Immunitetni nazorat qilish punkti ingibitorlarining nefrotoksikligi: 2013 yildan 2020 yilgacha nomutanosiblik tahlili

Nefrotoksiklikbilan davolash paytida vaqti-vaqti bilan paydo bo'ladiimmun nazorat nuqtasi inhibitörleri(ICIs). Bir nechta tegishli tadqiqotlar ushbu dorilar o'rtasidagi farqlarni taqqoslaydi. Ushbu tadqiqot xarakteristikaga qaratilgannefrotoksiklikICI tizimli ravishda boshlanganidan keyin. Ma'lumotlar AQSh FDA salbiy hodisalar haqida hisobot berish tizimi (FAERS) ma'lumotlar bazasidan olingan. ICI ning potentsial buyrak toksikligini aniqlash uchun nomutanosiblik tahlili, shu jumladan axborot komponentlari (IC) va hisobot koeffitsientlari (RORs) o'tkazildi. FAERS ma'lumotlar bazasida buyraklar tomonidan nojo'ya hodisalar (AE) haqida jami 7204 ta hisobot aniqlangan. ko'pincha nivolumab (46,84%) haqida xabar berilgan. ICI bilan birlashtirilgan erkak bemorlarda kuchli signallar aniqlandi. ICIlarni klinik qo'llashda bemorlarga, ayniqsa erkak bemorlarga e'tibor qaratish lozimo'tkir buyrak shikastlanishi, nefrit, otoimmun nefrit, va boshqa nefrotoksik AElar. ICIlardan foydalanish ularning ahvolini og'irlashtirishi mumkin.

Kalit so‘zlar:salbiy hodisalar; Salbiy hodisalar haqida hisobot tizimi; nomutanosiblik tahlili;immun nazorat nuqtasi inhibitörleri; nefrotoksiklik

BUYRAK FONKSIYASI UCHUN 25% EKINAKOSID VA 9% AKTEOSID BILAN TABIY ORGANIK SİSTANCHE EKSTRAKTINI OLISH UCHUN SHU YERGA BOSING

Wecistanche-ning qo'llab-quvvatlovchi xizmati - Xitoydagi eng yirik cistanche eksportchisi:

Email:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel:+86 15292862950

Batafsil texnik xususiyatlar uchun xarid qiling:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

Kirish

Immunitetni nazorat qilish punkti ingibitorlari (ICIs) saraton kasalligini davolashda yangi dori vositalaridir. Ular saratonning ko'plab turlarida klinik natijalarni yaxshilashdagi muvaffaqiyatlari tufayli tezda mashhurlikka erishdilar (Wrangle va boshq. 2018). Immunitetni nazorat qilish punktlari hujayra o'limining 1-protein yo'li (PD-1/PD-L1) va sitotoksik T-limfotsitlar bilan bog'langan protein 4 (CTLA-4) ​​immun funktsiyasida "tormoz" rolini o'ynadi va tavsiya qildi. immun nazorat nuqtasi inhibisyonu T hujayralarini qayta faollashtirishi va saraton hujayralarini samarali ravishda yo'q qilishi mumkin (Ljunggren va boshq. 2018).

To‘plangan dalillar shuni ko‘rsatadiki, PD-1 inhibisyonu saraton hujayralariga qarshi samarali immun javob beradi (Messenheimer va boshq. 2017). Bundan tashqari, PD-L1 nazorat nuqtasi ingibitorlarining rivojlanishi AQSh oziq-ovqat va farmatsevtika idorasining (FDA) PD-1 ingibitorlarini 2 ta ruxsati bilan kichik hujayrali bo'lmagan o'pka saratoni (NSCLC) davolash manzarasini o'zgartirdi. ikkinchi darajali terapiya (Sacher va Gandi 2016). CTLA-4 klinik ko'rinishlari haqida, nivolumab va ipilimumab bilan birinchi darajali davolash PD-L1 ifoda darajasidan qat'i nazar, NSCLC bilan og'rigan bemorlarda kimyoterapiyaga qaraganda umumiy omon qolishning uzoqroq davom etishiga olib keldi (Hellmann va boshq. 2019) ).

Biroq, klinik amaliyotda ICIning nojo'ya hodisalari (AE) xavfi e'tiborni tortdi.Nefrotoksiklikhamma joyda tarqalgan AE hisoblanadi. Agar shifokorlar buni o'z vaqtida aniqlamasa va davolanmasa, bu jiddiy va o'limga olib keladigan hodisalarga olib kelishi mumkin. Buyrak immuniteti bilan bog'liq noxush hodisalar kamdan-kam uchraydi, 2% ga anti-PD-1/PD-L1 va 5% kombinatsiyalangan terapiya bilan 5% ni tashkil qiladi, ammo yangiroq tadqiqotlar yuzaga kelishini taklif qildilaro'tkir buyrak shikastlanishidastlab xabar qilinganidan yuqori (Li va boshq. 2021).

Ushbu tadqiqotda FDA salbiy hodisalar haqida hisobot berish tizimi (FAERS) ma'lumotlar bazasida AE ma'lumotlaridan foydalangan holda ICI rejimlari bilan bog'liq nefrotoksiklikni tavsiflash va baholash uchun nomutanosiblik tahlili o'tkazildi. FAERS ma'lumotlar bazasidagi ma'lumotlar batafsil klinik ma'lumotlarga ega bo'lmasa-da, bu yondashuv potentsial dori-toksiklik assotsiatsiyasini aniqlashga yordam beradi.

Materiallar va usullar

Dizayn va ma'lumotlar manbalarini o'rganish

Ushbu retrospektiv, farmakovigilansiya tadqiqoti FAERS ma'lumotlar bazasiga asoslangan nomutanosiblik tahlili, iste'molchilar, tibbiyot xodimlari, dori ishlab chiqaruvchilar va boshqalar tomonidan AE hisobotlari to'plami. Bu signalni aniqlash va dori vositalari va AE hisobotlari o'rtasidagi bog'liqlikni aniqlash imkonini beradi (Min va boshq. 2018). Ushbu tadqiqot uchun kiritilgan ma'lumotlar 2013 yilning birinchi choragidan 2020 yilning ikkinchi choragigacha bo'lgan davrni o'z ichiga olgan FAERS ma'lumotlar bazasining ommaviy nashridan olingan.

Jarayon

O'rganilgan dorilar shu jumladanantikorlarmaqsadli PD-1 (nivolumab va pembrolizumab), PD-L1 (atezolizumab, nivolumab va durvalumab) va CTLA-4 (ipilimumab va tremelimumab). ICI bilan bog'liq yozuvlarni aniqlash uchun umumiy nomlar va tovar nomlari ishlatilgan, chunki dori vositalari uchun yagona kodlash tizimi mavjud emas.

Ushbu tadqiqot MedDRA 23.0 versiyasiga ko'ra barcha buyrak kasalliklari (nefropatiyalar bundan mustasno) (Tibbiyotni tartibga solish bo'yicha lug'at (MedDRA) kodi 10038430) va barcha nefropatiyalarni (MedDRA kodi 10029149) o'z ichiga oladi. FAERS ma'lumotlar bazasida har bir hisobot inson foydalanish uchun farmatsevtika vositalarini ro'yxatga olish uchun texnik talablarni uyg'unlashtirish bo'yicha xalqaro kengash tomonidan ishlab chiqilgan xalqaro tibbiy terminologiya MedDRA dan afzal atamalar (PT) yordamida kodlangan.

Statistik tahlil

Farmakovigilans tadqiqotlarida preparat ma'lum bir AE bilan bog'langanda nomutanosiblik paydo bo'ladi. Shubhali dori vositalari va boshqa dori vositalari to'g'risidagi AE hisobotlarini hisoblash uchun ikkitadan ikkitadan favqulodda vaziyatlar jadvallari ishlatilgan (1-jadval). Nomutanosiblikni hisoblash uchun ikkita ma'lumotni qazib olish usuli qo'llanildi, ya'ni hisobot koeffitsientlari (ROR) va axborot komponentlarining (ICS) Bayes ishonch tarqalishining neyron tarmoqlari (BCPNNs).

RORni quyidagicha ifodalash mumkin (Striker va Tijssen 1992)

ln (ROR) va 95% ishonch oralig'ining standart xatosi bilan hisoblash mumkin

BCPNN va uning dispersiyasini quyidagicha hisoblash mumkin (Weinstein va boshq. 2009)

va ij {0}}, i=1,=2, j=1 va=2; C - ma'lumotlar bazasidagi hisobotlarning umumiy soni, Cij - ICI dorilari (i) va nefrotoksiklik reaktsiyasi (j) o'rtasidagi kombinatsiyalar soni, Ci - ma'lumotlar bazasidagi ICI dorilari (i) bo'yicha hisobotlarning umumiy soni va Cj - ma'lumotlar bazasida nefrotoksiklik reaktsiyasi (j) bo'yicha hisobotlarning umumiy soni. Agar 95% ishonch oralig'ining pastki chegarasi (ROR025) 1 dan yuqori bo'lsa yoki axborot komponentining (IC025) 95% ishonch oralig'ining pastki chegarasi 0 dan katta bo'lsa, signal muhim deb hisoblanadi. Barcha tahlillar o'tkazildi. SAS 9.4 versiyasi va R versiyasi 3.6.3 bilan. Ishtirok etish uchun axloqiy ma'qullash va rozilik qo'llanilmaydi.

Natijalar

Tavsifiy tahlil

Ushbu tadqiqotga FAERS ma'lumotlar bazasidan jami 52,583,692 ta yozuvlar jalb qilingan va 7,204 ta hisobot ICI bilan davolashdan keyin nefrotoksiklik AElari edi. Bemorlarning klinik xususiyatlaribuyrak toksikligi using ICIs are shown in Tables 2 and 3. Among all reports of nephrotoxicity associated with ICIs, the proportion of males was larger than that of females (63.66% vs. 29.96%). With further analysis, the signal was also detected (ROR025 = 2.32, IC025 = 0.49). Among all reports of nephrotoxicity associated with each ICI, the signal of males was larger than that of females (Table 4). Significant differences existed between different age groups, too. The proportion of the elderly (>65) keksa bo'lmaganlarnikidan kattaroq edi (< 65) (51.94% vs. 33.94%), and the difference was significant (ROR025 = 1.12, IC025 = 0.04), which might be attributed to the degenerative change of the elderly. The most frequently reported severe outcomes were other serious medical events and hospitalization. Hospitalization (ROR025 = 2.18, IC025 = 0.79), death (ROR025 = 1.50, IC025 = 0.53), and life-threatening (ROR025 = 2.08, IC025 = 1.01) events associated with renal AEs after ICI treatment were reported, indicating the potentially life-threatening nature of ICI-related nephrotoxicity

2-jadvalda ICI va boshqa har qanday dori vositalaridan foydalangan holda buyrak toksikligi bo'lgan bemorlarning klinik xususiyatlari ko'rsatilgan. Raqam va foiz ko'rsatilgan. *FAERS maʼlumotlar bazasida qiymat yetishmayapti. AE, noxush hodisalar; IC025, IC ning 95% ishonch oralig'ining pastki qismi; ROR025, ROR ning 95% ishonch oralig'ining pastki chegarasi; Bo'sh hujayralar; hisoblash uchun etarli ma'lumot yo'q.

Biroq, barcha ICI rejimlarida turli xil o'ziga xos nefrotoksik AElardagi farqlar kuzatildi. Nefrotoksiklik, o'tkir buyrak shikastlanishi (2404, 33,37%), buyrak etishmovchiligi (1128, 15,66%), buyrak etishmovchiligi (778, 10,8%), tubulointerstitial nefrit (617, 8,56%), nefritning AE barcha xabarlari orasida. 4.86%) va buyrak buzilishi (299, 4,15%) eng koʻp qayd etilgan (5-jadval). Ushbu hisobotlar barcha hisobotlarning 77,47% ni tashkil qiladi. Nefrotoksiklikning boshqa ko'rsatkichlari kamdan-kam uchraydi.

Nefrotoksiklik AE spektri immunoterapiya rejimlarida farqlanadi

Umuman olganda, ICIlar buyrak AE bilan deyarli bog'lanmagan. Keyingi tahlillar oʻtkazilganda, nefrotoksiklik bilan bogʻliq AE va atezolizumab umumiy (IC025: 0.05; ROR025: 1.04) oʻrtasida sezilarli farq bor edi, lekin boshqa ICIlar (6-jadval). O'n bitta afzal atama (PT) pielonefritdan (ROR025=1.20, IC025=0.07) surunkali glomerulonefritgacha (ROR025=51.95, IC{) atezolizumabni davolash bilan sezilarli darajada bog'langan. {13}}.17). Nivolumab anuriyadan (ROR025=1.02, IC025=-0.03) otoimmün nefritgacha (ROR025=29.03) signal sifatida aniqlangan 26 PT bilan buyrak AElarining eng keng spektriga ega edi. , IC025=3.46). Yigirma bitta PT buyrak kanali nekrozidan (ROR025=1.06, IC025=0.04) immun vositali buyrak buzilishigacha (ROR025=185.22) pembrolizumab bilan davolash bilan sezilarli darajada bog'langan. , IC025=1.69). To'qqizta PT nefrotik sindromdan (ROR025=1.08, IC025=-0.04) otoimmun nefritgacha (ROR025=72.67, IC{{42}) ipilimumabni davolash bilan sezilarli darajada bog'langan. }.77). Durvalumab uchun biotik mikroangiopatiyadan (ROR025= 1.97, IC025=0.77) otoimmun nefritgacha (ROR025=18.27, IC{{51) gacha boʻlgan 7 ta nomutanosiblik signallari aniqlandi. }}.72). Boshqa signallarning oz soni haqida xabar berilgan. Ammo juda kuchli signallar topildi. Avelumab pielonefrit bilan ancha kuchliroq bog'langan (ROR025=5.27, IC025=1.17). Semiplimab otoimmun nefrit (ROR025=375.35, IC025=0.83) va buyrak transplantatsiyasini rad etish (ROR025=13.22, IC025=0.20) bilan ancha kuchliroq edi. . Tremelimumab nefrit (ROR025=27.90, IC025=2.83) va boshqalar bilan kuchliroq bogʻlangan (1 va 2-rasm).