Aloqa: Audrey Xu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 Email:audrey.hu@wecistanche.com

Kilan Jagaran va Moganavelli Singx *

Nano-gen va dori vositalarini yetkazib berish guruhi, Biokimyo intizomi, KvaZulu-Natal universiteti, X54001 xususiy sumkasi, Durban 4000, Janubiy Afrika

Annotatsiya:Neyrodegenerativbuzilishlar markaziy asab tizimidagi (CNS) akson va neyronlarning sekin va bosqichma-bosqich degeneratsiyasini o'z ichiga oladi, natijada hujayra funktsiyasi anormalliklari va natijada hujayra nobud bo'ladi. Bunday kasalliklarga duchor bo'lgan bemorlar yuqori tibbiy xarajatlarga va normal hayotlarining buzilishiga duchor bo'lishadi. Ushbu kasalliklarni davolashda qo'llaniladigan zamonaviy terapevtiklar palliativ deb hisoblanadi. Shunday qilib, nafaqat ko'rsatilgan alomatlarga, balki kasallikning sababiga qaratilgan davolash strategiyasi talab qilinadi. ning sinergetik ishlatilishinanomikava markaziy asab tizimi kasalliklarining rivojlanishida qo'zg'atuvchi mutatsiyaga uchragan genlarni samarali yo'naltirish uchun gen terapiyasi ushbu kasalliklarga qarshi kurashda juda zarur bo'lgan turtki berishi mumkin. Ushbu sharhga e'tibor qaratilganParkinson kasalligivaAltsgeymer kasalligikasalliklar, neyronlarning shikastlanishi va o'limi uchun mas'ul bo'lgan gen/lar va oqsillar va ularning ahamiyatinanomikapotentsial davolash strategiyasi sifatida. Shu munosabat bilan bir nechta genlar aniqlandi, ularning har biri turli xil mutatsiyalar bilan namoyon bo'ldi. Shunday qilib, genom bo'yicha ketma-ketlik bemorlarda maxsus davolash uchun juda muhimdir. Davolanishga hali erishilmagan bo'lsa-da, genomik tadqiqotlar bu dahshatli kasalliklarni yo'q qila oladigan yuqori samarali nanoterapiyani yaratish uchun asos bo'ladi. Shunday qilib,nanomikabutun dunyo bo'ylab millionlab odamlarga oxir-oqibat yaxshi hayot kechirishlariga yordam berish yo'lini boshqarishi mumkin.

Kalit so'zlar: neyrodegenerativ kasalliklar; gen terapiyasi; nanomika; Parkinson kasalligi; Altsgeymer kasalligi

cistanche tubolosa foydalari: Altsgeymer kasalligiga qarshi

1.Kirish

Neyrodegenerativmarkaziy asab tizimining (CNS) keyingi immun faollashuvi orqali buzilishlar davlat va sog'liqni saqlash sohalariga katta yuklarni yuklaydi. Immunitet faollashuvi neyrotrop virusli infektsiyalarni cheklash va nekrotik hujayralarni olib tashlash kabi boshqa mexanizmlar bilan birgalikda regeneratsiya va tiklanishda yordam berishi mumkin bo'lsa-da, u neyrodejeneratsiya, ishemiya, infektsiyalar va immunitet bilan bog'liq kasalliklarning rivojlanishiga olib kelishi mumkin. Neyrodegeneratsiya markaziy asab tizimidagi neyronlar va aksonlarning sekin, lekin bosqichma-bosqich degeneratsiyasi sifatida aniqlanadi, bu esa hujayralar faoliyatidagi anormalliklarga va natijada hujayralarning nobud bo'lishiga olib keladi [1]. Keyingi alomatlar degeneratsiya bosqichidan boshlab, muvofiqlashtirish va xotirani yo'qotishdan boshlab, normal sog'lom odam sifatida ishlash qobiliyatini to'liq yo'qotishgacha bo'ladi. Uchta asosiy neyrodegenerativ kasalliklar aniqlanganAltsgeymer kasalligikasallik (AD),Parkinson kasalligikasallik (PD) va amyotrofik lateral skleroz (ALS) [2]. Bu kasalliklar atrof-muhit belgilari, buzilgan immunitet, yoshning o'sishi va ta'sirlangan shaxsning genetik tarkibi bilan chambarchas bog'liqdir [3].

Dunyo miqyosida 50 milliondan ortiq odam AD bilan kasallangan deb hisoblansa-da, bu raqamlar o'rtacha umr ko'rish davomiyligi va genetik va atrof-muhit omillari tufayli tobora ortib bormoqda. Taxminan 152 million aholi 2050 yilga kelib zarar ko'rishi taxmin qilinmoqda [4]. Bu kelgusi yillarda ulkan global iqtisodiy tanglikni keltirib chiqaradi. AD tashqari, va asoslanganParkinson kasalligiFoundation Prevalence Project, taxminan 10 million kishi PD bilan kasallangan, ularning bir millioni faqat Amerika Qo'shma Shtatlariga (AQSh) tegishli. Bunday bemorlar odatdagi hayotlarini to'liq o'zgartirishdan ko'ra, davolanishlari uchun katta xarajatlarga duchor bo'lishadi. Bu iqtisodiy yuk AQShda yiliga 52 milliard AQSH dollariga yaqin deb baholanmoqda [5]. Yuqoridagi kasalliklarning patogenezi oddiy xost oqsillarining to'planishi, to'planishi va o'zgarishi, to'qimalarning gomeostazini o'zgartirish, qon oqimining buzilishi va immunologik shikastlanish orqali boshlanadi [6,7]. Bugungi kunga kelib, ushbu kasalliklarni davolash palliativ bo'lib qolmoqda, asosan terapevtik dorilar va biomolekulalarning qon-miya to'sig'ini (BBB) ​​samarali o'ta olmasligi natijasida [8]. Cheklovlar miya mikrotomir endotelial hujayralari (BMVEC) orqali yuzaga keladi va miya kapillyarlarini yaratadi. Dori-darmonlarni metabolizatsiya qiluvchi fermentlarning yuqori konsentratsiyasi va dori oqimining tashqi tashuvchilarining ifodalanishi past pinotsitar potentsial va yaqin hujayralararo birikmalar bilan birga biomakromolekulalar va past molekulyar og'irlikdagi birikmalarning qondan miyaga o'tishini cheklaydi [3]. Optimal terapevtik natijalarning maqsadi hayotni o'zgartiradigan ushbu kasalliklarni samarali davolash uchun hududga xos va xavfsiz terapevtik vositalarni yaratishda qat'iydir. BBB ni kesib o'tishdagi ushbu qiyinchilikni yangi terapevtik nano-etkazib berish tizimlaridan foydalanish orqali engish mumkin.Nanomtibbiyot, nanotexnologiya va tibbiyotning uyg'unligi farmakologik faol moddalarni (terapevtik dorilar yoki genlar) tanadagi, shu jumladan miyadagi kasal joylariga xavfsiz va samarali tashish uchun nano o'lchamdagi zarrachalardan foydalanishni o'z ichiga oladi. Bundan tashqari, o'rtasidagi sinergiyadan foydalanishnanomikava gen terapiyasi turli kasalliklarni, shu jumladan monogen kasalliklarni davolashda ko'proq va'da berishi mumkin. Genetik o'zgarishlar AD va PD boshlanishini tavsiflashi mumkin. Ushbu genetik aberratsiyalar to'g'risida to'liq ma'lumotga ega bo'lish, normal tana hujayralariga zarar etkazmasdan, kasallikning turiga mos keladigan va samarali davolash strategiyasini yaratish uchun juda muhimdir. Bir qator genetik kasalliklar, jumladan, saraton terapiyasi tomonidan tekshirilmoqdananomika- klinik muvaffaqiyati o'z vaqtida aniqlanadigan aralashuvlarga asoslangan. Ushbu ko'rib chiqish hujjati foydalanish imkoniyatini o'rganadinanomikava ikkita tanlanganga qarshi samarali terapevtik strategiya sifatida potentsial rolineyrodegenerativbuzilishlar,Altsgeymer kasalligivaParkinson kasalligikasallik.

cistanche sharhlari: Neyron himoyasi

2. Neyrodegenerativ kasalliklar

Neyrodegenerativkasalliklar, birinchi navbatda, markaziy asab tizimining tuzilishi va funktsiyasining progressiv va sekin degeneratsiyasi bilan tavsiflangan kasalliklarning heterojen guruhining bir qismini tashkil qiladi. Kasallikning har xil turlarini tasniflash ularning klinik ko'rinishlari, masalan, kognitiv va xatti-harakatlarning buzilishi bilan bog'liq bo'lib, piramidal va ekstrapiramidal harakat buzilishlari eng keng tarqalgan [9]. Oksidlanish stressi, neyroinflamatsiya, dasturlashtirilgan hujayra o'limi va proteotoksik stress tufayli asta-sekin neyron disfunktsiyasi va o'lim mavjud bo'lib, lizosomal/autofagosomal va ubiquitin-proteasomal tizimlarda anomaliyalar qayd etilgan [9].

Protein anomaliyalari ko'pchilikni belgilaydineyrodegenerativKasallikning klinik ko'rinishlari ko'pincha bir muncha vaqt o'tgach namoyon bo'ladi, bemorda bir nechta kasallik jarayoni kuzatiladi [10]. Bundan tashqari, mavjud biomarkerlarning etishmasligi tufayli diagnostika to'sqinlik qiladi, genetik mutatsiyalar qo'zg'atuvchi sifatida aniqlangan kamdan-kam holatlar bundan mustasno [11]. Eng ko'p uchraydigan oqsil anormalliklari tauopatiyalar, DNKni bog'laydigan protein 43 (TDP-43) bilan transaktivatsiyaga javoban proteinopatiyalar, amiloidoz va -sinukleinopatiyalardir. Neyroanatomik va hujayrali taqsimot, tegishli kasalliklarning oqsil konformatsiyasida mavjud bo'lgan anomaliyalar bilan birgalikda buzilishning nevropatologik tashxisini qo'yish imkonini beruvchi gistopatologik xususiyatlarni tashkil qiladi [9]. ADda amiloid cho'kindilari (qarilik plitalari) (1-rasm) ko'pincha neokorteksda, neokortikal neyronda esa neyrofibrilyar chigallik kabi tau qo'shimchalari namoyon bo'ladi. PDda -sinuklein qo'shimchalari (1-rasm) odatda neokortikal neyronlarda topiladi [12]. Chet virusli oqsillarni o'z ichiga olgan virusli infektsiyalarda mavjud bo'lgan neyron qo'shimchalaridan farqli o'laroq, g'ayritabiiy oqsillarning to'planishi turli xil hujayra komponentlari va ichki neyron oqsillaridan iborat. Ushbu anomaliyalar ko'proq amiloidga o'xshash xususiyatlarga ega bo'lib, filamentli shakllanishlar va qatlamli varaq bilan boyitilgan ikkilamchi tuzilmalar [9]. Ushbu turli xil kasalliklarda oqsillarning to'planishi qoliplanish, yadrolanish, ko'payish, o'sish va tarqalishni tasvirlaydi. Ushbu amiloidogen oqsillarning kamayishi maqsadli oqsillarning kontsentratsiyasini tartibga solishi mumkin va shu bilan o'sish va yadro hosil bo'lishiga to'sqinlik qiladi [13]. Xabarlarga ko'ra, amiloid va tau oqsillari neyronlarning faolligi bilan tartibga solinadigan hujayradan tashqari bo'shliqqa chiqariladi, bu kasallikning rivojlanishining sababini yo'naltiradi, ular hujayrali bo'shatish, tashish va hujayralarga kirishni to'xtatib, bu oqimni bekor qilishi mumkin. yoki hujayralar orasidagi harakatlarini hibsga olish orqali. Shunday qilib, kasallikning rivojlanishini cheklash uchun gen terapiyasini o'z ichiga olgan holda, hozirgi terapiyaning cheklovlarini bartaraf etish uchun yangi nano-terapevtiklar ishlab chiqilishi mumkin.

Shakl 1. Amiloid blyashka paydo bo'lishiAltsgeymer kasalligineokortikal neyronlarda kasallik va -sinuklein qo'shimchalariParkinson kasalligikasallik.

Bugungi kunga kelib, bunday kasalliklarni davolash mumkin emasneyrodegenerativkasalliklar, hozirgi davolash palliativ qolgan. G'arb tibbiyoti ushbu kasalliklardan aziyat chekadigan bemorlarda boshdan kechirgan simptomlarni engillashtirdi, bular PD bilan bog'liq harakat buzilishlarini dopaminerjik davolashdan tortib, psixologik va xulq-atvor belgilarini davolash uchun demans / AD uchun buyurilgan antipsikotik dorilargacha [14,15]. Bugungi kunga kelib, AD va PD belgilarini davolovchi bir nechta dori vositalari mavjud (1 va 2-jadvallar). Bemorlarda biroz yengillik qayd etilgan bo'lsa-da, doimiy rivojlanib borayotgan kasallik dori terapiyasini etarli darajada va samarasiz qiladi [15]. Bundan tashqari, dori terapiyasining asosiy cheklovi tizimli qo'llashdan keyin markaziy asab tizimida lokalizatsiya qilinadigan preparatning salbiy past konsentratsiyasidir. Bu, birinchi navbatda, qon-miya to'sig'i (BBB) ​​bilan bog'liq bo'lib, bu dorilarni miyaga samarali tashishga to'sqinlik qiladi [16].

Ko'p bo'lsa-daneyrodegenerativJismoniy shaxslarga ta'sir qiladigan kasalliklar, AD va PD eng keng tarqalgan kasalliklardan ikkitasi bo'lib, markaziy asab tizimining kasalliklari bo'yicha global yukning muhim qismini tashkil qiladi. Bu kasalliklar irsiy moyillik yoki sporadik ravishda genlarning atrof-muhit bilan o'zaro ta'siri natijasida paydo bo'lishi mumkin. Neyrodegeneratsiya, ksenobiotiklar metabolizmi va dopaminerjik neyronlarning funktsiyasi bilan bog'liq genlar PD bilan bog'liqligi kuzatilgan. Aksincha, epsilon 4 allelining sezuvchanlik geni polimorfizmi, apolipoprotein E geni (APOE) AD boshlanishi bilan kuchli bog'liqdir [17]. dan foydalanishnanomikava gen terapiyasi CNS bilan bog'liq kasalliklarni davolashning yangi strategiyalariga yo'l ochishi mumkin.

cho'l cistanche ajdaho o'tlar

2.1. Parkinson kasalligi (PD) va bog'liq genlar

ALS, leykodistrofiyalar va lipidlarni saqlash kasalliklari kabi kasalliklardan farqli o'laroq, PD ta'sirlangan neyronlarning cheklangan, aniq belgilangan va ixcham guruhini namoyish etadi. PD bilan bog'liq tadqiqotlar osongina mavjud kemiruvchilar va primat modellari tufayli soddalashtirildi. Dopamin neyronlarining omon qolishi, funktsiyasi va rivojlanishi haqidagi bilimlar ham yaxshi tushuniladi [20]. PD, birinchi navbatda, miya sopidagi qora rangdagi (SN) neyronlarning shikastlanishi, nigrostriatal neyrotransmitterning kamayishi va korpus striatumga bog'liq proyeksiya tolalarining distrofiyasi natijasida kelib chiqadi, bu esa motor tizimining noto'g'ri ishlashiga olib keladi va bu nomotor simptomlarga olib keladi [20] –22]. Ushbu ta'sirlangan hujayralar dopaminni sintez qilish va oldingi miyaning innervatsiya qilingan katta maydonini tashkil qilish orqali harakatni boshqarish uchun javobgardir. Semptomlarning namoyon bo'lishi substantia nigra pars compacta (SNpc) dopamin neyronlarining 60 foizga yo'qolishidan oldin kam baholanadi, bu esa dofaminning keskin yo'qolishiga (80 foiz) olib keladi [23,24]. Dastlabki alomatlar titroq, harakatning sekinligi, qattiqlik va yurish qiyinligi, shuningdek, apatiya, tashvish va depressiya sifatida namoyon bo'ladi [25].

PDdagi genetik bog'lanishlar avval aniqlangan, birinchi bo'lib aniqlangan genetik nuqson yoki mutatsiya 4-xromosomadagi SNCA genida mavjud bo'lib, sinukleinni kodlaydi [26]. Keyingi tekshiruvlar SNCA ning dublikatsiyasi yoki uch marta ko'payishini aniqladi, bu -sinukleinning haddan tashqari ko'payishi toksiklik va PD ga olib kelishi mumkinligini ko'rsatdi [27]. Identifikatsiya qilingan boshqa genlarga leytsinga boy takroriy kinaz 2 (LRRK2), DJ{8}}, ubiquitin karboksil-terminal esteraza L1 (UCHL 1), fosfataza va tensin homologi (PTEN) va Parkin kiradi [21]. Eng keng tarqalgan monogen mutatsiya LRRK2 genida qayd etilgan, xususan Gly2019Ser mutatsiyalari autosomal-dominant PD bilan kasallangan bemorlarda kuzatilgan. Ushbu mutatsiya turi butun dunyo bo'ylab sporadik 1% va oilaviy PD 4% ni tashkil qiladi. Gly2019Ser mutatsiyalaridan tashqari boshqa mutatsiyalar Arg1441His, Arg1441Cys, Arg1441Gly, ile2020Thr, Tyr1699Cys va Asn1437Hisda qayd etilgan. Ushbu maxsus gen GTPaz va serin-treonin kinaz faolligini keltirib chiqaradigan fermentativ yadro bilan birga turli xil protein-oqsil o'zaro ta'sir doiralariga ega. Gen Ras-of-kompleks (Roc) GT-Pase domeniga ulashgan kinaz domenida Gly2019Ser mutatsiyasiga ega, bu esa LRRK2 kinaz faolligining noqulay o'sishiga olib keladi [28].

Shu sababli, hozirgi gen terapiyasi usullari ushbu domendan LRRK2 kinaz inhibitörleri uchun maqsad sifatida foydalanadi. PARK7 geni tomonidan kodlangan DJ-1 fiziologik sharoitda ifodalangan 189 ta aminokislotadan tashkil topgan yuqori darajada konservalangan oqsil bo‘lib, dastlab oilaviy tabiatning erta boshlangan PD bilan bog‘langan [29]. Avvalroq DJ{6}} oqsilidagi mutatsiya natijasida tremor, diskineziya va qattiqlik kabi parkinsonlik klinik ko‘rinishlari bo‘lgan kasallik paydo bo‘lgani xabar qilingan edi [30]. Shunday qilib, PARK7 geni gen terapiyasi uchun qiziqarli maqsad bo'lib xizmat qiladi, chunki u oksidlovchi stressdan himoya qiladi va PDda kam ifodalanadi. Dopaminerjik neyronlarning neyroproteksiyasini olish uchun DJ{10}} darajasini oshirish bilan bog'liq tadqiqotlar kalamush PD modellari yordamida tasdiqlangan [31]. Shu bilan bir qatorda, rekombinant eritilgan TAT hujayralari BBB ni kesib o'tish va intrastriatal yuborish paytida 6-gidroksidopamin (6-OHDA) toksikligini kamaytirish uchun ham ishlatilgan [32].

Ubiquitin-proteasoma tizimining (UPS) funktsiyalari ubiquitin tomonidan ta'minlanadi va undagi mutatsiyalar PDda ishtirok etishi tavsiya etiladi. Bu PD bilan og'rigan bemorlarda nerv hujayralarining Lyui tanalarini o'rganishda kuzatilgan, buning sababi UCHL1 genidagi mutatsiyalarni aniqlagan [33]. Ushbu genning ekspressiyasining pasayishi aksonlarning degradatsiyasiga, motor ataksiyasiga va erkin ubiquitin darajasining beqarorligiga olib keldi. 223 ta aminokislotadan iborat va inson miyasi oqsilining 1-2 foizini tashkil etuvchi bu gen asosan periferik asab tizimida ifodalanadi [34]. Aksincha, UCH-L1S18Y genidagi mutatsiyalar PD rivojlanish xavfini kamaytiradigan o'ziga xos antioksidant himoya funktsiyalarini tasvirlaydi. Demak, gen terapiyasi va/yoki qo'llash uchun kuchli salohiyat mavjudnanomikaUCHL{0}}bog'liq PD bilan murojaat qilgan bemorlarda [35,36].

O'simtani bostiruvchi xususiyatlarga ega fosfataza va tensin homologi (PTEN) lipid va oqsil fosfataza faolligi bilan ikki o'ziga xos fosfataza bo'lib xizmat qiladi. Shuningdek, u PI3K/AKT yo'lining regulyatoridir [37]. Biroq, PTENning haddan tashqari ko'payishi bo'lgan hujayralar apoptoz uchun proteolitik kaskadda faollashuvni tasvirlaydi, bu hujayra omon qolishi AKT kinazining pasayishi bilan bog'liq bo'lib, neyronlarning shikastlanishi va o'limiga olib keladi [38]. Shuni ta'kidlash kerakki, ko'tarilgan AKT oksidlovchi stress darajasini va hujayra o'limini kamaytirishi mumkin va shuning uchun neyronlarning shikastlanishini kamaytirishda terapevtik rol o'ynaydi. Bundan tashqari, PTEN tomonidan qo'zg'atilgan kinaz 1 (PINK1) oksidlovchi DNKning shikastlanishida, mitoxondriyal oksidlovchi stress, avtofagiya va mitoxondriyal saqlanishning oldini olishda muhim rol o'ynadi. Shuning uchun u neyron hujayralarining zararlanishida haddan tashqari ifodalangan PTENning apoptotik funktsiyasini o'zgartiradi [39,40].

PARK2 geni PDning eng keng tarqalgan avtosomal retsessiv balog'atga etmagan shakli sifatida qayd etilgan va sporadik va oilaviy erta boshlangan PD [41] ning muhim hissasi hisoblanadi. Parkin PARK2 geni tomonidan kodlangan va E3 halqa orasi domeni ubiquitin ligaza bilan tavsiflanadi, u o'ziga xos substratlarga kovalent bog'langan ubiquitinning katalizlanishi va apoptoz va mitoxondriyal sifat nazorati kabi hayotiy hujayra jarayonlarini tartibga solish uchun javobgardir. 42–44]. Parkin funktsiyasining yo'qolishi mitoxondriyal oqsillarning PINK1 kinazning quyi oqimida ubiquitinatsiyasiga olib keladi, bu esa mitofagiyaga olib keladi [45]. Ushbu disfunktsiyali va shikastlangan mitoxondriyalarning to'planishi oksidlovchi stressni keltirib chiqaradi, natijada dopaminerjik neyronlarning yo'qolishi va PD ning motor belgilari paydo bo'lishiga olib keladi [41].

Demak, haddan tashqari ifodalangan genlarning gen nokdatu yoki kam ifodalangan genlarning ekspressiyasi (Parkin holatida) qiziqish genini yoki terapevtik genni miyaning muayyan hududlarini nishonga olish uchun nanopartikullar yordamida mumkin bo'lishi mumkin. Bu murakkab bo'lishi mumkin bo'lsa-da, PDga tegishli genetikani tushunish genetik darajada samarali davolashni ishlab chiqishda juda zarur. Odamlar turli xil genetikaga ega bo'lganligi sababli, terapevtik gen strategiyalaridan foydalangan holda "shaxsiylashtirilgan tibbiyot", ayniqsa nojo'ya ta'sirlarni kamaytirish uchun katta va'da beradi.

Cistanche ekstrakti foydalari: Altsgeymer kasalliklarini oldini oladi

2.2. Altsgeymer kasalligi (AD) va qo'shilgan genlar

AD demensiyaning eng ko'p uchraydigan qaytarilmas sabablaridan biri bo'lib, ilg'or neyrodegenerativ kasallik bo'lib, u kognitiv qobiliyat va xotiraning asta-sekin yo'qolishi sifatida namoyon bo'ladi. AD demans holatlarining 60-80 foizini tashkil qiladi [46]. Neyrodegeneratsiya hujayradan tashqari -amiloid blyashka cho'kishi va hujayra ichidagi neyrofibrillar chigal cho'kishi natijasida yuzaga keladi, bu esa neyrotoksiklik va sinaptik yo'qotishga olib keladi [47]. Amiloid prekursor oqsili (APP), presenilin 1 (PSEN1) va presenilin 2 (PSEN2) genlari AD ning autosomal dominant shakllarida ustunlik qiladi, apolipoprotein E (ApoE) esa sporadik ADda namoyon bo'ladi. AD patogenezi turli mexanizmlarni namoyish etadi, APPning -sekretaz va y-sekretaz komplekslari orqali amiloid-beta-peptidga (A) aylanishi asosiy mexanizm va terapevtika uchun potentsial maqsad sifatida aniqlanadi [48]. Bu kaspazlar, meprin-, romboidga o'xshash oqsil- 4 (RHBDL4), membrana tipidagi matritsali metalloproteinazalar (MT-MMPs/n-sekretlar) va dukkaklilar kabi APP-ni yo'qotuvchi fermentlar ingibitorlaridan foydalanishni o'z ichiga olishi mumkin. (6-maxfiy) [48,49].

PSEN1 genidagi mutatsiyalar oilaviy AD (FAD) ning eng keng tarqalgan sababidir. Bu gen presenilin-1 (PS1) ni kodlaydi, u Notch va APP kabi ba'zi 1-toifa transmembran oqsillarini parchalaydigan y-sekretazaning katalizlanishi uchun javobgardir [50]. Yuqorida aytib o'tilgan bo'linishdan oldin bo'linish A hosil qilish uchun -sekretaz orqali sodir bo'ladi. Bu A 40 va A 42 hosil bo'lishiga olib keladi, oxirgi mahsulot hidrofobik bo'lib, miyada yadroli A agregatsiyasi bo'lib, amiloid blyashka cho'kishiga olib keladi. Bu FADni keltirib chiqaradigan patogenetik mexanizm sifatida xabar qilingan [51]. Presenilinning tabiiy xossalari xotira va o'rganishda ishtirok etganligi sababli, yosh o'tgandan keyin neyronlarning omon qolishi bilan birga, PSEN1 mutatsiyasi presenilin funktsiyasining yo'qolishiga olib keladi, bu esa demans va FADda neyrodegeneratsiyaga olib keladi [50]. Aksincha. PSEN1, PSEN2 mutatsiyalari kam uchraydi, 40 dan kam mutatsiyalar aniqlangan.

ADning yoshi bilan rivojlanishidan tashqari, AD ning autosomal irsiy shaklida asosiy rol o'ynashi taklif etiladi. Ushbu gendagi mutatsiyalar erta boshlangan AD (EOAD), kech boshlangan AD (LOAD), frontotemporal demensiya (FTD) va Lyui tanachalari (DLLs) bilan demans, kengaygan kardiyomiyopatiya (DCM) va boshqa kasalliklar uchun javobgardir. ko'krak saratoni [37,52]. PSEN2 va PSEN1 mutatsiyalari bilan bog'liq patogenetik mexanizm o'xshash, ammo A 42 agregatsiyasi PSEN2 [53] uchun kamroq darajada sodir bo'ladi. PSEN 1 ham, PSEN2 ham gen terapiyasi orqali terapevtik aralashuv uchun ideal nomzod bo'lishi mumkin.nanomika.

ApoE lipidlarni tashish va miyadagi shikastlanishlarni tiklash uchun javobgardir. Ushbu gen bilan bog'liq polimorfizmlar odamni ADga moyil qiladi [54]. Ko'pgina mutatsiyalar E3 allelida yuzaga kelgan bo'lsa-da, E4 allel mutatsiyalari AD uchun katta xavf tug'diradi va yoshga bog'liq kognitiv pasayish va miya amiloid angiopatiyasi xavfini oshiradi [55]. ApoE lipidlar va A ni miyadagi hujayra yuzasi retseptorlari bilan keyingi bog'lanish orqali etkazib berishga imkon beradi. Shunday qilib, mutatsiyalar sinaptik disfunktsiya orqali neyrodegeneratsiyaga olib keladigan toksik hodisalarning boshlanishiga olib keladi. Bundan tashqari, ApoE A agregatsiyasi, glyukoza almashinuvi, mitoxondrial funktsiya, miya lipidlarini tashish, neyroinflamatsiya va neyron signalizatsiyasini tartibga solish va tozalash uchun javobgardir, mutatsiyalar odamlarga sezilarli darajada ta'sir qiladi [54].

cistanche deserticola ma

Iltimos, 2-qismga bu yerni bosing