Mikroglial adenozin retseptorlari: faollashtirilgan hujayralardagi M1/M2 balansini oldindan shartlashdan modulyatsiyaga qadar 1-qism

Annotatsiya:

Neyronlarning omon qolishi glia, ya'ni astroglial va mikroglial qo'llab-quvvatlashga bog'liq.Neyronlar o'ladi va mikrogliya nafaqat neyrodegenerativ kasalliklarda, balki fiziologik qarishda ham faollashadi.

Glial hujayralar miyaning muhim qo'llab-quvvatlovchi hujayrasi bo'lib, ko'p yillar davomida faqat neyron funktsiyasini qo'llab-quvvatlaydi va saqlab turadi deb o'ylangan. Biroq, so'nggi yillarda olib borilgan tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, glial hujayralar miyada juda muhim rol o'ynaydi va turli xil nevrologik funktsiyalar bilan chambarchas bog'liq, shu jumladan ularning xotiraga ta'siri.

Glial hujayralar neyronlarning faolligiga va tarmoq ulanishlariga bevosita yoki bilvosita ta'sir ko'rsatadigan turli xil neyrotransmitterlar va neyrotrofik moddalarni ishlab chiqishi mumkin. So'nggi tadqiqotlar shuni ko'rsatadiki, glial hujayralar ham uzoq muddatli xotirani shakllantirish va saqlashda juda muhim rol o'ynaydi.

Yaqinda o'tkazilgan tadqiqot shuni ko'rsatadiki, glial hujayralar D-serin deb nomlangan neyrotransmitterni chiqarishi mumkin, bu esa neyronlar o'rtasidagi aloqalar va ma'lumotlar uzatilishini ta'minlash uchun glutamat retseptorlari bilan bog'lanishi mumkin. Bundan tashqari, glial hujayralar sinaptik plastisiyani modulyatsiya qilishi, o'rganish va xotira jarayonlarida uzoq muddatli o'zgarishlarni keltirib chiqarishi va miyada uzoq muddatli saqlash izlarini shakllantirishi mumkin.

Bundan tashqari, glial hujayralar miyadagi neyronlar tomonidan ishlab chiqarilgan metabolik chiqindilar va zaharli moddalarni olib tashlash orqali asab muhitining tozaligi va barqarorligini ham saqlab turishi mumkin. Bu, shuningdek, miyaning nevrologik funktsiyalarining yaxshi rivojlanishi va normal ishlashiga yordam beradi.

Shuning uchun glial hujayralar xotira bilan chambarchas bog'liq bo'lib, ular miyaning xotira funktsiyasiga bir nechta yo'llar orqali ta'sir qilishi mumkin. Ko'p yillar davomida o'tgan tadqiqotlarda glial hujayralar e'tiborga olinmagan bo'lsa-da, endi odamlar asta-sekin ularning ahamiyatini anglab etishdi, bu miya funktsiyasi va kasalliklarni davolashni chuqur tushunish uchun katta ahamiyatga ega.

Shuning uchun biz glial hujayralarning miyadagi roli va ta'siriga faol e'tibor qaratishimiz, ilmiy tadqiqotlar natijalarini hurmat qilishimiz, yangi ilmiy va texnologik ishlanmalar va davolash usullarini tushunishimiz kerak, shunda inson miyasi yanada mukammal va sog'lom ishlaydi. davlat. Ko'rinib turibdiki, biz xotirani yaxshilashimiz kerak va Cistanche deserticola xotirani sezilarli darajada yaxshilashi mumkin, chunki Cistanche deserticola an'anaviy xitoylik dorivor material bo'lib, u juda ko'p noyob ta'sirga ega, ulardan biri xotirani yaxshilashdir. Cistanche deserticola samaradorligi uning tarkibidagi ko'plab faol moddalar, jumladan, tanin kislotasi, polisakkaridlar, flavonoid glikozidlar va boshqalardan kelib chiqadi. Ushbu ingredientlar turli yo'llar orqali miya salomatligini mustahkamlashi mumkin.

Xotirani yaxshilashning 10 ta usulini bilish tugmasini bosing

Bir vaqtlar zararli deb hisoblangan faollashtirilgan mikrogliya ikkita asosiy fenotipni ifodalaydi: yallig'lanishga qarshi yoki M1 va neyroprotektiv yoki M2. Neyroyallig'lanish, ya'ni mikroglialaktivatsiya sodir bo'lganda, yaxshi M1/M2 muvozanatiga erishish, ya'ni surunkali yallig'lanishni oldini olish va neyronlarning omon qolishini ta'minlash uchun M1 mikrogliamust M2 hujayralariga egilishi muhim ahamiyatga ega.

Umuman olganda, gprotein bilan bog'langan retseptorlari va ayniqsa adenozin retseptorlari M2 hujayralari sonini ko'paytirish uchun potentsial maqsadlardir. Ushbu maqola mikroglial faollashuvning asosiy mexanizmlarini tavsiflaydi va birinchi zarar etkazuvchi hodisaga duchor bo'lgan bu hujayralar ko'proq zararli hodisalarga ta'sir qilishda yaxshiroq javob berish uchun oldindan shartlangan bo'lishi mumkinmi yoki yo'qligini tahlil qiladi. Adenozin retseptorlari oldindan konditsionerlikdagi ishtiroki tufayli dolzarbdir.

Ular faollashtirilgan mikroglial hujayralarda ham haddan tashqari ifodalanishi mumkin. Bu erda adenozin retseptorlari va adenozin retseptorlari va kannabinoidlar tomonidan yaratilgan komplekslarning potentsial asterapevtik maqsadlari mikroglia vositachiligida neyroproteksiyani ta'minlash uchun muhokama qilinadi.
Kalit so'zlar: neyrodegeneratsiya; qarish; Parkinson kasalligi; Altsgeymer kasalligi; neyroproteksiya;neyronlarning omon qolishi; kannabinoidlar; retseptorlari heteromerlari.

1.Kirish

Glial hujayralar markaziy asab tizimining (CNS) funksionalligida asosiy o'yinchilardir. Astrositlar ko'proq neyronlarning energiya va tizimli ehtiyojlarini qondirish bilan shug'ullanadi, mikrogliya esa asosan neyronlarni zararli hodisalardan saqlashdan iborat bo'lgan kuzatuv funktsiyasiga ega, lekin ayni paytda ularni yo'q qiladi. fagotsitoz orqali hujayra qoldiqlari. Astrositlar neyroproteksiya uchun hujayrali maqsadni tashkil qiladi [1,2], ammo bu ko'rib chiqishda asosiy e'tibor mikrogliyadir. Mikrogliya markaziy asab tizimida (CNS) yashaydigan immun hujayralar hisoblanadi.

Mikroglial faollashuv asab tizimining rivojlanishida, sog'lom miyada va miya gipoksiya / ishemiyadan tortib neyrodegenerativ kasalliklarda neyronal o'lim hududlarigacha bo'lgan turli xil vaziyatlarda sodir bo'ladi. O'limdan keyingi odam namunalaridagi tajribalar sog'lom miyada, ya'ni klinik nevrologik alomatlari bo'lmagan odamlarda mikroglial faollashuvning belgilarini ko'rsatadi. [3–5].

Ishemik insultda faollashtirilgan mikrogliyaning funktsiyasi qondan infiltratsiya qilingan faollashtirilgan makrofaglar bilan to'ldiriladi. Epilepsiya yoki neyrodegenerativ kasalliklarda makrofaglar muhim rol o'ynamaydi, bundan mustasno, qon-miya to'sig'i funktsiyasi buzilgan. Bularning barchasida mikrogliya/makrofaglarning faollashishi neyroyallig'lanish deb hisoblanadi. Ba'zi mualliflar mikroglial faollashuv va oxir-oqibat psevdoinflamasyon [6] haqida gapirishni afzal ko'radilar, chunki mikrogliyaning faollashishi har qanday patologiya bilan bog'liq emas; masalan, rivojlanayotgan miya yallig'langan deb hisoblanmaydi.

Shuni ta'kidlash kerakki, turmush tarzi stressi natijasida mikroglial faollashuvning dalillari mavjud [7]. Ishemiya va mikrogliyaga oid birinchi maqolalardan biri gippokampusda qanday faollashtirilgan mikroglia degeneratsiya qiluvchi neyronlarni fagotsitozlashi va MHC-II majorgistomoslik kompleksining ekspress antigenlari tasvirlangan. [8].

O'tkir travmatik hodisa yoki insult mikrogliyaning faollashishiga olib kelishi mumkin bo'lsa-da, faollashtirilgan mikrogliya miyada yoki neyrodegenerativ kasalliklar [9], boshqalar qatori Parkinson kasalligi (PD) [10,11], Altsgeymer kasalligi bilan og'rigan bemorlarda topilgan. (AD) [12-14] va Xantington kasalligi [15,16]. Ushbu kasalliklarda mikrogliyaning aniq rolini ko'rib chiqish bu hujayralar potentsialidan xabardorlikni oshiradigan muammodir, chunki ular M1 deb nomlanuvchi ikkita asosiy fenotipni taqdim etishi mumkin. va M2, birinchisi yallig'lanishga qarshi, ikkinchisi esa neyroprotektiv [2].

Bu sohadagi oltin standart M1 mikrogliyani M2 ga aylantirish yo'lini topish bo'lib, yakuniy maqsad neyrodegenerativ kasalliklarning rivojlanishini sekinlashtirishdir [17]. Mikroglialaktivatsiya birinchi navbatda fagotsitar qobiliyat, immunokimyoviy tadqiqotlar va yallig'lanishga qarshi sitokinlarning chiqarilishini aniqlash orqali baholandi. So'nggi yigirma yil ichida mikroglial fenotipni (M1, M2 va oraliq fenotiplar) molekulyar darajada tavsiflash uchun yangi vositalar kiritildi. Ushbu yangi vositalar asosan bir fenotipda ko'p, boshqasida kam bo'lgan oqsillarning ifodalanishini hisobga oladi (qarang [18]).

Hozirgi vaqtda ular M1 yoki M2 markerlari sifatida tanilgan va ularning katta qismi hatto tabiiy manbalarda ham (miya bo'laklari kabi) ifodani aniqlash uchun mavjud bo'lgan tijorat ad hoc antikorlari bilan aniqlangan.

Faollashtirilgan mikrogliyaning qutblanishi bilan bog'liq bahslar paydo bo'ldi, bu hatto M1 va M2 hujayralarining mavjudligini inkor etishga olib keldi. [19]. Faollashgan makrofaglar va mikrogliyalarning fenotipi bir-birining ustiga chiqadigan funktsiyalar va belgilarga ega bo'lgan hujayralar repertuaridan tashkil topganligi taxmin qilingan [20]. Biroq, M1/M2 nomenklaturasi bugungi kunda ham makrofag, ham mikrogliya tadqiqot sohalarida asosiy hisoblanadi. Shuni ta'kidlash kerakki, M2 makrofaglari yoki mikrogliyalari 2a, 2b, 2c va 2d ga bo'linishi mumkin (ko'rib chiqish uchun [21-26] ga qarang).

Misol tariqasida, yaqinda olingan hisobot interleykin bilan davolash natijasida hosil bo'lgan M{0}}qiyshiq mikrogliyalarning transplantatsiyasi-4 orqa miya shikastlanishi (SCI) modelida motor funktsiyasining sezilarli tiklanishiga olib kelganligini ko'rsatadi. Mualliflar shunday xulosaga kelishdi: "Bizning natijalarimiz shuni ko'rsatdiki, IL{3}} stimulyatsiyasi bilan olingan M2 mikrogliya SCI uchun hujayra transplantatsiyasi terapiyasi uchun istiqbolli nomzod bo'lishi mumkin" [27].

G-protein bilan bog'langan retseptorlari (GPCR) mikrogliyadagi faollashuv hodisalarini modulyatsiya qiladi. Ushbu sharhda biz GPCRlarning kichik oilasini, ya'ni adenozin retseptorlarini (AR) tanladik, chunki ular mikroglial funktsiyada tegishli o'yinchilardir va yaqinda neyrodegenerativ kasalliklarni davolash uchun tasdiqlangan ARga qaratilgan dorilar mavjud (pastga qarang).

2. Purinergik P1 va P2 retseptorlari

Purinergik nervlarni chinakam ilhomlantiruvchi olim bo'lgan marhum professor Jefri Bernstok kashf etgan [28-30]. Purin nukleotidi, ATP, asab tizimining turli hujayralari tomonidan chiqarilishi mumkin (qarang [31]); ammo, ba'zi neyronlarda, u pufakchalarda saqlanishi va stimulga ko'ra chiqarilishi mumkin ([32] tarixiy nuqtai nazarga qarang).

Neyrotransmitter sifatidagi ta'siridan tashqari, hujayradan tashqari muhitga chiqarilgan ATP inson tanasining har bir tizimiga turli xil ta'sir ko'rsatadi. Ushbu harakatlar javob beruvchi hujayraning hujayra yuzasida joylashgan P2 purinergikretseptorlari tomonidan amalga oshiriladi.

Ikki xil P2 retseptorlari mavjud, ular hozirgacha topilgan yetti xil subbirliklarning gomotrimerlari yoki geterotrimerlari (P2X1 dan P2X7) [33] va sakkiz a'zoga ega P2Y deb nomlanuvchi GPCRlar [34] tomonidan hosil qilingan ligand eshikli ion kanallari. Deyarli, inson tanasidagi har qanday hujayrada, masalan, buyrakda [35] yoki o'pkada [36], ushbu retseptorlarning bir yoki bir nechtasi mavjud.

Ushbu maqolada P2 emas, balki P1 (yoki adenozin) retseptorlari, ya'ni ATPning hujayradan tashqari parchalanishidan keyin hosil bo'lgan nukleozid hosilasi, adenozinni taniydigan retseptorlarga e'tibor qaratilgan. Alladenozin retseptorlari inson miyasida ifodalanadi, lekin ma'lum bir hududga qarab turli darajalarda (1-jadval). Qizig'i shundaki, barcha turdagi adenozin retseptorlari uchun mRNK transkriptlarining ifodasi bazal ganglionlarda ko'tariladi.

Hujayradan tashqari ATP ektonukleotidazalar tomonidan parchalanib, ekto{0}}nukleotidaza (CD73) substrati bo'lgan AMP hosil bo'ladi, uning reaksiya mahsuloti adenozin (hujayradan tashqari). Hujayra ichidagi adenozin ko'plab metabolik jarayonlarda ishtirok etadi. Darhaqiqat, adenozin hujayralardan hujayradan tashqari muhitga ajralishi va o'zaro ta'sir qilish uchun qabul qilinishi va oxir-oqibat anabolik yo'llar orqali ATPni qayta sintez qilishi mumkin.

Ekto-adenozin deaminaza yordamida hujayradan tashqari inozinni hujayradan tashqari inozinga aylantirish imkoniyati ham mavjud [37-42]. Bir tomondan, adenozin neyronlarda joylashgan P1 retseptorlariga ta'sir qiladi, ammo sinaptik pufakchalar orqali chiqarilmaydi; shuning uchun u neyrotransmitter emas, balki neyromodulyator hisoblanadi. Boshqa tomondan, P1 retseptorlari inson tanasining deyarli barcha hujayralarida, shu jumladan mikrogliyada ifodalanadi.

P1 yoki adenozin retseptorlari G protein bilan bog'langan retseptorlari (GPCRs) superoilasiga kiradi. Hozirgacha to'rttasi kashf etilgan: A1, A2A, A2B va A3. A1 va A3 Gi ga juft bo'lib, adenilat siklazasini inaktiv qiladi va hujayra ichidagi cAMP darajasini pasaytiradi. A2A va A2B Gs ga juft bo'lib, adenilat siklazasini faollashtiradi va hujayra ichidagi cAMP darajasini oshiradi.

Shuning uchun adenozin retseptorlari (AR) faollashishi protein kinaz A faolligini (PKA) tartibga soladi. Bundan tashqari, PKC A2B retseptorlari vositasida hujayra ichidagi kaltsiy mobilizatsiyasi orqali faollashishi mumkin [43-45] va boshqa yo'llar ham ta'sir qilishi mumkin, masalan, mitogen-faollashtirilgan protein kinaz (MAPK) yo'li. Nihoyat, ion oqimlari ARlarda adenozin ta'sir qilishdan farqli ravishda ta'sirlanadi [46].

Shuni ta'kidlash kerakki, GPCRlar o'zaro ta'sirga kirishishi mumkin, bu esa funktsiyasi o'zaro ta'sir qiluvchi retseptorlardan farq qiladigan heteromerlarga olib keladi [47]. ARlar tomonidan hosil qilingan geteromerlarning bir nechta misollari mavjud; ular, masalan, A1-A2A va [48-51] A2A-A2B komplekslarini [52,53] hosil qilish uchun yoki GPCR yuqori oilasining boshqa a'zolari bilan, masalan, A2A-CB1 ni hosil qilish uchun o'zaro ta'sir qilishi mumkin. yoki A2A-CB2 komplekslari [54-56].

AR o'z ichiga olgan heteromerlarning mikroglialaktivatsiyani modulyatsiya qilish va neyrodegenerativ kasalliklarga qarshi kurashda terapevtik maqsadlar sifatida muhimligi to'g'risida ishonchli dalillar mavjud [57].

Neyronlardagi mitoxondriya gomeostazi neyrodegeneratsiyaning oldini olishda asosiy omil sifatida namoyon bo'ladi [58]. GPCRlar hujayradan tashqari stimullarga javob sifatida harakat qilishiga qaramay, ular mitoxondriyalarda ham topilishi mumkin [59-61], ular oksidlanish yukini va mitoxondriyal ish faoliyatini nazorat qilishda ishtirok etishi mumkin.

Kelajakda GPCRsin neyronal va/yoki glial mitoxondriyalar neyrodegenerativ kasalliklarga qarshi kurashda terapevtik maqsadlar bo'lishi mumkinmi yoki yo'qligini aytib beradi. Qizig'i shundaki, neyrodegenerativ kasalliklar xavfi tabiiy adenozin retseptorlari antagonistlari, ya'ni teofillin (choy) va kofein (qahva va kola ichimliklar) iste'mol qilinganidan keyin kamayadi [62-77].

For more information:1950477648nn@gmail.com