Ⅰ qism: Aldosteron biosintezi patologiyasi va uning harakati
Apr 14, 2023
Abstrakt
Aldosteron renin-angiotensin-aldosteron tizimida suyuqlik hajmi va elektrolitlar almashinuvi gomeostazini saqlab turish uchun asosiy rol o'ynaydi. Aldosteronning ta'siriga mineralokortikoid retseptorlari va 11 -gidroksisteroid dehidrogenaza 2-turi (11 -HSD2) vositachilik qiladi. Uning haddan tashqari ta'siri to'g'ridan-to'g'ri surunkali buyrak kasalligidan tashqari, miyokard va qon tomir fibrozi kabi maqsadli organlarda to'qimalarning shikastlanishiga olib kelishi mumkin. Haddan tashqari aldosteron ta'siri, shuningdek, yallig'lanishli ichak kasalliklarida elektrolitlar almashinuvining muvozanati va o'pka kasalliklarining rivojlanishi bilan bog'liqligi haqida xabar berilgan. Aldosteronizm dastlab birlamchi va ikkilamchi deb tasniflanadi. Birlamchi aldosteronizm tez-tez uchraydi va ma'lumki, ikkilamchi gipertenziya va keyinchalik yurak-qon tomir shikastlanishiga olib keladi. Birlamchi aldosteronizm ham turli xil kichik tiplarga bo'linadi, aldosteron ishlab chiqaruvchi adenomalar eng keng tarqalgan va bir tomonlama birlamchi aldosteronizmning aksariyat qismini tashkil qiladi. Ikki tomonlama aldosteronizmda diffuz aldosteron ishlab chiqaruvchi giperplaziya va asosiy kichik tiplar sifatida aldosteron ishlab chiqaruvchi kichik tugunlar yoki nodullar ustunlik qiladi. Bu aldosteron ishlab chiqaradigan lezyonlarning barchasida KCNJ5, CACNA1D, ATP1A1 va ATP2B3 kabi somatik mutatsiyalar borligi xabar qilingan, ularning barchasi aldosteronning haddan tashqari ishlab chiqarilishi bilan bog'liq. Yuqoridagi mutatsiyalar orasida KCNJ5 ning somatik mutatsiyalari aldosteron ishlab chiqaruvchi adenomalarda eng ko'p uchraydi va asosan aldosteron sintazasining ko'p ifodalangan shaffof hujayralaridan iborat. Aksincha, aldosteron ishlab chiqaruvchi yoki aldosteron ishlab chiqaradigan tugunlardagi kakna1d mutatsiyalari nafaqat asosiy giperaldosteronizmi bo'lgan bemorlarda, balki normal buyrak usti bezlarining glomerulyar hududida ham topiladi, bu oxir-oqibatda avtonom aldosteron ishlab chiqarishga olib kelishi mumkin, bu normal yoki aniq birlamchi asosiy hosil bo'lishiga olib keladi. giperaldosteronizm, ammo uning tafsilotlari noaniq bo'lib qolmoqda.
Kalit so'zlar
aldosteron; 11 -gidroksisteroid dehidrogenaza; mineralokortikoid retseptorlari; patologiya; birlamchi aldosteronizm;Cistanche ekstrakti.
Sotib olish uchun shu yerni bosingCistanche qo'shimchalari
Kirish
Aldosteron renin-angiotensin-aldosteron tizimining (RAAS) asosiy komponenti bo'lib, suyuqlik hajmi va elektrolitlar almashinuvining gomeostazini saqlaydi (Laragh va boshq. 1972, Laragh va Sealey 2011, Patel va boshq. 2017) va buyrak usti bezida ishlab chiqariladi. korteksning glomerulyar zonasi (ZG). Aldosteron mineralokortikoid retseptorlari (MR) bilan bog'lanishi va suv, natriy va kaliy reabsorbtsiyasini tartibga solishi mumkin (Booth va boshq. 2002; Nakamura va boshq. 2016; Seccia va boshq. 2018). Biroq, MR nafaqat aldosteron kabi mineralokortikoidlar, balki kortizol va kortikosteronni o'z ichiga olgan glyukokortikoidlar tomonidan ham faollashtirilishi mumkin, chunki ular MRga o'xshash bog'lanishga ega (Krozowski va Funder 1983; Arriza va boshq. 1987; Sheppard va Funder 1987). Shunday qilib, 11 -2-turdagi gidroksisteroid dehidrogenaza (11 -HSD2) kortizolning in situ parchalanishi yoki kortizolning kortizonga aylanishi orqali mineralokortikoid o'ziga xosligini ta'minlashda asosiy rol o'ynaydi va bu ferment MR va , bizning guruhimiz tomonidan xabar qilinganidek, deyarli barcha inson to'qimalarida MR bilan birgalikda joylashadi (Edvards va boshq. 1988; Funder va boshq. 1988; Hirasawa va boshq. 1997,1999,2000; Styuart va boshq. 1987; Suzuki va boshq. 1998; Takahashi va boshqalar 1998). Bundan tashqari, aldosteron buyrakdan tashqari ko'plab organlarning, jumladan yurak to'qimalari, tomirlarning silliq mushaklari, yo'g'on ichak, lakrimal bezlar, ter bezlari va bronxial epiteliyning ishiga ta'sir qilishi va yuqorida qayd etilgan organlarga zararli yoki kompensatsion ta'sir ko'rsatishi haqida xabar berilgan. .
Aldosteronning yoki birlamchi aldosteronizmning (PA) avtonom ortiqcha ishlab chiqarilishi odatda genlardagi somatik mutatsiyalar bilan bog'liq, shu jumladan kaliyning ichki rektifikator kanali J subfamiliyasining 5-a'zosi (KCNJ5), kaltsiy kuchlanishli kanal bo'linmasi 1D (CACNA1D), ATPase Na plyus /K va transport bo'linmasi. 1 (ATP1A1) va ATPase plazma membranasi Ca2 plus transport 3 (ATP2B3) o'zaro bog'liq (Zennaro va boshq., 2017). Bundan tashqari, bu somatik mutatsiyalar ko'pincha bir tomonlama yoki ikki tomonlama aldosteron ishlab chiqaruvchi adenomalarda (APA), aldosteron ishlab chiqaruvchi mikrosferalarda (APM) va aldosteron ishlab chiqaruvchi tugunlarda (APN) aniqlanadi, bularning barchasi normal qon bosimiga yoki klinik jihatdan ahamiyatli PAga olib kelishi mumkin. , garchi ularning tafsilotlari noma'lumligicha qolmoqda. Shu sababli, ushbu bosqichda quyidagi fikrlarni ta'kidlash juda muhimdir; 1. aldosteron turli xil to'qimalarda harakat qiladi va ularning patologiyasida asosiy rol o'ynaydi; va 2. PA keng tarqalgan holat bo'lib, uni darhol va bo'ysundiruvchi organ shikastlanishiga yo'l qo'ymaslik uchun erta klinik bosqichda aniqlash va davolash kerak. Shuning uchun ushbu maqolada aldosteron biosintezining patofiziologiyasi va uning roli, shuningdek, PA patologiyasi ko'rib chiqiladi.
Renin-angiotensin-aldosteron tizimida (RAAS) aldosteronning fiziologik roli.
RAAS inson fiziologik holatida hujayradan tashqari hajmni, natriy-kaliy muvozanatini va qon tomir tizimi tonusini tartibga solishda asosiy rol o'ynaydi. RAASning birinchi bosqichi jigarda angiotensinogen sintezidir. Keyinchalik angiotensinogen reninning faollashuvi natijasida angiotensin (Ang) I ga aylanadi, u buyrak bosimi retseptorlari va glomerulyar paracellular apparatdagi natriy xlorid (NaCl) ning zich makulaga o'tishi bilan tartibga solinadi. Shunday qilib, qon bosimi va elektrolitlar balansidagi o'zgarishlar renin ishlab chiqarishning ko'payishiga olib kelishi mumkin, bu esa tizimda tezlikni cheklovchi bosqich sifatida angiotensinogenning Ang I ga aylanishini yanada katalizlaydi. Ang I keyinchalik angiotensinga aylantiruvchi ferment (ACE) orqali Ang II ga aylanadi va ACE endotelial hujayralardan yoki boshqa hujayralardan keng tarqaladi. ACE-2 Ang II ni RAAS peptidining boshqa Ang-(1- 7) izoformasiga aylantirgani xabar qilingan, bu Ang II ni susaytiradi va Ang II ning parchalanish mahsuloti hisoblanadi. Ang II adrenokortikal ZGdagi angiotenzin II 1-toifa retseptorlari (AT1R) bilan bog'lanadi, bu keyinchalik aldosteron biosintezini osonlashtirishga olib keladi. AT2R qon bosimini pasaytirish uchun AT1R ni antagonizatsiya qiluvchi yana bir izoform hisoblanadi. Shunday qilib, AT1R tomonidan stimulyatsiya qilingan aldosteronning ko'tarilishi natriy va suyuqlik hajmini tizimli tartibga solishga, shuningdek, buyraklar orqali kaliy chiqarilishiga yordam beradigan RAASning yakuniy dominant omilidir. Aldosteron, shuningdek, mineralokortikoid retseptorlari (MR) bilan bog'lanadi va tubulointerstitial Na plyus kanallari (ENaC), tubulointerstitial K plyus kanallari va plazma membranasi Na plyus / K plus -ATPase faolligini oshiradi. Bundan tashqari, suv Na plyusning hujayralararo harakatini kuzatib boradi va tanadagi suyuqlik hajmining muvozanatini saqlaydi.
Herba Cistanche
Adrenokortikal ZGda aldosteron biosintezi
Adrenokortikal ZGda Ang II AT1R bilan bog'lanishi inositolga xos fosfolipaza C (PLC) faollashganidan so'ng inositol 1,4,5-trisfosfat (IP3) va diatsilgliserol (DAG) ishlab chiqarish bilan birga keladi. Faollashtirilgan IP3 hujayra ichidagi kaltsiy darajasining vaqtinchalik o'sishiga olib keladi, bu esa o'z navbatida kaltsiy/kalmodulinga bog'liq protein kinazni (CaMK) faollashtiradi va natijada cAMP javob elementi bog'lanishini (CREB) faollashtirish orqali normal adrenal ZGda aldosteron biosintezining ifodalanishiga yordam beradi. Bu ikkala omil steroidogenik o'tkir tartibga soluvchi protein (StAR) transkripsiyasini rag'batlantirish uchun CREBni faollashtirish uchun protein kinaz D (PKD) ga ta'sir qiluvchi protein kinaz C (PKC) ning sitoplazmik Ca va DAG faollashuvini oshiradi, bu esa o'z navbatida CYP11B2 ifoda darajasini oshiradi (rasm). 1).
Boshqa kortikosteroidlar singari, xolesterin ham aldosteronning kashshofi bo'lib, keyinchalik P450 sitoxromining yon zanjiri bo'linishi bilan faollashganda pregnenolonga (CYP11A1) aylanadi. Keyin pregnenolon 3 -gidroksisteroid dehidrogenaza (3 - HSD) yordamida progesteronga aylanadi. 21-gidroksilaza (CYP21A2) progesteronning deoksikortikosteronga aylanishini katalizlaydi va aldosteron sintaza (CYP11B2) nihoyat uning aldosteronga aylanishini katalizlaydi. Boshqa tomondan, kortizol fassikulyar zonada (ZF) adrenokortikotropik gormon (ACTH) tomonidan qo'zg'atilgan turli xil gormonlar ishlab chiqaruvchi fermentlar kaskadi orqali ishlab chiqariladi. Xolesterinni 11-deoksikortizolga aylantirishda ishtirok etuvchi fermentlarga CYP11A1, 17- -gidroksilaza/17,20 liaz (CYP17A1) va HSD3B kiradi. Kortizol gidroksilaza (CYP11B1) faollashuvi ostida oxir-oqibat biosintezlanadi (1-rasm).
Aldosteron ishlab chiqaradigan buyrak usti bezlarining normal shikastlanishi
Biz yaqinda ko'rsatdikki, odamning oddiy buyrak usti bezlarining katta ko'pchiligida aldosteron diffuz tarzda ishlab chiqarilmaydi, balki ZGda ilgari aldosteron ishlab chiqaruvchi hujayra klasterlari (APCCs) deb nomlanuvchi aldosteron ishlab chiqaruvchi mikronodullar (APM) shaklida ishlab chiqariladi. Odatda maksimal diametri 10 mm dan kam bo'lgan adrenal konvert ostidagi CYP11B2-musbat ZG hujayralari sifatida aniqlanadi va faqat ushbu APMlarda mavjud bo'lmagan CYP11B1 yoki CYP17A1 immunoreaktivligi bilan aniqlanishi mumkin. Yuqorida tavsiflangan CYP11B2 dan farqli o'laroq, asosiy steroidogen fermentlar, shu jumladan CYP17A1 va CYP11B1 normal zona fasciculata (ZF) da keng tarqalgan. Bundan tashqari, yaqinda biz normal ZGdagi APMlar soni yoshga qarab ortib borayotgani haqida xabar bergan edik. Biroq, APMlar soni ortishi bilan APMlardagi CYP11B2-musbat hududlarning umumiy soni ham yosh bilan sezilarli salbiy korrelyatsiyani ko'rsatdi. Birgalikda olingan bu natijalar shuni ko'rsatadiki, ko'proq avtonom va kamroq fiziologik aldosteron ishlab chiqarishga ega bo'lgan RAASga bog'liq bo'lmagan APMlar qarish bilan bog'liq, ZGda fokal yoki lokalize aldosteron ishlab chiqarish ham buyrak usti korteksida qarish o'zgarishlarini ifodalaydi deb o'ylash mumkin. Ushbu masalalarni keyinroq maqolada muhokama qilamiz.
Standartlashtirilgan Cistanche
11 -Gidroksisteroid dehidrogenaza turi 2 (11 -HSD2)
11 -HSD vositachiligida inson toʻqimalarida aldosteron taʼsiri
Yuqorida aytib o'tilganidek, aldosteron buyrak, yo'g'on ichak, so'lak bezlari va boshqa organlarda MR bilan bog'lanish orqali harakat qiladi. Biroq, dastlabki in vitro tadqiqotlar natijalari shuni ko'rsatadiki, MR ham glyukokortikoidlarga (masalan, kortizol va kortikosteron) bir xil yaqinlikka ega. Shuning uchun, zardobdagi kortizol aldosterondan ancha yuqori bo'lgan fiziologik sharoitlarda MR doimiy ravishda kortizol bilan band bo'lishi mumkin va aldosteronga xos ta'sirlar odamlarda yuzaga kelishi ehtimoldan yiroq emas, deb taxmin qilish jozibali. Biroq, keyinchalik e'lon qilingan topilmalar shuni ko'rsatadiki, MR distal buyrak birligidagi aldosteronning pikomolyar darajalari bilan in vivo jonli ravishda faollashadi, ammo kortizolning yuqori nanomolyar darajalari bilan emas. Shunday qilib, aldosteron va kortizolning MR uchun in vivo va in vitro tadqiqotlariga bog'lanish yaqinligidagi farqlar aldosteronning ta'sir qilish mexanizmi haqida qiziqarli, ammo jumboqli savollarni beradi. Yuqorida aytib o'tilgan in vitro va in vivo topilmalar o'rtasidagi katta tafovutni tushuntirish uchun tarixan bir qator qiziqarli farazlar taklif qilingan. Masalan, aldosteron kortizolga qaraganda hujayra membranalarini o'ziga xos tarzda kesib o'tishi taklif qilingan yoki ikkala gormonning (aldosteron va kortizol) hujayra ichidagi kontsentratsiyasini o'zgartirish uchun ba'zi noma'lum mexanizm mavjud bo'lishi mumkin. Bu juda sirli nomuvofiqlik nihoyat noyob kasalliklarning batafsil klinik tadqiqotlari bilan hal qilindi. Klinik adabiyotlarda kortizoldan kortizonga o'tishning yo'qligi haqida xabar berilgan. Mineralokortikoidlarning aniq ko'pligi sindromi deb ham ataladigan bu noyob genetik kasallik aniqlanmagan mineralokortikoid darajasiga qaramay, sezilarli gipertenziya, natriyni ushlab turish, kaliy yo'qolishi va plazma renin faolligini bostirish bilan tavsiflangan. Keyingi tahlillar shuni ko'rsatdiki, kortizolning o'zi bu bemorlarda mineralokortikoid rolini o'ynaydi. Keyinchalik, deksametazonning endogen kortizolning inhibisyonu mineralokortikoidlarning haddan tashqari dozasi tufayli turli alomatlarni bekor qilgani va bu alomatlar deksametazon bilan davolash tugaganidan keyin ham tiklanganligi xabar qilindi. Ushbu noyob, ammo noyob genetik kasallikning sirli mexanizmi 1980-yillarning oxirida 11 -gidroksisteroid dehidrogenaza (11 -HSD) faolligini va bu fermentning holatini, turli aldosteronlarda MR bilan bog'lanmagan yaqinlikni o'rganish orqali nihoyat aniqlangan. maqsadli to'qimalar in vivo aldosteronning o'ziga xosligini belgilaydi. Buyrakda 11 -HSD kortizol va kortikosteronni mos ravishda kortizon va 11 -degidrokortizonga katalizlaydi, ularning ikkalasi ham MR bilan bog‘lanish qobiliyatiga ega emas. Faqat 11 -HSD tomonidan katalizlanmagan aldosteron MRni bog‘lashi va natijada in vivo jonli ravishda maqsadli to‘qimalarda gormon o‘ziga xosligini hosil qilishi mumkin.
11 -HSD izozimiyasi: 1-tur va 2-tur
Biroq, mineralokortikoid ta'sirida 11 -HSD fermentining potentsial roli kashf etilishi bilan ba'zi qarama-qarshi yoki nomuvofiq topilmalar ham xabar qilingan. Masalan, 11 -HSD odatda jigarda ifodalanadi, lekin jigarning o'zida ham hujayralar turida MR mavjud emas. bundan tashqari, 11 -HSD distal buyrak birligida MR bilan birgalikda joylashishi shart emas. Yuqoridagi natijalar 11 -HSD izozim sifatida mavjud boʻlishi mumkinligini koʻrsatadi. Keyingi tadqiqotlar, shuningdek, 11 hsd turi 1 (11 -HSD1) ga qo'shimcha ravishda 11 hsd turi 2 (11 - HSD2) deb ataladigan yangi izozim yoki izoformaning mavjudligini aniqladi. 11 -HSD2 kortizolni kortizonga aylantira oladi va hech qachon janob aldosteron bilan bogʻlanishi bilan raqobatlasha olmaydi va undan yuqori 11 - HSD1 kortizolning faol kortizolga aylanishini faolsizlantirishi mumkin. 11 - HSD1 jigar, qon tomir tizimi, yog‘ to‘qimalari, tuxumdonlar, moyaklar va miya kabi inson to‘qimalarida keng tarqalgan. Keyinchalik, biz 11 -HSD2 deyarli barcha aldosteron maqsadli to'qimalarida, jumladan, buyrak, yurak to'qimalari, qon tomir silliq mushaklarida MR bilan birgalikda lokalizatsiya qilishini ko'rsatish uchun bir qator oyna to'qimalari bo'limlari yordamida ikki tomonlama immunohistokimyo va/yoki immunohistokimyoviy tahlildan foydalandik. yo'g'on ichak, lakrimal bez, ter bezi, bronxial epiteliya va boshqa to'qimalar. Keyinchalik biz 11 -HSD2 insonning ushbu organlarida aldosteronning nafaqat fiziologik va patofiziologik ta'sirida asosiy rol o'ynashini ko'rsatdik. Keyingi bo'limlarda biz aldosteronning ushbu juda qiziqarli mahalliy regulyatsiyasining patofiziologik rolini batafsil ko'rib chiqamiz.
Cistanche foydalari ta'siri
Aldosteron ta'sirining patologiyasi
Yallig'lanishli ichak kasalliklarida aldosteron ta'siri
Aldosteron yo'g'on ichak epiteliya hujayralarida MR bilan bog'lanib, Na + reabsorbtsiyasini tartibga solishi mumkin. Bundan tashqari, yallig'lanishli ichak kasalligi (IBD), shu jumladan ülseratif kolit yoki Kron kasalligi, epitelial Na plus so'rilishining buzilishi bilan birga kelganligi xabar qilingan. Ülseratif kolit to'g'ri ichakdan yo'g'on ichakgacha bo'lgan yuzaki shilliq qavatning yallig'lanish kasalligi bilan tavsiflanadi, garchi ko'plab istisnolar doimiy tarzda qayd etilgan. Boshqa tomondan, Kron kasalligi oshqozon-ichak traktining og'izdan anusgacha bo'lgan har qanday qismiga ta'sir qilishi mumkin bo'lgan transmural yallig'lanish sifatida tavsiflanadi, bu doimiy ravishda emas). Yuqoridagi topilmalar, aldosteronning oshqozon-ichak trakti faoliyatini tartibga solishdagi ahamiyatini hisobga olgan holda, ayniqsa klinik jihatdan og'ir diareya bilan bog'liq holda, IBDda ishtirok etishi mumkinligini ko'rsatadi. Biz oddiy yo'g'on ichak shilliq qavatida, yarali kolitda va Kron kasalligida 11 -HSD2 ifodasini tasdiqladik. Oddiy yo'g'on ichak shilliq qavatida yo'g'on ichak epiteliysida va yo'g'on ichak kriptida 11 -HSD2 ifodasining aniq gradienti, ya'ni shilliq qavat yuzasiga aniqroq diffuziya aniqlangan. Biroq, 11 - HSD2 yarali kolitda og'ir yarali yaralarni o'rab turgan sirt epiteliya hujayralarida kamaygan yoki hatto yo'q edi. Bundan tashqari, 11 -HSD2 ning oqsil va mRNK darajalari ülseratif kolitda yallig'lanmagan shilliq qavatga tutashgan yo'g'on ichak epitelial hujayralari bilan solishtirganda ifodalanmagan yoki kamaygan. Operatsiyadan oldin kortikosteroidlarni qabul qilgan yarali kolit bilan og'rigan bemorlar va olmaganlar o'rtasida 11 -HSD2 ifodasida sezilarli farq yo'qligi alohida ahamiyatga ega. Bu qiziqarli topilma shuni ko'rsatadiki, yarali kolit bilan og'rigan bemorlarni glyukokortikoidlar bilan davolash yo'g'on ichak epiteliya hujayralarida 11 -HSD2 ifodasiga kam ta'sir qiladi. Yarali kolitda 11 -HSD2 ekspressiyasining kamayishi, shuningdek, yallig'lanishga qarshi sitokinlar, jumladan o'simta nekrozi omili (TNF) va interleykin (IL)-1, in vitro tadqiqotlar va sichqoncha modellari. Xulosa qilib aytganda, yarali kolitning yallig'lanish hujayralari 11 -HSD2 ning transkripsiya va translatsiya yo'llari orqali ifodalanishiga vositachilik qilishi mumkin, bu esa bemorlarda suv va Na plyusning anormal so'rilishiga olib keladi, bu esa klinik jihatdan ahamiyatli diareyaga olib keladi. Yuqoridagi topilmalar yarali kolit bilan og'rigan bemorlarning patofiziologiyasiga yangi yorug'lik beradi.
