ushbu gipotezaga muvofiq, HD hujayralari nuqsonli mitoxondriyalarning to'planishini ko'rsatadi, bu esa buzilgan mitoxondriyalar samarali ravishda tan olinmagan yoki avtofagiyagacha belgilanmaganligini ko'rsatadi.

Bundan tashqari, poliubiquitination protein agregatlarini makroautofagiya tomonidan parchalanishining yana bir usuli hisoblanadi va polyQ-HTT poliubikitatsiyalangan oqsil agregatlari bilan bog'lanishi mumkin, bu ularning autofagiya tizimi tomonidan tan olinishini cheklashi mumkin [262].

Bir qator tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, HTT otofagiya bilan bog'liq bo'lgan oqsillar bilan bilvosita avtofagiya yo'liga ta'sir qiladi. Poliubikitinlangan qo'shimchalarning tozalanishi selektiv autofagiya retseptorlari, p62 tomonidan amalga oshiriladi, bu poliubikitatsiyalangan mHTT agregatlarida mavjud bo'lishi mumkin [272].

P62 va LC3 oqsillari qobig'i mHTTaggregatlarni o'rab olib, avtofagosomalarga jalb qilinishi mumkin, p62 ishdan chiqishi esa mHTT mavjudligida hujayra o'limining kuchayishiga olib keladi [273]. HD R6/1 sichqoncha modeli miyasida p62 ifoda darajalari patologiyaning dastlabki bosqichida oqsil sintezining pasayishi natijasida pasayadi.

Biroq, kechki bosqichlarda p62 striatumand hipokampusda to'planadi [274]. HD knock-in sichqonlaridan olingan STHdhQ111/Q111 striatal hujayralar, shuningdek, proteotoksik stressga javoban p62 darajasini ko'rsatdi [275]. Shunday qilib, p62 mHTT agregatlarini birlashtira oladi va HD sichqonlari va bemorning hujayra yadrolarida asta-sekin to'planib, HD belgilarining paydo bo'lishiga yordam beradi.

Ilgari Kurosava va uning hamkasblari uchta HD sichqoncha modelida (R6/2, HD190QG va HD120QG sichqonlari) p62 ning kamayishi HD fenotiplari va umr ko'rish davomiyligini yaxshilaganligini, yadroviy birikmalarning kamayganini va sitoplazmatik qo'shimchalarning ko'payishini ko'rsatganligini aniqladilar [27m].

Protein agregatlarini sekvestr qiluvchi NBR1 selektiv avtofagiya retseptorlari p62 ga o'xshash funktsiya va tuzilishga ega va p62 bilan o'zaro ta'sir qilishi ko'rsatilgan [277]. Ilgari tushuntirilmagan, mHTT p62 bilan yadroviy birikmalar hosil qiladi, bu esa neyrotoksiklikka olib keladi.

P62 bilan sodir bo'ladigan voqeadan farqli o'laroq, NBR1 sichqonlarda yoki bemorlarda HD ning kech bosqichida neyron yadrolarida to'planmaydi [274], bu NBR1 selektiv makroautofagiyaning asosiy tezligini saqlab qolish uchun p62 yadro to'planishini olishi mumkinligini ko'rsatadi.

Adaptor-proteinli avtofagiya bilan bog'langan FYVE oqsili (ALFY) agregatlar, p62 va autofagosomalar uchun iskala vazifasini bajaradi va mHTT agregatlarining otofagik degradatsiyasida markaziy rol o'ynaydi [278].

Shunga mos ravishda, HD bilan kasallangan bemorlarning kaudat yadrosida ALFY mRNK ifodasi kamayadi [279]. OPTN avtofagiya adapteri, shuningdek, oqsil agregatlarining autofagik klirensini taniydigan va targ'ib qiluvchi autofagiya retseptorlari vazifasini ham bajarishi mumkin [280]. OPTNselektiv autofagiya [281] orqali intranuclear mHTT inklyuziya klirensini faollashtiradi.

Ajablanarlisi shundaki, OPTN striatumda hujayraga xos ifoda namunasini ko'rsatadi, bu HD miya mintaqasidagi neyronlarning yo'qolishi bilan bog'liq [282]. Bundan tashqari, OPTN haddan tashqari ekspressiyasi selektiv autofagiyaning kuchayishi orqali mHTT agregatsiyasini kamaytirdi [283]. Toll-o'zaro ta'sir qiluvchi protein (Tollip) oqsil agregatlarini tozalash funktsiyasiga ega bo'lgan yana bir selektiv avtofagiya yuk retseptorlari oqsilidir [284].

mHTT (HD60Q va HD150Q) ni ifodalovchi barqaror Neuro2a hujayra liniyasidan foydalangan holda o'tkazilgan tadqiqot shuni ko'rsatdiki, Tollip mHTTdan olingan N-terminal peptidlar bilan bog'lanib, ularning to'planishini rag'batlantiradi va autofagiya orqali tozalashni kuchaytiradi, hujayralarni proteotoksisitedan himoya qiladi [285].

Bundan tashqari, HD R6/2 sichqonchasidagi striatum va korteks yadroviy birikmalarda Tollip oqsilini ko'rsatdi [286]. Hisob-kitoblarga ko'ra, Tollipning kamayishi hujayralar o'limiga olib keldi, Tollipning haddan tashqari ifodalanishi esa agregat klirensini kuchaytirdi [284].

Shunday qilib, HD bilan bog'liq bo'lgan selektiv autofagiya vositachisi sifatida Tollip HD terapevtik strategiyasi uchun yaxshi nomzod bo'lishi mumkin. Beclin 1 asosiy otofagiya regulyatori bo'lib, uning darajasi qarish bilan kamayadi.

Beclin 1 mHTT agregatlariga jalb qilinishi mumkin, bu uning faolligini pasaytiradi va HD [287] da autofagiya disfunktsiyasiga hissa qo'shadi. Ashkenazi va uning hamkasblari HD-N{3}}Q sichqonlari (inson HTT ning dastlabki 171 aminokislotasini ifodalovchi) va HD bilan kasallangan birlamchi fibroblastlardan foydalangan holda olib borilgan tadqiqot shuni ko'rsatdiki, mHTT Beclin1 ni bog'lashda ataksin 3 dan ustun keladi va uning faollashuviga yo'l qo'ymaydi [288] ].

Bu striatalga xos protein va Beclin 1 faollashtiruvchisi bo'lib, Beclin 1 ni Bcl-2 dan uzoqda olib, uning inhibitiv ta'sirini oldini oladi. Biroq, mHTTcan Rhesning Beclin 1 bilan o'zaro ta'sirini inhibe qiladi, bu uning avtofagiya rivojlanishidagi rolini kamaytiradi [289].

Aksincha, Beclin 1 haddan tashqari ekspressiyasi mHTT agregat klirensini oshirdi va neyronal zararni kamaytirdi [287]. Beclin{2}}ning inson miyasida ifodalanishi yoshga qarab asta-sekin kamayadi [287], shuningdek, lizosomal oqsil LAMP2 ning yoshga bog'liq savdosi kamayadi [8]. Qizig'i shundaki, HD bemorlarning fibroblastlari bir xil naqshga amal qiladi [288].

Biroq, Beclin{0}}R6/2 HD transgen sichqonlari va HD bemorlarning miyalarida polyQ-HTT inkluzyonlarida to'planganga o'xshaydi [287], bu mintaqaga xos buzilishni ko'rsatadi. Q111-Htt knock-dan embrion fibroblastlar HD sichqonlarida lipid tomchilari sonining ko'payishini ko'rsatdi va lipid tomchilarining HDautophagosomalar bilan bog'lanishini sezilarli darajada kamaytirdi [260], bu HDda kuzatilgan hujayra ichidagi lipidlar zaxirasining buzilishiga yordam berishi mumkin.

PolyQ-HTT agregatlari mutant (Q74) huntingtin ekson 1 ifodalovchi COS-7 hujayralarida, mHTT ni ifodalovchi sichqonlarning miya to'qimalarida (Q82) va HD bemorning kaudat va putamendan olingan miya to'qimalarida kuzatilganidek, mTORni ham sekvestr qilgan [271].

Bundan tashqari, ULK1 faolligi zQ175 HD sichqonlarining miyasida ham kamayadi, chunki Beclin{3}} va ATG14 kabi ULK1 substratlari kamroq fosforlangan, ULK1 ning erimaydigan fraktsiyaga qayta taqsimlanishi bilan birga yig'ilgan mHTT topilgan [269]. Bundan tashqari, Metzger va hamkasblari ATG7-dagi V471A polimorfizmi HD ning oldingi shakli bilan bog'liqligini ko'rsatdi [290].

Ushbu sharhda ilgari aytib o'tilganidek, TFEB avtofagiya-lizosoma yo'lining (lizosomal biogenez va autofagiya) asosiy tartibga soluvchi transkripsiya omili bo'lib, u peroksizoma proliferatori tomonidan faollashtirilgan retseptor-gamma koaktivatori (PGC)-1alfa [-1alfa [[alfa]] tomonidan yuqori tartibga solinishi ko'rsatilgan. 291], hujayra energiya almashinuvi, mitoxondrial biogenez va adaptiv termogenezni tartibga solishda markaziy rol o'ynaydigan transkripsiya koaktivatorlarining a'zosi. N171-82Q HD transgen sichqonlari g‘ayritabiiy TFEB ifodasi va faolligini ko‘rsatdi, bu esa HDda TFEB signalizatsiyasi buzilganligini ko‘rsatadi [291].

Shunga ko'ra, TFEB poliQ-HTT klirensini [291] rag'batlantirishi mumkin, bu esa TFEBni HD yoki oqsil to'planishi bilan boshqa kasalliklar uchun mumkin bo'lgan terapevtik maqsad sifatida ta'kidlaydi.

Shuning uchun HDda autofagiya disfunktsiyasini chuqurroq tushunish kerak, chunki mHTT to'planishining oldini olish va/yoki neyron proteostazini yaxshilash HDda tegishli terapevtik imkoniyatlarni yaratishi mumkin.

3.3.2. HD formatda mitofagiya

Oldingi tadkikotlar o'limdan keyingi HD kortikal to'qimalardan ajratilgan mitoxondriyadagi ultrastruktura nuqsonlari va simptomatik HD tashuvchilarda oksidlanish funktsiyasi va ATP sintezi buzilganligi haqida xabar berdi [292], bu mitoxondriyal disfunktsiya erta dolzarb patogen mexanizm ekanligini ko'rsatdi.

YAC128 transgen sichqonlaridan ajratilgan HD mutant hujayralari va striatal va kortikal neyronlar o'zgartirilgan mitoxondrial bioenergetikani, jumladan piruvat dehidrogenaza (PDH) disfunktsiyasini [293], shuningdek, ∆ps deregulyatsiyasini [294], ko'paygan ROS ishlab chiqarishni [29] taqdim etdi. 4}} presemptomatik R6/2 va YAC128 miya sichqonlaridan ajratilgan mitoxondriyalarni qabul qilish [296].

Bundan tashqari, biz HD inson limfoblastlarida o'xshash mitoxondrial natijalarni ko'rsatdik [297]. Apoptotik hodisalar bilan bog'liq bo'lgan ∆ps massividagi chuqur o'zgarishlar va ATP darajasining pasayishi simptomatik HD kibridlarida (HD inson trombotsitlarining mtDNKsi yo'q bo'lgan rho0 hujayralari bilan sintezidan olingan ex-vivo periferik model) va HD inson B da kuzatilgan. -limfotsitlar [298–300].

Shunga mos ravishda, WT hujayralari bilan solishtirganda, striatal STHdhQ111/Q111 hujayralari Ca2+ kontsentratsiyasini oshirgandan so'ng sezilarli ∆cm qisqarishini ko'rsatdi [301]; YAC128 sichqonlaridan olingan birlamchi striatal neyronlarda N-metilD-aspartat (NMDA) retseptorlarining selektiv faollashuvidan so'ng sitozolik Ca2+ haddan tashqari yuklanishi tufayli ∆ps ning qisqarishi va mitoxondriyal Ca2+ bilan ishlov berishning pasayishi sodir bo'ldi [302] ].

Bundan tashqari, o'limdan keyingi HD bemorlarning miya namunalarida va HD inson limfoblastlarida anormal mitoxondrial morfologiya va savdo kuzatildi [303]. Biz ilgari HD bilan kasallangan bemorlarning mitoxondriyal trombotsitlari simptomatik va simptomatik HD tashuvchilarda Cx-I va Cx-Ida sitrat sintaza faolligining pasayishini ko'rsatdi [304].

Bu bilan HD bemorlarning kaudat yadrosidan [305] va turli HD hujayralaridan (inson neyroblastoma hujayralari; STHdhQ111/Q111 striatal hujayralar), hayvonlar modellaridan (Hdh(CAG)150knock-in sichqoncha) ajratilgan miya mitoxondriyalari yaqin aloqada HTT fragmentlarini ko'rsatdi. mitoxondriya bilan [304,306], mHTT ning mitoxondriyal funktsiyaga bevosita ta'sirini ko'rsatadi.

Haqiqatan ham, mHTT organoidlar va ular bilan bog'liq bo'lgan oqsillar bilan jismoniy o'zaro ta'sir qilish orqali bevosita ta'sirga olib kelishi mumkin va transkripsiyani tartibga solish yo'li bilan mitoxondriya va energiya almashinuviga bilvosita ta'sir ko'rsatishi mumkin (masalan, PGC-1alfa transkripsiya faolligiga aralashish orqali).

Shunday qilib, anormal mitoxondriyal membrana potentsiali (∆psm), oksidlovchi stress, buzilgan oksidlovchi fosforillanish (OXPHOS) va mitoxondrial dinamikaning yo'qolishi, mitoxondrial morfologiyaning o'zgarishi va/yoki biogenezning pasayishi bilan birga, buzilgan mitoxondriya [normal mitoxondria HD370] to'planishiga yordam beradi. HDda kuzatilgan disfunktsional mitoxondriyalarni yo'q qilish mitofagiyadagi buzilishdan dalolat beradi. Mito-Keima sichqoncha chizig'i bilan kesishgan HD sichqonlarida bazal mitofagiya darajasining pasayishi kuzatildi [308].

Bundan tashqari, yaqinda o'tkazilgan tadqiqot shuni ko'rsatdiki, mitofagiya STHdhQ111 / Q111 striatal hujayralarga ta'sir qiladi [309]. Ushbu mualliflar mHTT mitofagiya jarayonining boshlanishiga, shuningdek, mitofagiya retseptorlarini jalb qilishga va uning mitofagiya davrida LC{3}}II bilan o'zaro ta'siriga ta'sir qilishini ko'rsatdi [309].

Yuqorida aytib o'tilganidek, PINK{0}}Parkin vositachiligidagi mitofagiya Parkinni jalb qilish uchun shikastlangan mitoxondriyalarning OMMida PINK1 barqarorlashuvidan boshlanadi. HD bemorlarning kaudat yadrosida PINK1 ning mRNK ifodasi sezilarli darajada kamayadi [310].

Kengaytirilgan mitoxondriyal parchalanish [311] va mitoxondriyaning avtofagosomalarga samarasiz qo'shilishi [265] HD xususiyatlari; Shunday qilib, PINK1 ning kamayishi HD hujayralarida disfunktsiyali otofagosomalarni jalb qilishni kuchaytirishi mumkin. Shunga mos ravishda, HD pashshalarida PINK1 haddan tashqari ifodalanishi va STHdhQ111/Q111 hujayralari ushbu modellarda himoya ekanligini isbotladi [312].

Bundan tashqari, balog'atga etmagan HD fibroblastlari Parkin darajasining oshishini ko'rsatdi [313]. HDda PINK1/Parkinga bog'liq mitofagiyadagi o'zgarishlar haqida ba'zi ma'lumotlar etishmasligi bo'lsa-da, uning faollashishi qiziqarli terapevtik yondashuv bo'lishi mumkin.

Bundan tashqari, mHTT Drp1 bilan o'zaro ta'sir qilishi mumkin, natijada Drp1 GTPaz faolligi oshadi va natijada mitoxondriyal bo'linish kuchayadi, bu esa mitoxondriyal funktsiyaning pasayishiga olib keladi [303]. Yaqinda Aladdinandning hamkasblari balog'atga etmagan HD bemorlarning teri fibroblastlari mitoxondrial sintez va bo'linish oqsillari darajasining sezilarli darajada past ekanligini va mitoxondriyal tarmoqdagi shoxlanishni qisqartirishini ko'rsatdi.

Bundan tashqari, balog'atga etmagan HD fibroblastlari yuqori proteasomeaktivlikni aniqladi, bu Parkinning gen va oqsil ekspressiyasining oshishi bilan bog'liq edi, shuningdek, kasallik hujayralarida mitoxondrial sintez oqsili Mfn1 ning proteazomal degradatsiyasining kuchayishi [313].

Ushbu ma'lumotlar shuni ko'rsatadiki, mHTT ning kengayishi proteasomalaktivlikning oshishi va hujayralarni himoya qilish uchun ubiquitin-proteazoma tizimining o'ziga xos substratlarining tezroq aylanishi bilan bog'liq bo'lib, bu kasallikning dastlabki bosqichlarida mitoxondrial dinamikaning o'zgarishiga yordam berishi mumkin.

For more information:1950477648nn@gmail.com