Ⅱ qism: Aldosteron biosintezi patologiyasi va uning harakati
Apr 14, 2023
Aldosteron ta'sirining patologiyasi
Aldosteronning inson o'pkasiga ta'siri va uning buzilishi
Biz birinchi marta inson o'pkasining nafas olish bronxlarining ustunli epiteliyasida MR bilan birgalikda joylashgan 11 -HSD2 ifodasi haqida xabar beramiz, bu ham aldosteronni mahalliy yoki in situ tartibga solishda ishtirok etishi mumkinligini ko'rsatadi. inson o'pkasida natriy va suv. Sichqoncha modellarida aldosteron shuningdek, mRNK va Na plus, K plus -ATPase protein darajasini oshiradi va keyinchalik o'pka shishi klirensini oshiradi. Bundan tashqari, ortiqcha glyukokortikoidlarning potentsial zararli ta'sirini oldini olish va ularning o'sishini rag'batlantirish uchun havo yo'llarida suyuqlikni ushlab turish uchun kattalar o'pkasi bilan solishtirganda homila o'pka to'qimalarida 11 -HSD2 ifodasining ko'proq o'sishi qayd etilgan. Shunisi qiziqki, aldosteron ham o'pka karsinogenezida ishtirok etadi. Ma'lumki, glyukokortikoidlar sikloksigenaza{6}} vositachiligida o'pka shishi paydo bo'lishini inhibe qiladi. Shunday qilib, 11 -HSD2 ning inhibisyonu to'qimalarda faol glyukokortikoid darajasining oshishi va o'pka to'qimalarida COX-2 ifodasining pasayishi bilan bog'liq bo'lgan antitumor ta'sirga ega bo'lishi mumkin. Bundan tashqari, RAAS blokerlari rivojlangan kichik hujayrali o'pka saratoni uchun tizimli terapiya bilan birgalikda bemorlarning klinik natijalarini yaxshiladi. Shunday qilib, aldosteron ta'siri, shuningdek, 11 -HSD2 o'pka saratoni bilan og'rigan bemorlarda yomon prognostik omillardan biri sifatida qaralishi mumkin va hozirda ushbu qiziqarli sohada tadqiqotlar olib borilmoqda. Aldosteronning yurak-qon tomir tizimidagi roli va uning kasalliklari
Aldosteron dastlab organizmdagi natriy va suv gomeostazini asosan buyraklardagi ta'siri orqali tartibga soladi deb o'ylangan. Biroq, bir nechta tadqiqotlar natijalari shuni ko'rsatdiki, aldosteron bevosita miyokard va qon tomir fibrozini keltirib chiqaradi, bu tizimli gipertenziya yoki anormal elektrolitlar holatidan qat'i nazar, kasallik va o'limning oshishiga olib keladi. Aldosteronga bog'liq bo'lgan yurak to'qimalarining fibrozi NADPH oksidaza faollashishi, aldosteron ta'siri tufayli miokard to'qimalarining reaktiv kislorod turlarini (ROS) ishlab chiqarish va yallig'lanishga qarshi vositachilar orqali vositachilik qilganligi haqida xabar berilgan. Miokard infarktining kalamush modelida miyokard infarkti aldosteron sintaza (CYP11B2) mRNK darajasining 2- marta va plazmadagi aldosteron darajasining 3.7- barobar oshishiga olib keldi. Konjestif yurak etishmovchiligi bo'lgan bemorlarda MR mRNK va oqsil darajasining oshishi yurakning chap qorinchasida ham aniqlandi. Atriyal fibrilatsiyali bemorlarda atriyal to'qimalarda MR ifodasining kuchayishi ham qayd etilgan. Bundan tashqari, 11 -HSD2 miyokard fibrozili kalamushlarning chap qorinchasida va atriyal fibrilatsiyali bemorlarning atriyal to'qimalarida haddan tashqari ko'p bo'lgan. Shunisi e'tiborga loyiqki, 1-toifa va 3-toifa kollagenning mRNK darajalari insultga moyil bo'lgan spontan gipertenziv kalamushlarda nazorat kalamushlariga qaraganda sezilarli darajada yuqori edi. Oddiy yuraklarda kardiomiotsitlar doimiy ravishda endogen glyukokortikoidlar tomonidan ishg'ol qilinadi, chunki 11 -HSD2 ifodasi nisbatan past. Shunday qilib, endogen glyukokortikoid bilan ishg'ol qilingan MR aldosteron vositachiligida MR faollashuviga nisbatan himoya ta'sirini ta'minlashi mumkin, garchi bu borada tortishuvlar mavjud. Bundan tashqari, MR bloker spironolakton bilan davolash progressiv eshitish etishmovchiligi va yurak etishmovchiligida to'satdan o'limdan keyin o'lim xavfini sezilarli darajada kamaytirishi va yurak etishmovchiligining turli belgilarini yaxshilashi haqida xabar berilgan. Bu, asosan, spironolakton vositachiligida kaliy yo'qotilishi va miyokard fibrozining oldini olish bilan bog'liq.
Sotib olish uchun shu yerni bosingCistanche Supplements mahsulotlari
Aldosteronning qon tomir silliq mushak hujayralariga ta'siri va ularning vaskulopatiyadagi ahamiyati
Inson qon tomir tizimida MR mavjudligi birinchi marta 1986 yilda Sasano va boshqalar tomonidan xabar qilingan. Keyinchalik, MR nafaqat inson qon tomir tizimining endotelial hujayralarida, balki silliq mushak hujayralarida ham mavjudligi haqida xabar berilgan. Birlamchi aldosteronizmi bo'lgan bemorlarda birlamchi gipertenziya bilan solishtirganda kichik chidamli o'rta o'lchamli arteriyalarda qon tomir strukturasini qayta qurish ham qayd etilgan, bu silliq mushak hujayralarida MR tomirlarni qayta qurish jarayoniga bevosita vositachilik qilishi mumkinligini ko'rsatadi. Bundan tashqari, biz avvalroq aldosteron hujayra siklining vositachiligida ishtirok etuvchi yadro oqsili bo'lgan MDM2 ekspressiyasini rag'batlantirishini ko'rsatdik, u keyinchalik aldosteron retseptorlari blokeri eplerenon tomonidan susaytiriladi. Bundan tashqari, bizning in vivo natijalarimiz shuni ko'rsatdiki, MDM2 ifodasi APA kichik arteriya silliq mushak hujayralarida funktsional bo'lmagan adenomalar va normal buyrak usti bezlaridagiga qaraganda ancha yuqori edi. MR nokautli sichqon modellarining silliq mushak hujayralarida aldosteron vositachiligida qon tomirlarini qayta qurish ham qayd etilgan. Bundan tashqari, MR vositachiligidagi yo'llar ham past ifoda darajalarida bo'lsa ham 11 -HSD2 faolligi bilan bog'liq edi. MR ham Rho-kinase signalizatsiyasi, platsenta o'sish omili signalizatsiyasi, gal{{ orqali SMC proliferatsiyasida ishtirok etgani haqida xabar berilgan. 10}} va int-alpha 5 yo'llari. Yuqoridagi topilmalar shuni ko'rsatadiki, MR antagonistlari qon tomirlarini qayta qurish va plazmadagi aldosteron darajasidan qat'iy nazar yurak-qon tomir kasalliklarining keyingi rivojlanishining oldini olishda asosiy rol o'ynaydi.
Surunkali buyrak kasalligiga qarshi aldosteron ta'siri
Biz avvalroq xabar bergan edikki, PA bilan og'rigan bemorlarda surunkali buyrak kasalligi (KBY) tarqalishi 12-oylik kuzatuv davrida davolashdan keyin PA davolashdan oldin sezilarli darajada past bo'lgan. Aldosteron ishlab chiqaradigan adenoma va ikki tomonlama giperaldosteronizmi (BHA) bo'lgan bemorlarda glomerulyar filtratsiyaning taxminiy tezligi (eGFR) 20 foizga kamayganligi sababli KBB tarqalishining ortishi kuzatilgan. Yuqoridagi natijalar, shuningdek, PA ning CKD patogeneziga sezilarli ta'sirini ko'rsatadi. Plazmadagi aldosteron darajasining ko'tarilishi MR antagonistlari terapiyasi bilan susaytirishi mumkin bo'lgan inson buyragi shikastlanishining asosiy xavf omillaridan biri ekanligi haqida xabar berilgan. Masalan, APA bilan kasallangan bemorlarda buyrakning gistologik jihatdan tasdiqlangan shikastlanishi operatsiyadan oldingi buyrak tekshiruvidan kutilganidan ko'ra aniqroqdir. MR faollashuvi, shuningdek, yallig'lanish faollashuvi, buzilgan vazodilatatsiya va fibroz bilan tavsiflangan buyrak endotelial disfunktsiyasini keltirib chiqarishi mumkin. Bundan tashqari, MR vositachiligidagi glomeruloskleroz kapillyarlarni kislorod bilan ta'minlash qobiliyatini kamaytirishi mumkin, natijada buyrakning ishemik shikastlanishiga olib keladi. MR blokerlaridan biri bo'lgan spironolakton, shuningdek, eGFR ning pasayishini va gistopatologik lezyonlarning og'irligini susaytirishi, natijada bemorlarni buyrak ishemik shikastlanishidan himoya qilishi haqida xabar berilgan. Spironolakton shuningdek, proteinuriyani kamaytirish orqali renoprotektiv ta'sir ko'rsatishi haqida xabar berilgan. Eplerenon, CKDda zaiflashgan ta'sirga ega bo'lgan yana bir MR antagonisti, progesteron retseptorlari bilan ham bog'langan spironolaktonga nisbatan MR uchun ko'proq selektiv ekanligi haqida xabar berilgan. Eplerenon yangi ishlab chiqilgan MR antagonisti bo'lib, spironolakton va eplerenonga nisbatan MR uchun ko'proq selektivdir va uning antihipertenziv ta'siri in vitro tadqiqotlarida ko'rsatilgan. Eplerenonning III fazali klinik sinovlari natijalari nafaqat gipertoniya bilan og'rigan bemorlarda, balki 2-toifa diabet va mikroalbuminuriya bilan og'rigan bemorlarda ham uning samaradorligini ko'rsatdi, bu esa eplerenonni CKD bilan og'rigan bemorlar uchun dori-darmonlarni davolash usuliga aylantirishi mumkin.
Herba Cistanche
Birlamchi aldosteronizmning patologiyasi
Birlamchi aldosteronizm barcha gipertenziv bemorlarning 5-10 foizini tashkil qiladi va bu davrda eng keng tarqalgan endokrin kasalliklardan biri hisoblanadi. Aldosteronning yuqorida aytib o'tilgan turli to'qimalarga bevosita salbiy ta'sirini hisobga olsak, PA bilan og'rigan bemorlarni erta aniqlash va davolash boshqa gipertenziv kasalliklarga qaraganda muhimroqdir. Bundan tashqari, birlamchi aldosteronizmda erta yoki prodromal lezyonlarning patologik xususiyatlarini aniqlash PA bilan og'rigan bemorlarni tegishli klinik davolashni o'rnatish uchun zarurdir. Bu, shuningdek, PA uchun klassik mezonlarga javob bermaydigan bemorlar uchun, qon bosimi va sarum elektrolitlari darajasidan qat'i nazar, aldosteronning ortiqcha tizimli salbiy ta'sirini va umumiy populyatsiyada PAning yuqori chastotasini hisobga olgan holda klinik foyda keltiradi. Shuning uchun biz keyingi bo'limlarda birlamchi aldosteronizm patologiyasidagi so'nggi o'zgarishlarni muhokama qilamiz.
PA bemorlarida somatik mutatsiyalar
PA patologiyasining yangi kontseptsiyasi shundan iboratki, avtonom aldosteron ishlab chiqarish va sekretsiyasi bilan shug'ullanadigan adrenokortikal hujayralarning katta qismi ion kanallari yoki nasoslarda somatik mutatsiyalarga ega, shu jumladan kaliy butun kanali subfamiliyasi J 5 a'zosi (KCNJ5), kaltsiy kuchlanishli kanal bo'linmasi 1D ( CACNA1D), ATPaz Na plyus /K plyus transport bo'linmasi 1 (ATP1A1) va ATPase plazma membranasi Ca2 plyus transport 3 (ATP2B3), yuqorida aytib o'tilganidek. Yuqoridagi natijalar, shuningdek, PA patologiyasida ushbu somatik mutatsiyalarning ahamiyati yoki ahamiyatini ko'rsatadi. Bundan tashqari, PA bemorlarida somatik mutatsiyalarning tarqalishi bemorning irqi yoki etnik kelib chiqishiga bog'liqligi va klinikopatologik va gistopatologik xususiyatlar somatik mutatsiyalar o'rtasida farqlanishi haqida xabar berilgan. Misol uchun, KCNJ5 mutatsiyalari PA bemorlarida qayd etilgan barcha somatik mutatsiyalar ichida eng keng tarqalgani hisoblanadi, lekin ular Sharqiy Osiyo APA bemorlarida ham tez-tez uchraydi, bu PA bilan kasallanganlarning deyarli 70 foizini, kavkazlik bemorlarda esa 38 foizni tashkil qiladi. Boshqa tomondan, ATP1A1 va CACNA1D mutatsiyalari Sharqiy Osiyo PA bemorlariga qaraganda kavkazliklarda tez-tez uchraydi.
KCNJ5 dagi mutatsiyalar, ichki rektifikatsiya qiluvchi K plyus 4-kanalni kodlash, Na plyus o'tkazuvchanligini oshirishga olib keladi, bu esa o'z navbatida aldosteron ishlab chiqaruvchi hujayralar membranasining doimiy depolarizatsiyasiga olib keladi. Bu depolarizatsiyalangan hujayra membranasi sitoplazmik Ca2 va ikkinchi xabarchi sifatida oqimini keltirib chiqaradi, bu oxir-oqibat aldosteron biosintezini boshlaydi. CACNA1D dagi mutatsiyalar hujayra ichidagi kaltsiy gomeostazini tartibga soluvchi l-tipli kaltsiy kanali - CaV1.3 subunitini kodlaydi. Na plus / K plus -ATPase 1 subunit ATP1A1 genidagi mutatsiyalar natriy va kaliy gomeostazini o'zgartirib, kaltsiy oqimiga olib keladi. ATP2B3 mutatsiyalari Ca2 va kaltsiy nasosining plazma membranasida tashish holatiga bevosita ta'sir qiladi va shu bilan sitoplazmatik kaltsiy darajasini oshiradi. Bularning barchasi hujayra ichidagi Ca darajasini o'zgartiradi, natijada mutant hujayralarda aldosteronning ortiqcha ishlab chiqarilishiga olib keladi.
Oddiy buyrak usti bezlarida somatik mutatsiyalar
Somatik mutatsiyalar nafaqat APAlarda, balki oddiy adrenokortikal ZGlarda APMlarda ham mavjud. Biz ilgari normal adrenokortikal ZG hujayralarining 21/61 APMlarida (34 foiz) somatik mutatsiyalar, shu jumladan 14 CACNA1D mutatsiyalari mavjudligi haqida xabar bergan edik; 3 ta ATP2B3 mutatsiyasi, 2 ta ATP1A1 mutatsiyasi va 2 ta bir vaqtda CACNA1D va ATP2B3 mutatsiyasi. Oddiy adrenokortikal ZG hujayralarida 6 ta CACAN1D va 2 ta ATP1A1 mutatsiyasi mavjud bo'lib, somatik mutatsiyalar 8/23 APMda ham topilgan (35 foiz). Bundan tashqari, KCNJ5 ning somatik mutatsiyalari patologik bo'lmagan APAlarga ulashgan adrenokortikal ZGda 5 APMda aniqlangan. Boshqa tomondan, qarish APM rivojlanishining potentsial omillaridan biri sifatida qayd etilgan, chunki normal ZG'lardagi APMlar soni qarish bilan ortadi. Bu, shuningdek, inson adrenal APMs rivojlanishida tegishli genlardagi qarish va somatik mutatsiyalar o'rtasidagi bog'liqlikni ko'rsatadi, ammo aniqlik kiritish uchun qo'shimcha tadqiqotlar talab etiladi.
Standartlashtirilgan Cistanche
APM, APN va micro APA o'rtasidagi farq
Buyrak usti bezi venalaridan namuna olish yo'li bilan klinik tashxis qo'yilgan PA holatlarining soni ortib bormoqda, ammo ko'pchilik lezyonlar har doim ham muntazam kompyuter tomografiyasida aniqlanmaydi. Ushbu "KT-salbiy lezyonlar" deb ataladigan APDH, APN, APM va aldosteron ishlab chiqaruvchi mikro APA kiradi, ular batafsil gistopatologik tekshiruv bilan tasdiqlanishi kerak. Yuqorida aytib o'tilganidek, H&E-bo'yalgan to'qimalarning bo'limlari APNni APMdan histopatologik jihatdan ajrata oladi; biroq, mikro APAlar ham APN yoki APM ga o'xshash gistologik xususiyatlarni namoyon qiladi va maksimal o'lchami 10 mm dan kichikroq va faqat H&E bilan bo'yalgan to'qimalarning muntazam bo'laklarida tekshirilganda ko'rinadiganligi xabar qilingan. Shuning uchun APN/APM va mikro-APA o'rtasidagi aniq farqlash batafsil gistopatologik tahlilga, shu jumladan tasdiqlangan CYP11B2 immunohistokimyosiga asoslangan bo'lishi kerak. CYP11B2 immunoreaktivligi naqshlarining tashqidan ichkigacha gradientini o'simtaga xos bo'lmagan APN/APMlarda aniqlash mumkin, holbuki bu noyob CYP11B2 ekspressiyasining polaritesini o'simta hosil qiluvchi mikro-APAlarda hech qachon aniqlab bo'lmaydi.
APM, APN va APA o'rtasidagi potentsial assotsiatsiyalar
APM aniqlanganda, yaqinda har bir kichik tipdagi aldosteron ishlab chiqaradigan bu lezyonlar o'rtasidagi bog'liqlik haqida xabar berilgan. Darhaqiqat, bir lezyondan ikkinchisiga o'tish yo'li aniqlanmagan. Biroq, ilgari xabar qilingan topilmalarimiz shuni ko'rsatadiki, APN va APM ham o'xshash somatik mutatsiya profiliga ega, ya'ni CACNA1D mutatsiyalari asosan aniqlangan, ammo tahlil paytida APM va APN ham yaxshi ajratilmagan. Yuqoridagi natijalar, shuningdek, APN va APM o'rtasida o'simtaga xos bo'lmagan o'tish yo'li bo'lishi mumkinligini ko'rsatadi. Biroq, o'simta hosil bo'lmagan APNlar o'simta hosil qiluvchi APA ga aylanishi noma'lumligicha qolmoqda, chunki APAlarning asosiy KCNJ5 somatik mutatsion modeli APNlarning asosiy CACNA1D somatik mutatsion modeli bilan taqqoslanadi.
Aldosteron ishlab chiqaruvchi adenoma morfologiyasi
Oddiy buyrak usti korteksi tashqaridan ichkariga ZG, ZF va retikulyar zonadan (ZR) iborat, ammo normal buyrak usti bezlari hujayralari differensiallashganda yoki tugunlar yoki o'smalarga, shu jumladan aldosteron ishlab chiqaruvchi lezyonlarga aylanganda, bu lezyonlarning hujayralari odatda oddiy kortikal hujayralarni, ayniqsa ZF va ZR hujayralarini taqlid qiluvchi hujayralarning murakkab aralashmasi. Biz yaqinda ZF va ZG/ZR hujayralarini taqlid qiluvchi bu hujayralarni potentsial chalkashmaslik uchun ZG yoki ZF-ga o'xshash hujayralar emas, balki aniq va ixcham hujayralar deb atadik va ehtimol yuqorida ko'rsatilgan atamalarning funktsional xususiyatlariga ishora qildik. Zich hujayralar nisbatan yuqori yadroga va zaif sitoplazmatik eozinofil lipidlarga ega. Bundan farqli o'laroq, tiniq hujayralar yadro va sitoplazma nisbati nisbatan past va lipidga boy sitoplazmaga ega. APAlarda biz ilgari KCNJ5 mutant APAlari KCNJ5 yovvoyi tipdagi APAlarga nisbatan asosan aniq hujayralardan iborat ekanligini ko'rsatdik. Bundan tashqari, CYP11B2 immun javobining nisbiy intensivligi, ayniqsa KCNJ5 mutant APAlarida aniq hujayralar soni bilan sezilarli va ijobiy bog'liq edi. Boshqa tomondan, biz ATP1A1 va CACNA1D mutant APAlari aniq hujayralarga qaraganda ko'proq zich hujayralardan iborat ekanligini ko'rsatdik. Aksincha, ATP2B3 mutant APAlari asosan KCNJ5 mutant APAlari bilan bir xil darajada gialin o'simta hujayralaridan iborat edi. APM yoki APNlarda 32 ta tugun yoki mikronoduldan 13 tasi asosan zich hujayralardan va 32 ta noduldan 18 tasi asosan shaffof hujayralardan iborat edi. Dominant genotip CACNA1D dominant genotip KCNJ5 mutatsiyasiga ega APA bilan solishtirganda gialin hujayralarining zich hujayralarga nisbati pastroq edi. APDHda aldosteron ishlab chiqaruvchi lezyonlar zich yoki gialin hujayralar emas, balki morfologik jihatdan normal ZG hujayralaridan iborat edi.
Cistanche ekstraktivaCistanche kukuni
Aldosteron ishlab chiqaruvchi lezyonlarning klinikopatologik korrelyatsiyasi
APA va BHA klinik jihatdan ochiq PA holatlarining aksariyat qismini tashkil qiladi, bu odatda PA bilan kasallangan bemorlarni boshqaradigan ko'pchilik klinisyenler uchun diagnostika qiyinchilik tug'dirmaydi. Shu bilan birga, plazma renin faolligi bostirilgan, ammo plazmadagi aldosteron darajasi normal yoki biroz yuqori bo'lgan ba'zi bemorlarda normal qon bosimi borligi haqida xabar berilgan. APM odatda normal adrenokortikal ZGda aniqlanadi, buning natijasida fiziologik aldosteron ishlab chiqariladi. Shu bilan birga, APMlar APA lezyonlariga qo'shni oddiy ZGda ham topilganligi xabar qilingan, bu APMlarning avtorenga bog'liq emasligini ko'rsatadi. Bundan tashqari, yuqorida aytib o'tilganidek, APM tez-tez somatik mutatsiyaga uchraydi va ularning soni yoshga qarab ortadi. Yuqoridagi topilmalar shuni ko'rsatadiki, fiziologik reninga bog'liq APMlar qarish yoki genetik kasalliklar tufayli patologik reninga bog'liq APMlarga aylanishi mumkin, bu ham PAdagi normal qon bosimini tushuntirishi mumkin. Bundan tashqari, IHA bilan og'rigan bemorlarda APM yoki APNlar maydoni oddiy bemorlarga qaraganda kattaroq edi, bu patologik APMlar ham normaldan dominant PAga o'zgarishi bilan bog'liq bo'lishi mumkinligini ko'rsatadi, ammo buni aniqlashtirish uchun qo'shimcha tadqiqotlar talab etiladi.
Sin Gao1. Yuto Yamazaki1, Yuta Tezuka2,3, Kei Omata2,3, Yoshikiyo Ono3, Ryo Morimoto3, Yasuxiro Nakamura4, Takashi Suzuki5, Fumitoshi Satoh2,3, va Xironobu Sasano1.
Patologiya kafedrasi, Toxoku universiteti, Oliy tibbiyot maktabi, Sendai, Miyagi, Yaponiya
Klinik gipertoniya, endokrinologiya va metabolizm bo'limi, Toxoku universiteti Oliy tibbiyot maktabi, Sendai, Miyagi, Yaponiya
Toxoku universiteti kasalxonasi, Nefrologiya, endokrinologiya va qon tomir tibbiyoti boʻlimi, Senday, Miyagi, Yaponiya
Toxoku tibbiyot va farmatsevtika universiteti, Patologiya bo'limi, Tibbiyot fakulteti, Sendai, Miyagi, Yaponiya
Patologiya va gistotexnologiya bo'limi, Toxoku universiteti Oliy tibbiyot maktabi, Sendai, Miyagi, Yaponiya
