Mycobacterium tuberculosisdagi neytrofillar

Annotatsiya:

Mikobakteriya tuberkulyozi (M. tb) rivojlanayotgan mamlakatlarda o'limning asosiy sababi bo'lib qolmoqda. M. tb ga qarshi immunitetni rag'batlantirish uchun BCG vaktsinasi rivojlanayotgan mamlakatlarda keng qo'llaniladi va faqat Qo'shma Shtatlardagi muayyan sharoitlarda. Biroq, hozirgi adabiyotlarda BCG vaktsinasining samaradorligi to'g'risida noaniq ma'lumotlar mavjud. Tug'ma immunitet reaktsiyasida muhim rol o'ynaydigan neytrofillar M. tb kabi yuqumli patogenlarga birinchi javob beruvchilardan biri bo'lib xizmat qiladi. Neytrofillar fagotsitoz va halokatli granulalar sekretsiyasi kabi jarayonlar orqali M. tb ning samarali tozalanishiga yordam beradi. Moslashuvchan immun javob davrida neytrofillar limfotsitlar bilan aloqani modulyatsiya qiladi va kuchli yallig'lanishga qarshi javob beradi va granulomalarni ishlab chiqarish orqali M. tb ning tutilishiga vositachilik qiladi. Ushbu sharhda biz M. tb infektsiyasi paytida neytrofillarning rolini ta'kidlash va umumlashtirishni maqsad qilganmiz. Bundan tashqari, mualliflar M. tb ga qarshi samarali emlash bo'yicha ko'proq tadqiqotlar o'tkazish zarurligini ta'kidlaydilar.

Sil kasalligi va immunitet o'rtasidagi bog'liqlik murakkab. Sog'lom odamlarda sil mikobakteriyasi (TB) odamning immunitet tizimi bilan o'zaro ta'sir qiladi, lekin odatda o'pkada harmonik tarzda mavjud. Sil kasalligi faqat immunitet zaiflashganda yuqishi va kasallik keltirib chiqarishi mumkin. Shuning uchun tananing immun tizimi sil kasalligini nazorat qilishda muhim rol o'ynaydi.

Immuniteti zaif odamlar sil kasalligiga ko'proq moyil. Boshqacha qilib aytadigan bo'lsak, bemorning immuniteti zaif va sil kasalligini nazorat qilib bo'lmaydi. Ushbu shaxslar orasida OIV infektsiyasi bo'lganlar, immunosupressiv terapiya olganlar yoki to'yib ovqatlanmaydiganlar kiradi. Bundan tashqari, keksa odamlar va silga qarshi emlanmaganlar ham sil infektsiyasiga ko'proq moyil.

Infektsiyani yuqtirgandan so'ng, bemorning immuniteti yana ishga tushadi. Immunitet reaktsiyasi sil kasalligini nazorat qilish va o'ldirishga yordam beradi, ammo uzoq muddatli surunkali infektsiya charchoq va immunitet tizimining shikastlanishiga olib keladi, bu kasallikning kuchayishiga va yomon natijalarga olib kelishi mumkin.

Xulosa qilib aytish mumkinki, sil kasalligi va immunitet o'rtasidagi bog'liqlik o'zaro bog'liqdir. Sil kasalligining oldini olish va sil kasalligini nazorat qilish uchun odamlar sog'lom immunitetga muhtoj, ammo ular infektsiyani davolash uchun immunitet tizimining yordamiga muhtoj. Shuning uchun immunitetni mustahkamlash sil kasalligining oldini olish va davolashda katta ahamiyatga ega. Shu nuqtai nazardan, kundalik hayotimizda immunitetni yaxshilashga e'tibor qaratishimiz kerak. Cistanche immunitetni yaxshilashga sezilarli ta'sir ko'rsatadi. Go'sht kulida polisakkaridlar, Erji qo'ziqorinlari, Huangli va boshqalar kabi turli xil biologik faol komponentlar mavjud. Ushbu ingredientlar immunitet tizimining turli hujayralarini rag'batlantirishi va ularning immunitet faolligini oshirishi mumkin.

Cistanche deserticola qo'shimchasini bosing

Kalit so‘zlar:

neytrofillar; sil kasalligi; infektsiya; Mikobakteriya tuberkulyozi; immunitet tizimi.

1.Kirish

Dunyo miqyosida Mycobacterium tuberculosis (M. tb) yiliga 10 milliondan ortiq odamni yuqtiradi. 2021 yilda o'limning 13-etakchi sababi va ikkinchi etakchi yuqumli qotil sifatida M. tb 1882 yilda tayoqchalar kashf etilganiga va 1921 yildan boshlab Bacillus Calmette-Guérin (BCG) vaktsinasining qo'llanilishiga qaramay, og'ir yukni ko'tarmoqda [1,2] ]. M. tb patogenning asemptomatik tozalanishiga, turli darajadagi klinik infektsiyaga yoki yashirin sil infektsiyasiga (LTBI) olib keladi, ikkinchisi esa ko'proq uchraydi. Sil kasalligining klinik infektsiyasi bezovtalik, yo'tal, ko'krak qafasidagi og'riqlar, gemoptizi va isitma belgilariga olib kelishi mumkin, LTBI esa odatda asemptomatikdir [3]. LTBI organizm patogenning ko'payishi, tarqalishi va kislorod bilan ta'minlanishini cheklash orqali o'zini himoya qilganda paydo bo'ladi [4].

LBTI ning eng katta xavfi faol sil kasalligining qayta faollashishi va keyingi jim tarqalishidir [5]. Immunitet tanqisligi holati granulomadagi ishning suyultirilishiga va bakterial replikatsiyaga olib kelishi mumkin, bu esa bo'shliq shakllanishiga va M. tb ning o'pka ichiga tarqalishiga yordam beradi [6]. Inson immunitet tanqisligi virusi (OIV) va qandli diabet (DM) kabi immuniteti zaif shaxslarda M. tb ni qayta faollashtirish xavfi ortadi [7,8]. Shunisi e'tiborga loyiqki, ushbu surunkali infektsiyalarda mavjud bo'lgan neytrofillar miqdori kamayadi [9,10]. Neytrofillar inson organizmidagi oq qon hujayralarining eng katta miqdorini tashkil qiladi va organizmning M. tb ga qarshi himoya tizimining muhim qismidir. O'tkir yallig'lanish jarayonida neytrofillar bir qancha maxsus funktsiyalarni bajaradi, jumladan, kimyotaksis, fagotsitoz, reaktiv kislorod turlarini (ROS) hosil qilish va neytrofillarning hujayradan tashqari tuzoqlarini ishlab chiqarish [11].

Biroq, LBTI bilan solishtirganda faol sil infektsiyasida neytrofillarning roli juda ziddiyatli va qarama-qarshidir. IL-17 sitokin neytrofillarni o'pkaga to'plash uchun ayniqsa muhimdir. IL{1}}R signali nokautlangan sichqonlar alveolyar bo'shliqqa neytrofillar to'planishida sezilarli kechikishni ko'rsatdi, shundan so'ng bakterial sinovdan omon qolish pasaydi [12]. Yaqinda M. smegmatisAg85C-MPT51-HspX (mc2-CMX) deb nomlangan yangi vaktsina sichqonlarni M. tb chaqiruvidan himoya qilish uchun maxsus Th1 va Th17 hujayralarining neytrofil vositachiligida ko'rsatildi. [13]. M. tb o'ziga xos immunodominant antijenler (NE-TB vaktsinasi) bilan yuborilgan nanoemulsiya (NE) asosidagi yordamchi moddalarni o'z ichiga olgan boshqa vaktsina shilliq qavatining IL-17 T-hujayralarining kuchli javoblarini keltirib chiqarishi ko'rsatildi. Bu erda biz M. tb infektsiyasida neytrofillarning nozik, muhim rolini ta'kidlaymiz, bu immunitet hujayralarini qo'shimcha vaktsinalarda keyingi tadqiq qilish zarurligini ta'kidlaymiz.

2. Sil kasalligining patogenezi

M. tb infektsiyasi o'pka alveolalariga joylashishdan oldin nafas olish yo'llari bo'ylab harakatlanadigan yashovchan tayoqchalarni o'z ichiga olgan aerozollangan tomchi yadrolarini nafas olish orqali sodir bo'ladi [14]. Mikobakteriyalar bilan to'ldirilgan tomchi yadrolari faol o'pka sil kasalligi bilan og'rigan bemor yo'talganda, aksirgandan, gapirganda yoki qo'shiq kuylagandan keyin bir necha soat davomida havoda muallaq turishi mumkin [4,15]. M. tb oʻpka alveolalariga joylashib, hujayra ichida koʻpayib, qon va limfa yoʻli bilan butun tana boʻylab tarqalib, boshqa aʼzolar sistemalarini yuqtirishi mumkin. Dastlabki infektsiyadan keyin 2-8 hafta ichida maxsus immunitet hujayralari patogen tayoqchalarni fagotsitozlash uchun ishlaydi. Agar xost mudofaasi tayoqchalarni to'liq bartaraf eta olmasa, lekin juda kam klinik belgilar namoyon bo'ladigan tayoqchalarni o'z ichiga olsa, bemor LTBI bilan tasniflanadi [5,16]. Agar immunitet hujayralari tayoqchalarni yo'q qila olmasa yoki o'z ichiga olmasa, bu klinik belgilarning o'sishi va paydo bo'lishiga imkon beradi. Yuqtirilgan shaxslarning 10 foizdan kamrog'i klinik belgilar bilan birlamchi yoki faol sil kasalligini rivojlantiradi [5].

Sil bilan eng chambarchas bog'liq bo'lgan patologik tuzilma bo'lgan granulomalar infektsiyaning rezervuari bo'lib xizmat qiladi [16]. M. tb bu tuzilmalarda oʻnlab yillar davomida yashashi va istalgan vaqtda faol sil kasalligiga oʻtishi mumkin [17]. Mikobakteriyalar granulomalarni himoya boshpana sifatida ishlatishdan tashqari, immunitet tizimining himoyasidan qochishning boshqa usullariga ega. Bularga fagolizosomalarning etukligi va kislotalanishini inhibe qilish, apoptoz va autofagiyani inhibe qilish kiradi [18,19]. Patogen fagosomada ichki singdirilgach, ESX{4}} sekretsiya tizimi bakterial mahsulotlarni makrofaglar sitoplazmasiga yetkazilishini osonlashtirib, faol sil infektsiyasining patogenezida katta rol o'ynaydi [20].

3. Neytrofillarning immun javobdagi roli

Neytrofillar suyak iligida miyeloid nasl differensiatsiyasidan keyin gematopoetik ildiz hujayralaridan ishlab chiqariladi. Ularning farqlanishi granulotsitlar koloniyasini ogohlantiruvchi omil (G-CSF) tomonidan nazorat qilinadi. Neytrofillar suyak iligida osteoblast hujayralari tomonidan ifodalangan CXCL12 ligandni neytrofillar retseptorlari CXCR4 bilan bog'lash orqali ushlab turiladi. G-CSF CXCL12 va CXCR4 ni tartibga soladi. Neytrofillar kamolotga yaqinlashganda, CXCR4 pastga, CXCR2 va TLR4 esa yuqori tartibga solinadi. Konservalangan TLRlar M. tb ni tanib olish va xost qarshiligida asosiy rol o'ynaydi, sil bilan kasallangan bemorlarda neytrofillarda TLR4 va TLR2 ifodasi sezilarli darajada oshadi [21]. Suyak iligidan chiqish uchun tomirlardagi endotelial hujayralar qon oqimiga mobilizatsiya qilish uchun CXCR2 bilan bog'lanish uchun CXCL8 ligandini ifodalaydi [22]. CXCL8, shuningdek, neytrofillarni jalb qilish uchun muhim bo'lgan M. tb infektsiyasi paytida faollashtirilgan makrofaglar tomonidan chiqariladi [23]. Neytrofil CXCR2 ifodasi sil bilan kasallangan bemorlarda ham ortadi va bu omillar birgalikda M. tb infektsiyasida neytrofillarning mobilizatsiyasini tartibga solishga xizmat qiladi [24].

Neytrofillar eng ko'p tarqalgan granulotsitlar bo'lib, barcha aylanma leykotsitlarning 50-70 foizini tashkil qiladi va infektsiyada tug'ma immunitet tizimining birinchi javob beruvchilari. M. tb infektsiyasi va boshqa yallig'lanish holatlarida makrofaglar tomonidan chiqariladigan aylanma interleykin-1 (IL-1) ning ortishi IL-17-G-CSF o'qi orqali neytrofillar ishlab chiqarishni rag'batlantirishi mumkin [25]. Neytrofillar patogenni tozalashning ikkita asosiy mexanizmiga ega: patogenni hujayra ichidagi yo'q qilish uchun fagotsitoz va hujayradan tashqari yo'q qilish uchun degranulyatsiya [26]. Neytrofillar patogenni yo'q qilish uchun fagosoma ichida reaktiv kislorod turlarini (ROS) ishlab chiqarish uchun NADPH oksidazni, shuningdek eruvchan agonistlarga javoban hujayradan tashqari ROSni ishlatadi [27]. Degranulyatsiya 4 asosiy turdagi granulalarning qat'iy nazorat ostida chiqarilishidan so'ng amalga oshiriladi: birlamchi yoki azurofil, ikkilamchi yoki o'ziga xos, uchinchi yoki jelatinaza va sekretor.

Birlamchi granulalar patogenni yo'q qilish uchun mas'ul bo'lgan miyeloperoksidaza (MPO), katepsin G, elastaz, proteinaz 3 va defensinni o'z ichiga oladi. Defensinlar antimikobakterial faollikni namoyish etadi va sil kasalligini davolash uchun muqobil terapevtik variant sifatida tekshirilgan [28]. Ikkilamchi granulalarda patogen o'sishini kamaytirish uchun temir, mis va oqsillarni ajratish uchun mas'ul bo'lgan laktoferrin mavjud. Uchinchi darajali granulalar tarkibida IL-1B faollashuvi kabi keng funksiyalarni bajaradigan matritsali metalloproteinaz-8 (MMP-8) kabi jelatinaza oqsillari mavjud. Nihoyat, sekretor granulalarda albumin va sitokinlar mavjud [29,30]. Tan va boshqalar. faol M. tb infektsiyasi vaqtida makrofaglar tomonidan apoptotik neytrofillarning fagotsitozi granulalar tarkibining savdosi orqali hujayra ichidagi M. tb ning yo'q qilinishiga olib kelganligini ko'rsatdi. Ushbu topilma M. tb hujayra ichidagi infektsiyaga javoban neytrofillar va makrofaglar o'rtasidagi himoya ko'prigini ifodalaydi [31].

Neytrofillar ham adaptiv immun javobda qatnasha oladi. Ular B hujayra faollashtiruvchi omil (BAFF) va proliferatsiyani qo'zg'atuvchi ligand (APRIL) sitokinlarini ishlab chiqarish orqali B hujayralarining faollashishi va omon qolishiga yordam berishi mumkin. Neytrofillar T hujayralari uchun yallig'lanishga qarshi va yallig'lanishga qarshi modulyator sifatida ham xizmat qilishi mumkin. Birlamchi granulalarda mavjud bo'lgan arginaza-1, shuningdek, ROS chiqarilishi T hujayralarining faollashuvi va proliferatsiyasini kamaytirishi mumkin. Ular, shuningdek, Th1 va Th17 differentsiatsiyasini qo'zg'atish uchun IFN-gamma stimulyatsiyasi paytida MHC-II darajasini ko'tarib, kostimulyator molekulalar bilan birga antigen taqdim qiluvchi hujayralar sifatida xizmat qilishi mumkin [29,30]. Th1 hujayralari M. tb infektsiyasini nazorat qilish uchun makrofag reaktsiyasini tartibga soluvchi IFN-gamma chiqaradi, Th17 hujayralari esa neytrofil yallig'lanishni va to'qimalarning shikastlanishini keltirib chiqaradi va M. tb patologiyasining vositachisi bo'lib xizmat qiladi [32]. Neytrofillar adaptiv immun javoblarning faollashishi va ifodalanishida hal qiluvchi rol o'ynaydi.

Neytrofillarning to'qimalarga joylashishi ularning faoliyati uchun muhimdir. Neytrofillarni lokalizatsiya qilish mexanizmlaridan biri qarishdir. Neytrofillar qariganda, ular CXCR4 ning ko'proq ko'pligini ifodalaydi. Odamlarda tomirlar bo'shlig'ida va o'pkaning interstitsial bo'shlig'ida CXCR{1}}ga bog'liq mexanizm [22] tomonidan saqlanadigan katta yoshli neytrofillar hovuzi mavjud. Xuddi shunday, neytrofillarning boshqa subpopulyatsiyalari ham tananing ma'lum hududlariga, masalan, CCR7 va integrin LFA{4}} limfa tugunlariga yo'naltirilgan neytrofillarni ifodalovchi yo'l topadi [22].

Qizig'i shundaki, neytrofillarning bir subpopulyatsiyasi, CD49dhi CXCR4hi VEGFR1 fenotipi gipoksik to'qimalarga jalb qilinadi va neytrofillar gipoksik sil granulomasiga tortilishining bir mexanizmini ifodalashi mumkin [22,25,33]. Neytrofillar dastlab surunkali sil kasalligida muhim rol o'ynaganligi sababli ularning qisqa umr ko'rishlari sababli rad etilgan bo'lsa-da, dalillar ular surunkali sil kasalligida granuloma shakllanishida asosiy rol o'ynashini ko'rsatadi [33,34]. Gipoksik sharoitda neytrofillarning umr ko'rish davomiyligi oshishi va hatto kislorod iste'moli orqali ijobiy qayta aloqa zanjiri sifatida gipoksiya sharoitlarini kuchaytirishi haqida dalillar mavjud [25]. Neytrofillarning roli haqida qisqacha ma'lumot quyida 1-rasmda keltirilgan. O'tkir va surunkali sil infektsiyasida neytrofillarning roli haqida ko'proq dalillar keyingi bo'limlarda batafsilroq taqdim etiladi.

Neytrofillar mikrobiota va patogenlar tomonidan maxsus astarlanishi mumkinligi haqida dalillar mavjud [22,26]. Neytrofillar M. tb infektsiyasi bilan kuchli faollashadi. Ular o'pka sili bilan og'rigan bemorlarning bo'shliqlaridagi asosiy immun hujayra turi bo'lib, ular MMP8-vositasida hujayradan tashqari matritsaning buzilishi va bo'shliq shakllanishi bilan bog'liq. Sil kasalligining patogeneziga hissa qo'shishdan tashqari, MMP8 neytrofil hujayradan tashqari tuzoqlarni (NETs) chiqarish bilan ham bog'liq. NETlar DNK, gistonlar va M. tb ni tutib olish uchun chiqarilgan mikroblarga qarshi granulali proteazalarning kombinatsiyasi sifatida NETosis deb ataladigan jarayon orqali chiqariladi va keyinroq batafsilroq muhokama qilinadi [35,36].

4. Neytrofillar va hujayradan tashqari tuzoqlar

Fiziologik holatlar, zarar bilan bog'liq molekulyar naqshlar yoki mikrobial patogen bilan bog'liq molekulyar naqshlar tomonidan stimulyatsiya qilinganida, neytrofillar NETlarni chiqarish uchun NETozdan o'tadi. NETlar dekondensatsiyalangan DNK zanjirlari, gistonlar, mikroblarga qarshi peptidlar va oqsillar, shu jumladan miyeloperoksidaza va elastaz kabi granulalar tarkibiy qismlarining konglomeratidir. NETlar makrofaglar tomonidan fagotsitozni rag'batlantirish orqali patogen klirensini rag'batlantirish vazifasini bajaradi, infektsiya tarqalishining oldini olish uchun hujayradan tashqari patogenlarni ushlab turadi va o'tkir va surunkali yallig'lanish kasalliklari va mikrobial patogenezda, ya'ni M. tb patogenezida ishtirok etadi [26,34,36].

NET hosil bo'lishi neytrofillar tomonidan oksidlovchi moddalar ishlab chiqarish bilan boshlanadi, bu yadro qobig'ining degranulyatsiyasiga va hujayra ichiga DNKning chiqishiga olib keladi. Ikkita ferment DNK, peptidil arginin deiminaz IV turi (PAD4) va neytrofil elastazaning degranulyatsiyasi va rekondensatsiyasini tartibga solish uchun javobgardir. PAD4 sitrulinatsiya jarayoni orqali musbat zaryadlangan arginin yon zanjirlarini gistonlarda neytral yon zanjirlarga aylantirishni osonlashtiradi. DNKning chiqarilishini osonlashtirish uchun sitrulinatsiya dekondensatsiyalangan xromatin. Keyin DNK NET komponentlari, masalan, gistonlar va proteazlar uchun elektrostatik zaryad orqali bog'lanish uchun manfiy zaryadlangan iskala bo'lib xizmat qiladi. Dastlab NEToz uchun lizis kerak deb o'ylangan bo'lsa-da, tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, NETlar vesikulyar transport orqali chiqarilishi mumkin [29].

M. tb NET sintezini rag'batlantirishga qodir [35]. Frensis va boshqalar. erta infektsiyada M. tb tomonidan ajratilgan SAT -6 oqsili NET ishlab chiqarishni induktsiya qilishini ko'rsatdi [37]. Bundan tashqari, Dang va boshqalar. M. tb ning hujayradan tashqari omili, sfingomiyelinaz Rvo888 ni aniqladi, bu NET hosil bo'lishiga va sichqonlarning o'pkasida rekombinant M. smegmatisning kolonizatsiya qobiliyatini oshirishga qodir [38]. Van de Meer va boshqalar. faol sil kasalligi bilan og'rigan bemorlarda sog'lom ishtirokchilar bilan solishtirganda plazmadagi nukleosomalar va elastazalar, NET hosil bo'lishining biomarkerlari yuqori bo'lganligini aniqladilar [39]. Boshqa NET biomarkeri bo'lgan sitrulinlangan giston H3 ning sarum darajasining oshishi o'pka kavitatsiyasi va yomon davolash natijalari bilan bog'liq [40].

Shunday qilib, NET ishlab chiqarish sil kasalligining og'irligini kuzatish usuli bo'lib xizmat qilishi mumkin, chunki sil infektsiyasining og'irligi sil bilan kasallangan bemorlarning plazma NET darajasi bilan ijobiy bog'liqdir [41]. Braian va boshqalar. M. tb qoʻzgʻatuvchi NETlar tarkibida makrofaglardan sitokinlar chiqarilishini qoʻzgʻatishi mumkin boʻlgan Hsp72 oqsili borligini va M. tb infektsiyasining oʻtkir bosqichida neytrofillar va makrofaglar oʻrtasidagi oʻzaro taʼsirda rol oʻynashi mumkinligini aniqladi [42]. Moreira Teixeira va boshqalar. 1-toifa interferon (IFN-1) signalizatsiyasi o'pka NETozini keltirib chiqarishi va mikobakteriyalarning o'sishiga yordam berishini aniqladi [40]. Shuningdek, ular IFN{7}}induktsiyasi bilan bog'liq NETosis silga sezgir sichqonlarda infektsiyaning og'irligi bilan bog'liqligini ko'rsatdi.

Dalillar shuni ko'rsatadiki, M. tb NET ning paydo bo'lishiga olib kelgan va M. tb ni muvaffaqiyatli tutgan bo'lsa-da, NET va neytrofillar M. tb ni o'ldirishga qodir emas edi. M. TB ning elektron zich, polisaxarid o'z ichiga olgan manfiy zaryadlangan tashqi qatlamining musbat zaryadlangan NET strukturasiga elektrostatik tortishishi tufayli NETlar M. tb ni ushlay olishi taklif qilinadi [34]. NETlar kavitatsiya o'sishini rag'batlantiradigan M. tb replikatsiyasi uchun asos bo'lishi taklif qilingan. Sil kasalligida granuloma gipoksik muhit bo'lganligi sababli, granuloma shakllanishi tugagandan so'ng NETozning rolini tushunish muhimdir. Ong va boshqalar. gipoksik sharoitda NET hosil bo'lishi, neytrofil apoptozi va neytrofil nekrozi inhibe qilinganligini, MMP9 va elastaz kabi NET komponentlarining sekretsiyasi kuchayganligini aniqladi. NETlar kavitatsiya va infektsiyaning og'irligida rol o'ynasa-da, ular infektsiyaning granuloma bosqichida kamroq rol o'ynaydi [33].

Yaqinda Su va boshqalar. Sil kasalligi bilan bog'liq past zichlikdagi granulotsitlar (LDGs) deb ataladigan neytrofillarning subpopulyatsiyasi NETlarning g'ayritabiiy darajada yuqori bo'lishini aniqladi. M. tb infektsiyasi paytida hosil bo'lgan NETlarning yuqori darajasi normal zichlikdagi granulotsitlardan (NDG) ko'proq LDGlarga o'tishni keltirib chiqardi, NET chiqarilishini inhibe qilish esa ularning konversiyasini oldini oldi. Bundan tashqari, ular ROS ishlab chiqarishni qisqartirish NDGlarning LDGga konversiyasini sezilarli darajada kamaytirishini ko'rsatdi [43]. Bu M. tb ROS yo'li orqali NDG dan LDG ga o'tishni keltirib chiqarishi va shu bilan NET ishlab chiqarishni ko'paytirishi mumkinligini isbotlaydi. Deng va boshqalar. Bundan tashqari, LDGs sil kasalligi infektsiyasining og'irligi bilan bog'liqligini aniqladi [44]. Rao va boshqalar. LDGlar T hujayralarida interferon-gamma ishlab chiqarishni inhibe qilishi mumkin, bu ham M. tb ni aniqlash uchun ishlatiladigan T-SPOT TB tahlilining samaradorligini pasaytiradi, ham makrofag javobini modulyatsiya qiladi [45]. LDG ning sil kasalligi infektsiyasida o'ynaydigan aniq roli qo'shimcha tekshirishni talab qiladi.

5. M. tb ning oʻtkir bosqichidagi neytrofillar

Neytrofillar sil kasalligining faol infektsiyalari paytida asosiy hujayra turi bo'lib, birinchi fagotsitlar alveolyar makrofaglar tomonidan boshlangan kimyotaksis orqali o'pka tomirlaridan o'pka interstitiyiga jalb qilinadi [46,47]. Yuqorida aytib o'tilganidek, IL{2}} sitokin havo yo'llarida neytrofillarni jalb qilishi ma'lum [48,49]. M. tb bilan kurashish uchun neytrofillar tomonidan fagotsitoz, degranulyatsiya, ROS hosil bo'lishi va NET chiqarish kabi mexanizmlar qo'llaniladi. Makrofaglar, dendritik hujayralar, tabiiy qotil hujayralar, fibroblastlar, CD4 T hujayralari va sitotoksik CD8 T hujayralari ham sitokin sekretsiyasi orqali infektsiya joyiga jalb qilinadi, bu esa bakteriyaning yanada saqlanishiga olib keladi [47].

Neytrofillar hayvonlarning ko'plab tadqiqotlari natijasida aniqlanganidek, sil kasalligining erta infektsiyasiga javoban muhim komponent hisoblanadi. Masalan, Sugawara va boshqalar. lipopolisakkarid (LPS) qo'zg'atadigan neytrofiliya kalamushlarda erta M. tb infektsiyasining oldini olganligini aniqladi. Agar neytrofiliya M. tb bilan havo infektsiyasidan 10 kun o'tgach qo'zg'atilgan bo'lsa, neytrofillar infektsiyaning rivojlanishiga to'sqinlik qila olmadi [50]. Bu shuni ko'rsatadiki, neytrofillar mavjudligi infektsiyaga qarshi kurashda sezilarli ta'sir ko'rsatadi.

Pedrosa va boshqalar tomonidan boshqa tadqiqot. infektsiyaning birinchi haftasida neytrofillarning kamayishi sichqonlarda, xususan, jigar, taloq va o'pkada M. tb ko'payishini kuchaytiradi. M. tb ni to'g'ridan-to'g'ri yo'q qilish o'rniga, neytrofilning himoya tabiati IFN-gamma ishlab chiqarishga ta'sir qiluvchi fagotsitar bo'lmagan, ehtimol immunomodulator mexanizm orqali vositachilik qilganligi taxmin qilingan [51]. Yang va boshqalar. floresan etiketli neytrofillar bilan zebrafish transgenik liniyasi yordamida mikobakterial infektsiyada neytrofillar bo'yicha tadqiqot o'tkazdi. Dastlab, neytrofillar o'layotgan, infektsiyalangan makrofaglarning signallari bilan granulomalarga jalb qilinganligi aniqlandi. Keyin neytrofillar zararlangan makrofaglarni fagotsitozga solib, ularning fagotsitlangan mikobakteriyalarini oksidlovchi mexanizmlar orqali o'ldiradi [52]. Ushbu tadqiqot nafaqat o'tkir mikobakterial infektsiyada neytrofillarning rolini ko'rsatibgina qolmay, balki Petrosa va boshqalarning taklifini ham tasdiqlaydi. bu immunitet hujayralari bilvosita mikobakteriyalarni yo'q qilishda ishtirok etadi.

6. M. tb infektsiyasining yashirin fazalarida neytrofillar

Makrofaglar va CD4 plyus T hujayralari kabi immun hujayralarining boshqa turlari bilan solishtirganda M. tb infektsiyasining rivojlanishi va saqlanishida neytrofillarning to'liq roli yaxshi tavsiflanmagan. Neytrofillar M. tb infektsiyasining himoyadan patologikgacha bo'lgan turli bosqichlarida murakkab rol o'ynaydi. Kislorod kamaygan muhit bilan granuloma shakllanishi sil kasalligining o'ziga xos xususiyati hisoblanadi [4]. Xususan, Barry va boshqalar. Granulomani neytrofillar, limfotsitlar, makrofaglar va ba'zan fibroblastlardan tashkil topgan, ko'pincha nekrotik markazga ega bo'lgan uyushgan tuzilma sifatida aniqlang [53]. Granulomlar sil kasalligining faol va yashirin infektsiyalarida ham bo'lishi mumkin. Infektsiyani yo'q qilish uchun faqat granulomaning shakllanishi etarli emas. Buning o'rniga, granulomaning to'g'ri ishlashi infektsiyaning natijasini aniqlaydi [54]. LTBIga kelsak, granulomalar reaktivatsiya uchun rezervuar bo'lib xizmat qiladi. Gipoksiya granulomalarning shakllanishi uchun zarur bo'lgan angiogenezni boshlaydi [33]. Bu erda biz ushbu gipoksik granulomalarda neytrofillarning roli bo'yicha so'nggi tadqiqotlarni ko'rib chiqamiz.

Yuqorida aytib o'tilganidek, neytrofillar immunitet tizimining muhim qismidir. Ma'lumki, neytrofillar granulomalarda mavjud bo'lib, ularning shakllanishiga yordam beradi [46]. Neytrofil fagotsitoz M. tb ga qarshi yallig'lanishga qarshi javob ishlab chiqarish va ko'proq immunitet hujayralarini jalb qilish uchun muhimdir. Natijada, sarflangan neytrofillarni o'z vaqtida olib tashlash juda muhimdir. Atrofdagi to'qimalarda nekrotik lizisning oldini olish uchun ularni apoptoz va makrofaglar tomonidan tozalash orqali tartibga solish kerak [55]. Neytrofillar granulomalarda sitokin muhitiga hissa qo'shishi va T hujayralariga qaraganda ko'proq granuloma mikro muhitida sitokinlarni ifodalashi aniqlandi [56]. Shunday qilib, bu LTBIda immunoregulyatsion hujayralar sifatida neytrofillarning muhim rolini ta'kidlaydi. Umumiy qarashlar shundan iboratki, neytrofillar M. tb ni yoʻq qilishga harakat qilib, erta granulomalarda himoya rolini oʻynaydi, lekin kech granulomalarda atrofdagi toʻqimalarga zarar yetkazish orqali patologik rol oʻynaydi.

Neytrofillarning granuloma ichidagi gipoksiyaga javobi so'nggi bir necha yil ichida ko'proq o'rganildi. Ong va boshqalar. granulomalarning gipoksik muhiti sil infektsiyasida neytrofilga bog'liq immunopatologiyani kuchaytirayotganini ko'rsatdi. Gipoksik sharoitlarga javoban, neytrofillar matritsani yo'q qilish uchun neytrofil MMP-8, MMP-9 va elastaz kabi fermentlar sekretsiyasini oshirishi aniqlandi [33]. Bu gipoksiya o'pka to'qimasini yo'q qilish uchun neytrofil kollagenaza ifodasini oshiradigan oldingi tadqiqotni qo'llab-quvvatlaydi [57]. Gipoksiya neytrofillarning umr ko'rish davomiyligini, reaktiv azot turlarini, proteaza sekretsiyasini va kollagen va elastinni yo'q qilishni oshiradi. Boshqa tomondan, gipoksiya apoptozni kamaytiradi [58-60]. Bu neytrofillar ishlab chiqaradigan yallig'lanish reaktsiyasini uzaytirishda zararli, bu esa to'qimalarning shikastlanishini yanada kuchaytirishi mumkin [61].

Hayvonlar va butun qonni o'rganish sil kasalligining og'irligi va neytrofillar ko'pligi o'rtasida ijobiy bog'liqlikni ko'rsatadi. Misol uchun, sichqoncha modellarida neytrofillarning kamayishi o'pka patologiyasini va sil infektsiyasi paytida bakterial yukni kamaytirdi [62,63]. M. tb kirish joylari, infektsiyaning rivojlanishi va yuqumli yuk neytrofillarning turli ta'siriga olib kelishi mumkin. Sil kasalligi o'sib borishi bilan o'pkada neytrofillarning ko'pligi ortadi va gvineya cho'chqalari, sichqonlar va makaka modellarida yanada og'ir patologiyaga olib keladi [56,64,65]. Ushbu topilma butun qon namunalarida ham qo'llab-quvvatlanadi [66]. Bundan farqli o'laroq, tadqiqotlar M. tb infektsiyasi paytida, ayniqsa qonda neytrofillar uchun himoya rolini ham ko'rsatdi. Neytrofillar ex vivo inson qonida M. tb o'sishini cheklab qo'ydi [67]. Umuman olganda, neytrofillar sil infektsiyasining rivojlanishida rol o'ynaydi, prognoz neytrofillarning hayotiyligi, infektsiyaning og'irligi va infektsiyaning joylashishiga (o'pka yoki tizimli) bog'liq. Mikobakteriyalar neytrofillardan o'z manfaati uchun - oziq moddalar yoki boshpana uchun - foydalanadigan "Troya oti" hodisasi ko'rib chiqildi [62,64,68,69].

Bu ko'pincha og'irroq infektsiyalarda, ayniqsa neytrofillar makrofaglar tomonidan to'g'ri tozalanmaganda sodir bo'lishi mumkin. Xulosa qilib aytganda, neytrofillar M. tb ga qarshi immunitetning muhim qismidir. Erta infektsiyada tez fagotsitoz, degranulyatsiya va ROS patogen bilan kurashish uchun ishlaydi. Keyinchalik infektsiya, gipoksiya va / yoki etarli darajada tozalash tufayli, yomon infektsiya natijalari va yanada og'ir patologiya bilan bog'liq. Neytrofillar faol sil bilan kasallangan bemorlarda mavjud bo'lgan asosiy immun hujayra turi ekanligini va LTBIda mavjudligini hisobga olsak, ularning roli va infektsiya davomida qanday o'zgarishini tushunish M. tb ga qarshi hozirgi davolash usullarini ishlab chiqish uchun muhim ahamiyatga ega. Faol va LTBI davrida neytrofillarning roli quyidagi 2-rasmda umumlashtirilgan.

7. Neytrofillarni yaxshilik uchun ishlatish: Vaktsinani ishlab chiqish

M. tb ni samarali yo'q qilish muvaffaqiyatsiz tugadi. Hozirgi vaqtda CalmetteGuerin tayoqchalari vaktsinasi (BCG) silga qarshi yagona litsenziyalangan vaktsina hisoblanadi. BCG jonli, zaiflashtirilgan vaktsina bo'lib, rivojlanayotgan mamlakatlardagi bolalarda sil kasalligining oldini olish uchun keng qo'llaniladi. Qo'shma Shtatlarda vaktsina faqat ma'lum holatlarda, masalan, tuberkulin teri testi (TST) salbiy bo'lgan va sil infektsiyasi uchun davolanmagan yoki samarasiz davolangan yoki izoniazid va rifampinga chidamli M. .tb. Bundan tashqari, izoniazid va rifampinga chidamli M. tb shtammlari bilan kasallangan sil bilan kasallangan bemorlarning foizi yuqori bo'lgan sharoitlarda tibbiyot xodimlari BCG emlashni oladilar [70]. Biroq, bu vaktsina kattalarda cheklangan samaradorligi va TSTga noto'g'ri ijobiy reaktsiya berish qobiliyati tufayli Qo'shma Shtatlarda odatda tavsiya etilmaydi [68].

Silni yuqtirishning tabiiy yo'li shilliq qavat orqali o'tadi, ammo hozirda klinik sinovlarda silga qarshi vaksina yo'q. Ahmad va boshqalar. shilliq yo'l orqali yetkaziladigan yanada samarali vaktsinadan foydalanishni muhokama qiling. NE-TB vaktsinasi M. tb infektsiyasidan himoya qilish uchun kuchli shilliq qavat IL-17 hujayra javoblarini keltirib chiqardi va BCG bilan birga yuborilganda infektsiyaning og'irligini pasaytirdi [71]. Neytrofillarni jalb qilish, xost himoyasi va G-CSF ifodasi uchun IL{3}}R signalizatsiya talabi M. tb infektsiyasiga qarshi ushbu yo'lning muhimligini ta'kidlaydi [12].

M. smegmatis-Ag85C-MPT51-HspX (mc2-CMX) deb nomlangan boshqa vaktsina sichqonlarni maxsus Th1 va Th17 hujayralarining neytrofil vositachiligida M. tb qarshiligidan himoya qilishi ko'rsatilgan. BCG bilan solishtirganda, mc{8}}CMX M. tb ta'sir qilgan sichqonlarda yuqori gumoral va hujayrali javobni keltirib chiqardi [13]. Trentini va boshqalar. mc2- CMX bilan emlangan sichqonlarda neytrofillar kamayishining immunitetga ta'sirini o'rgandi. Emlash vaqtida neytrofillari kamaygan sichqonlar M. tb bilan sinovdan o'tganda, neytrofillar etarli bo'lgan guruhlarda ko'rilgan Th1 va Th17 reaktsiyalarida o'sish kuzatilmadi. Bu shuni ko'rsatadiki, C57BL/6 sichqonlarida mc{14}}CMX emlash paytida neytrofillar yo'qligi himoyani kamaytiradi va natijada Th1 va Th17 eslab qolish javobi yo'q bo'ladi. Ushbu tadqiqot neytrofillar Th1 va Th17 hujayralari bilan aloqasi tufayli M. tb ga qarshi CMX Th1-maxsus javobini qo'zg'atish uchun muhimligini ta'kidlaydi [72]. Neytrofillar oq qon hujayralarining eng keng tarqalgan turi bo'lib, mc2-CMX bilan emlangan sichqonlarda immun reaktsiyasini kuchaytirishda rol o'ynaganligi sababli, hozirgi vaktsina strategiyasi bilan solishtirganda, bu keyingi tadqiqotlarga yo'naltirilganligini ta'kidlaydi. qo'shimcha vaktsinalarda neytrofillarning funktsiyasiga.

8. Xulosalar

M. tb rivojlanayotgan davlatlar salomatligi va iqtisodiga ogʻirlik qilishda davom etmoqda. Samarali profilaktika amaliyotlariga bo'lgan ehtiyoj butun dunyo bo'ylab kasalliklarning tarqalishi va tarqalishini kamaytirish uchun muhim ahamiyatga ega. Xost ichidagi o'ziga xos Th1 va Th17 hujayralarining neytrofil vositachiligidagi javobini rag'batlantirish samaradorligini aniqlash uchun paydo bo'ladigan vaktsinalar bo'yicha ko'proq tadqiqotlar talab etiladi. Eng ko'p tarqalgan oq qon hujayralari sifatida neytrofillar M. tb ga qarshi immunitet reaktsiyasida muhim rol o'ynaydi. Faol infektsiya paytida neytrofillar qon oqimidan kimyotaksis orqali M. tb ni xostdan ozod qilish uchun turli vositalarni qo'llash uchun ko'chib o'tadi. Bularga fagotsitoz, ROS ishlab chiqarish va M. tb klirensini kuchaytirish uchun halokatli fermentlarning degranulyatsiyasi kiradi. Bundan tashqari, neytrofillar sitokinlar sekretsiyasi orqali makrofaglarni, NK hujayralarini va B va T hujayralarini jalb qiladi. LTBI davrida neytrofillar granulomalarni ishlab chiqarish orqali M. tb ni o'z ichiga oladi, bu esa keyingi tarqalishining oldini oladi. M. tb bo'yicha yangi tadqiqot sifatida. Rivojlansa, neytrofillar tomonidan mustahkam immunitetning kuchayishi tadqiqot uchun istiqbolli yo'l bo'lib xizmat qilishi mumkin.

Muallif hissalari:

Kontseptsiya, VV, CAA, IG, KHN va AP; yozish - asl loyihani tayyorlash, CAA, IG, KHN va AP; yozish - ko'rib chiqish va tahrirlash, CAA, IG va KHN; vizualizatsiya, CAA, IG, KHN; nazorat, VV va CAA; loyiha ma'muriyati, VV va CAA Barcha mualliflar qo'lyozmaning nashr etilgan versiyasini o'qib chiqdilar va rozi bo'ldilar.

Moliyalashtirish:

Ushbu tadqiqot tashqi moliyalashtirilmagan.

Institutsional nazorat kengashi bayonoti:

Qo'llanilmaydigan, qo'llab bo'lmaydigan.

Axborotlangan rozilik bayonoti:

Qo'llanilmaydigan, qo'llab bo'lmaydigan.

Ma'lumotlar mavjudligi to'g'risidagi bayonot:

Qo'llanilmaydigan, qo'llab bo'lmaydigan.

Minnatdorchilik:

NIH (HL143545-01A1) tomonidan moliyalashtirilgan yordam uchun minnatdormiz. 2-rasm BioRender.com bilan yaratilgan.

Manfaatlar to'qnashuvi:

Mualliflar manfaatlar to'qnashuvi yo'qligini e'lon qilmaydi.

Ma'lumotnomalar

1. JSST. Sil kasalligi. 2022 yil 27 oktyabr.

2. Formad, HF Sil kasalligining etiologiyasi. J. Am. Med. Dots. 1882, IV, 312–316. [CrossRef]

3. CDC. Sil kasalligi haqida umumiy ma'lumot varaqasi; CDC: Atlanta, GA, AQSh, 2011 yil.

4. Uzun, R.; Divangahi, M.; Schwartzman, K. 2-bob: Sil kasalligining tarqalishi va patogenezi. mumkin. J. Respir. Krit. Care Sleep Med. 2022, 6, 22–32. [CrossRef]

5. Dutta, NK; Karakousis, C. Yashirin tuberkulyoz infektsiyasi: afsonalar, modellar va molekulyar mexanizmlar. Mikrobiol. Mol. Biol. Rev. 2014, 78, 343–371. [CrossRef] [PubMed]

6. Eguirado, E.; Schlesinger, LS Mycobacterium tuberculosis granulomasini modellashtirish - Xost immuniteti va kasalliklaridagi muhim jang maydoni. Old. Immunol. 2013, 4, 98. [CrossRef]

7. Sia, JK; Rengarajan, J. Mycobacterium tuberculosis infektsiyalarining immunologiyasi. Mikrobiologiya spektrida; Amerika Mikrobiologiya Jamiyati: Vashington, Kolumbiya okrugi, AQSh, 2019; 7-jild.

8. Narasimxon, P.; Vud, J.; MacIntyre, CR; Mathai, D. Sil kasalligi uchun xavf omillari. Pulm. Med. 2013, 2013, 828939. [CrossRef] [PubMed]

9. Madzime, M.; Rossouw, TM; Theron, AJ; Anderson, R.; Chelik, HC OIV va antiretrovirus terapiyasining neytrofillar va trombotsitlar bilan o'zaro ta'siri. Old. Immunol. 2021, 12, 634386. [CrossRef]

10. Doui, R.; Iqbol, A.; Heller, SR; Sabro, I.; Shahzoda, LR Qandli diabetdagi infektsiyaga achchiq-shirin javob; Yallig'lanishni o'zgartirish va xost immunitetini yaxshilash uchun neytrofillarni nishonga olish. Old. Immunol. 2021, 12, 678771. [CrossRef] [PubMed]

11. Xilda, JN; Das, S.; Tripatiya, SP; Xanna, LE Sil kasalligida neytrofillarning roli: qushlarning ko'rinishi. J. Endotoksin Res. 2019, 26, 240–247. [CrossRef]

12. Ye, P.; Rodriges, FH; Kanaliy, S.; Paypoq, KL; Schurr, J.; Shvartsenberger, P.; Oliver, P.; Huang, V.; Chjan, P.; Chjan, J.; va boshqalar. O'pka Cxc Chemokin va granulotsitlar koloniyasini qo'zg'atuvchi omillarni ifodalash, neytrofillarni jalb qilish va xostni himoya qilish uchun Interleykin 17 retseptorlari signaliga bo'lgan talab. J. Exp. Med. 2001, 194, 519–528. [CrossRef]

13. de Oliveyra, FM; Trentini, MM; Junqueira-Kipnis, AP; Kipnis, A. mc{2}}CMX vaktsinasi kalmette-Guerin Bacillus bilan solishtirganda Mycobacterium tuberculosisga qarshi kuchaytirilgan immunitet reaktsiyasini keltirib chiqaradi, ammo o'pkaning yallig'lanish ta'siriga o'xshash. Mem. Inst. Osvaldo Kruz 2016, 111, 223–231. [CrossRef]

14. Xemskerk, D.; Caws, M.; Marais, B.; Farrar, J. 2-bob: Patogenez. Kattalar va bolalardagi sil kasalligida; Springer: Cham, Shveytsariya, 2015 yil; 9–15-betlar.

15. Loudon, RG; Roberts, RM Singing va sil kasalligining tarqalishi. Am. Rev. Respir. Dis. 1968, 98, 297–300. [CrossRef]

16. Lin, PL; Flynn, JL Ikkilik davrning oxiri: sil kasalligi spektrini qayta ko'rib chiqish. J. Immunol. 2018, 201, 2541–2548. [CrossRef] [PubMed]

17. Lillebek, T.; Dirksen, A.; Baess, I.; Strunge, B.; Tomsen, V.; Andersen, Å.B. 33 yillik latent infektsiyadan keyin tuberkulyoz mikobakteriyalarining endogen reaktivlashuvining molekulyar dalillari. J. Yuqtirish. Dis. 2002, 185, 401–404. [CrossRef]

18. Chjay, V.; Vu, F.; Chjan, Y.; Fu, Y.; Liu, Z. Mycobacterium tuberculosisning immunitetdan qochish mexanizmlari. Int. J. Mol. Sci. 2019, 20, 340. [CrossRef] [PubMed]

19. Korleis, B.; Korbel, D.; Uilson, R.; Bylund, J.; Hayqiriq.; Schaible, UE Mycobacterium tuberculosisning neytrofillar tomonidan oksidlovchi o'ldirishdan qochishi. Hujayra. Mikrobiol. 2012, 14, 1109–1121. [CrossRef] [PubMed]

20. Simeone, R.; Bobard, A.; Lippman, J.; Achchiq, V.; Majlessi, L.; Brosh, R.; Enninga, J. Mycobacterium tuberculosis tomonidan fagosomal yorilish Toksiklik va xost hujayralarining o'limiga olib keladi. PLoS patogi. 2012, 8, e1002507. [CrossRef] [PubMed]

21. Xilda, JN; Das, S. Neutrofil CD64, TLR2 va TLR4 ifodasi kuchayadi, ammo sil kasalligida fagotsitar potentsial pasayadi. Sil kasalligi 2018, 111, 135–142. [CrossRef] [PubMed]

22. Rosales, C. Neytrofil: Yallig'lanishda ko'p rolga ega bo'lgan hujayra yoki bir nechta hujayra turlari? Old. Fiziol. 2018, 9, 113. [CrossRef]

23. Cheng, A.-C.; Yang, K.-Y.; Chen, N.-J.; Xsu, T.-L.; Jou, R.; Xsieh, S.-L.; Tseng, P.-H. CLEC9A issiqlik bilan o'ldirilgan Mycobacterium tuberculosis H37Ra ga javoban makrofag vositachiligida neytrofillarni jalb qilishni modulyatsiya qiladi. PLoS ONE 2017, 12, e0186780. [CrossRef]

24. Pokkali, S.; Das, SD O'pka tuberkulyozi paytida immun hujayralarida kimyokinlarning ko'payishi va kimyoviy retseptorlari ifodasi. Hum. Immunol. 2009, 70, 110–115. [CrossRef]

25. Remot, A.; Doz, E.; Qish, N. Tuberkulyoz granulomaning gipoksik muhitida neytrofillar va yaqin qarindoshlar: Xost-yo'naltirilgan terapiya uchun yangi xiyobonlar? Old. Immunol. 2019, 10, 417. [CrossRef] [PubMed]

26. Kakkiotto, C.; Alberti, A. Dushmanni iste'mol qilish: Bakterial nukleotidlarni qabul qilish va yallig'lanish shikastlanishiga yordam beradigan neytrofil hujayradan tashqari tuzoqlardan (NET) qochish uchun mikoplazma strategiyalari. Int. J. Mol. Sci. 2022, 23, 15030. [CrossRef] [PubMed]

27. Jaganjac, M.; Chipak, A.; Schaur, RJ; Zarkovic, N. Neytrofil vositachiligidagi hujayradan tashqari redoks reaktsiyalarining patofiziologiyasi. Old. Biosci. 2016, 21, 839–855. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com