Hujayra terapiyasida buyrak mikrosirkulyatsiyasini tasvirlash

Aloqa:ali.ma@wecistanche.com

Katerina Apelt va boshqalar

Buyrak kasalligi uchun Cistanche poyasi, namunani olish uchun shu yerni bosing

Annotatsiya:

Buyrakmikrovaskulyar kamayishi progressivda hal qiluvchi rol o'ynaydibuyrakkasallik. Shu sababli, buyrak mikrosirkulyatsiyasini vizualizatsiya qilish usullari kasallik mexanizmlari haqidagi tushunchamizni oshiradi va natijada hujayra asosidagi terapiyani baholash uchun yangi yondashuvlarni taqdim etishi mumkin. Biroq, hozirgi vaqtda klinik amaliyotda buyrak kasalligi bilan og'rigan bemorlarda vaqt o'tishi bilan buyrak mikrovaskulyar o'zgarishlarini kuzatish uchun invaziv bo'lmagan, xavfsiz va samarali tasvirlash usullari mavjud emas. Muhimligini ta'kidlash uchun biz buyrak mikrosirkulyatsiyasi haqidagi mavjud bilimlarni umumlashtiramiz va progressiv buyrak kasalligining ishtirokini muhokama qildik. Bundan tashqari, buyrak mikrovaskulyar morfologiyasi, funktsiyasi va xatti-harakatlarini aniqlash uchun mavjud tasvirlash usullarining umumiy ko'rinishi tegishli imtiyozlar va cheklovlar bilan taqdim etiladi. Oxir-oqibat, kapillyar darajagacha bo'lgan aniqlik bilan in vivo o'qishlar asosida buyrak kasalligini baholash va tekshirish zarurati diagnostika va terapiya sohasida paradigmani o'zgartirishi mumkin.nefrologiya.

Kalit so‘zlar: buyrak; mikrosirkulyatsiya; mikrovaskulyarkamdan-kam uchraydi; hujayra terapiyasi; tasvirlash

1.Kirish

Buyrak tomirlari anatomik jihatdan murakkab arxitekturaga ega, bu uning o'ziga xos fiziologik funktsiyasini aks ettiradi [1]. Mikrotomirlar tarmog'ining gemodinamik o'zgarishlarga yuqori dinamik moslashuviga qaramay, qon tomir disfunktsiyasining natijasi yoki hatto sababi bo'lishi mumkin.buyrakkasallikning rivojlanishi va rivojlanishi [2,3]. Shunga ko'ra, mikrovaskulyar disfunktsiya buyrakning fibrotik shikastlanishining dastlabki belgisi bo'lib xizmat qilishi mumkin, bu buyrak mikrovaskulyar arxitekturasi va funktsiyasini invaziv bo'lmagan baholash va tasdiqlash buyrak fifibrozini kamaytirishga qaratilgan terapiya samaradorligini baholash uchun katta yaxshilanish bo'ladi.

Klinik amaliyotda surunkali kasallikning og'irligibuyrakkasallik (CKD) engil (60-89 ml/min/1,73 m2), o'rtacha (30-59 ml/min/1,73 m2) yoki og'ir (15-29 ml/) ni aks ettiruvchi glomerulyar filtratsiya tezligiga (GFR) qarab tasniflanadi. min/1,73 m2 ) kamaydibuyrakfunktsiyasioldindan belgilangan toifalarga asoslanadi [4]. Kasallikning rivojlangan CKD va oxirgi bosqichli buyrak kasalligi (ESRD) ga o'tishi GFR 15 ml / min / 1,73 m2 dan kam bo'lgan glomeruloskleroz va tubulointerstitial fibrozning paydo bo'lishi bilan belgilanadi. Bir qator tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, buyrak kapillyarlarining yo'qolishi fenomeni, ya'ni buyrak mikrovaskulyar kamayishi buyrak kasalligining og'irligi bilan chambarchas bog'liq bo'lib, keyinchalik CKD ga o'tish biologiyasida ishtirok etadi [3,5-7]. Buyrak fifibrozining shakllanishi peritubulyar kapillyarlarning yo'qolishi va undan keyin buyrak epiteliyasining yo'qolishi uchun markaziy xususiyat sifatida ta'kidlangan. Agar buyrakning mikrotomirlarini himoya qilish yoki hatto tiklash mumkin bo'lsa, buyrak strukturaviy to'qimalarining yaxlitligi yaxshilanadi va kasallikning rivojlanishining oldini olish mumkin [2,8]. Bundan tashqari, buyrakning shikastlanish darajasi qaytarilmasidan oldin shikastlanishning og'irligini baholash uchun terapevtik oynani aniqlash mumkin. Xususan, mezenximal stromal hujayralar (MSC) ning istiqbolli ilovalari kabi hujayra terapiyasidan foydalanish buyrak tomirlari kasalliklarini davolash uchun baholanishi va takomillashtirilishi mumkin. Shu bilan birga, buyrak mikrovaskulyar kamayishi haqida batafsil tushunchaga hali ham yuqori aniqlikdagi va tomirlar arxitekturasi va funksionalligini noinvaziv kuzatish imkonini beruvchi tasvirlash usullarining yo'qligi to'sqinlik qilmoqda.

Ushbu sharhda biz buyrak mikrovaskulaturasi va mikrosirkulyatsiyaga ta'sir qilishi mumkin bo'lgan patologik mexanizmlar haqidagi mavjud bilimlarni umumlashtiramiz. Biz peritsitlarning ahamiyatini muhokama qilamiz va ularning mikrovaskulyar disfunktsiya va kamayishi orqali buyrak kasalligining rivojlanishiga olib keladigan markaziy roli haqida tushuncha beramiz, shuningdek, ularning rivojlanishi.buyrakfibroz. Keyinchalik, buyrak mikrosirkulyatsiyasidagi bunday o'zgarishlarni kuzatishi mumkin bo'lgan tasvirlash texnikasidagi yangi ishlanmalarni tasvirlaymiz.

2. Buyrak tomirlari

2.1. Buyrak qon aylanishi

Inson tanasining mikrotomirlari arteriolalar, kapillyarlar va venulalardan iborat bo'lib, qon va atrofdagi to'qimalar o'rtasida kislorod, ozuqa moddalari va metabolitlar almashinuvini amalga oshiradi [8,9]. Shubhasiz, mikrosirkulyatsiyaning hayotiy funktsiyasi organning metabolik ehtiyojlaridan kelib chiqqan holda qat'iy tartibga solinadi. Arteriolalarning asosiy mas'uliyati kapillyarlar darajasida hayotiy almashinuvni ta'minlash uchun qarshilikni sozlash orqali qon oqimini tartibga solishdir [10]. Shu munosabat bilan, asosiy to'qimalarning gomeostatik talabiga doimiy moslashish, asosan, endotelial hujayralarning dinamik plastikligiga bog'liq. Shu bilan birga, mikrosirkulyatsiyaning endotelial salomatligi qon tomirlarini jismonan barqarorlashtiradigan, angiogenezni tartibga soluvchi va qon oqimini boshqaradigan peritsitlar bilan yaqin hujayralararo aloqaga tayanadi [11,12].

Buyrak qon tomir tarmog'ining ajoyib heterojenligini aks ettiruvchi o'ziga xos morfologik va funktsional xususiyatlarga ega bo'lgan juda qon tomirlangan organdir [1,10]. Qon buyrak arteriyasi orqali buyrak tos suyagi orqali kiradi (1-rasm), u keyinchalik buyrak tos bo'shlig'ida ikkiga bo'linib segmentar arteriyalarga bo'linadi va kichik kosa sathida bosqichma-bosqich buyraklararo arteriyalarga shoxlanadi, ular buyrak piramidalari orasiga tarqaladi [1,13]. ]. Korteks va medulla o'rtasidagi chegarada interlobar arteriyalar yoysimon arteriyalarga oqib o'tadi va ikkala buyrak bo'limi o'rtasida anatomik ajralish hosil qiladi [1]. Korteksda kortikal radiat arteriyalar yoki kortikal penetratsion arteriolalar deb ham ataladigan interlobulyar arteriyalar yoysimon arteriyalardan perpendikulyar ravishda paydo bo'ladi va glomerulyar daraxtning turli shoxlarini ta'minlash uchun afferent arteriolalarga ajralib chiqadi. Glomerulyarlarning joylashishiga qarab, filtrlangan qon proksimal va distal kanalchalarni o'rab turgan kortikal kapillyar pleksusda yoki Henle halqasi darajasida medullar kapillyar pleksusda birlashadi. Nihoyat, qon venoz tizimga oqib o'tadi, u arterial tarmoqqa parallel ravishda buyrakdan chiqadigan interlobulyar, yoysimon, interlobar, segmentar va oxir-oqibat, siydik chiqarish kanali ustidagi buyrak venasi orqali chiqadi. Umuman olganda, bu asosiy qon tomir naqsh sutemizuvchilarda saqlanib qolgan [14,15].

2.2. Buyrakning kapillyar tarmoqlari

Buyrak mikrotomirlari arxitekturasining murakkabligi turli xil buyrak qon tomirlarining turli morfologiyasi bilan aks ettirilgan (2-rasm). Buyrak endoteliyasi va ularning atrofidagi perivaskulyar hujayralarning strukturaviy va funktsional heterojenligi kapillyar tarmoq turi bilan chambarchas bog'liqdir [15-17]. Aslida, turli kapillyar qatlamlarning mavjudligi glomerulyar kapillyarlar tarmog'i orqali filtratsiyani, shuningdek peritubulyar kapillyar tarmoq va medullar kapillyar tarmog'i orqali sekretsiya va reabsorbtsiyani ta'minlaydigan ajoyib xususiyatdir [1,13,14]. Kortikal mikrosirkulyatsiya asosan glomerulyar filtratning reabsorbtsiyasini ta'minlaydi, tuz va suvning ajralishi asosan medullar mikrovaskulyar bo'linma tomonidan boshqariladi [14]. Qizig'i shundaki, medulla umumiy buyrak to'qimasi massasining taxminan 30 foizini tashkil qilsa ham, umumiy buyrak qon oqimining (RBF) atigi 10 foizini tashkil qiladi [10]. Anatomik holatiga ko'ra, buyrak mikrosirkulyatsiyasi (i) kortikal mikrosirkulyatsiyaga bo'linishi mumkin; va (ii) medullar mikrosirkulyatsiyasi [13,14].

Kortikal mikrosirkulyatsiya jismonan yoysimon arteriyalar bilan ajratilgan bo'lib, ular glomerulyar kapillyar tarmoqni ta'minlash uchun ikkala tomondan bir nechta afferent arteriolalarga tarqaladigan interlobulyar arteriyalarni keltirib chiqaradi [14]. Dallanish korteks ichidagi glomerullarning joylashishiga qarab boshqa burchak ostida sodir bo'ladi. Afferent arteriola orqali 6-8 kapillyar halqadan iborat bo'lgan glomerulyar kapillyar tarmoq filtrlangandan so'ng efferent arteriola orqali chiqadigan qon bilan ta'minlanadi [10]. Glomerulyar kapillyarlar (2a-rasm) podotsitlar bilan qoplangan yupqa, uzluksiz va asosan tekis fenestrlangan endoteliydan hosil bo'ladi. Fenestrlangan joylar butun hujayra yuzasining 20-50 foizini egallashi mumkin [16]. Kortikal glomerullar buyrakda mavjud bo'lgan barcha glomeruliyalarning 90 foizini tashkil qiladi va shuning uchun RBF ning ko'p qismi asosan o'tib ketishi ajablanarli emas [13]. Barcha glomerullarning qolgan 10 foizi kortiko-medullar chegarasida joylashgan va kattaroqdir. Glomerulyar o'lchamdagi farqlardan tashqari, kortikal va jukstamedullar glomeruliyalarni ta'minlaydigan afferent va efferent arteriolalarning strukturaviy farqlari kapillyar bosimni saqlashning ahamiyati bilan izohlanishi mumkin.

Qonning to'g'ri filtrlanishini ta'minlash uchun kortikal afferent (2b-rasm) va kortikal efferent (2c-rasm) arteriolalari o'rtasidagi diametr farqi 15 mkm va 10 mkm [13]. Qon bosimi silliq mushak hujayralari (SMCs) bilan o'ralgan doimiy endoteliyni tushuntiruvchi qarshilik o'zgarishlari vositasida afferent arteriolalar tomonida tartibga solinadi [18]. Afferent arteriolani sinchiklab tekshirish, odatda uchraydigan tomir uzunligi bo'ylab bir xil endoteliy emas, balki ikkita tomir segmentining mavjudligini aniqlaydi. Afferent arteriolaning proksimal qismi tomirlarning qisqarishi uchun zarur bo'lgan mahkam joylashtirilgan SMC larga ega bo'lgan o'tkazmaydigan endoteliydan iborat. Distal qismdan farqli o'laroq, glomerulusga yaqin joylashgan va fenestratsiya mavjudligi sababli o'tkazuvchan endoteliydan iborat. Qizig'i shundaki, bu fenestratsiya yuqori qon tomir bosimi bo'lgan tomirlarda juda kam uchraydigan xususiyatdir. Bundan tashqari, kub shaklidagi renin ishlab chiqaruvchi peritsitlar glomerulusdagi mahalliy qon bosimini tartibga solish uchun vositachilik qilish uchun afferent arteriolaning distal qismini o'rab oladi [17,19].

Filtrlangan qon har bir kortikal glomeruliyadan efferent arteriola orqali chiqib, buyrak kanalchalarini o'rab turgan zich kortikal kapillyar pleksusda birlashadi [10]. Glomerulyar kapillyar tizimdan tashqari, bu ikkinchi kapillyar bo'linma peritubulyar kapillyar tizim sifatida tanilgan [16]. Peritubulyar kapillyarlar (2d-rasm) o'rtacha diametri taxminan 7 mkm [13,15] bo'lgan fenestratlangan va yupqa devorli. Bu kapillyarlar buyrak po'stlog'ida joylashgan kanalchalarni kislorod va ozuqa moddalari bilan ta'minlaydi, lekin ular paydo bo'lganini ham ta'minlamaydi [10,15]. Peritubulyar kapillyarlar to'g'ri vazaning medullar kapillyarlariga nisbatan ancha uzluksiz endoteliyni, shuningdek kichikroq diametrni namoyish etadi [13,16]. Buyrak kasalliklarida glomerulyar shikastlanish nihoyat quyi oqimdagi ketma-ket joylashgan peritubulyar kapillyarlarga ta'sir qiladi va shu bilan buyrak kasalligining rivojlanishini tezlashtiradi [10,20].

Juxtamedullar afferent arteriolaning diametri (2e-rasm) taxminan 20 mkm, juxtamedullar efferent arteriolaning (2f-rasm) esa qalinroq ichki diametri 20-25 mkm [13]. Juxtamedullar glomerulusdan chiqadigan efferent arteriola bir nechta SMCs bilan o'ralgan. Tomir diametridagi bu sezilarli farq, shuningdek mushaklarning kuchayishi ishemiyada ushbu glomerulus turining ishtiroki haqidagi munozaralarni kuchaytirmoqda. Ko'rinib turibdiki, buyrak tomirlari arxitekturasi medullani ishemik shikastlanishdan saqlab qolish uchun ma'lum bir tarzda tashkil etilgan. Juxtamedullar glomerulyarning afferent va efferent arteriolalari medullar qon guruhini (MBF) tartibga solish uchun javobgar bo'lmasligi mumkin degan gipoteza mavjud, ammo bu ularning glomerulyar filtratsiya tezligini boshqarishdagi roliga zid bo'lishi mumkin [21]. Buning o'rniga, tashqi medullaning ichki chizig'ida joylashgan tomir to'plamlarining tushayotgan vasa rekta (DVR) MBF ni nazorat qilish uchun javobgar bo'lib, bu tomir bo'linmasini o'rab turgan peritsitlarning ko'pligini tushuntirishi mumkin. Shuning uchun DVR arterial bosimni uzoq muddatli tartibga solishda asosiy rol o'ynaydi [13]. Yukstamedullar glomeruli bilan bog'langan efferent arteriolalar qon tomir to'plamlari orqali oqib o'tadi, ular tashqi medullaning ichki chizig'ida joylashgan DVRga aylanadi. DVR ko'tarilgan vasa rekta (AVR) bilan bog'langan medullar kapillyar tarmog'ini keltirib chiqaradi [1].

Medullar mikrosirkulyatsiyasi juxtamedullar glomeruliyadan kelib chiqqan efferent arteriolalar medulla deb nomlanuvchi buyrak to'qimalarining qolgan 30 foizini ta'minlash uchun to'qimalarga chuqurroq kirganda boshlanadi [13,14]. Bitta buyrak piramidasining medullasi anatomik jihatdan ikki qismga bo'linadi: tashqi medulla to'g'ridan-to'g'ri korteks ostida joylashgan, undan keyin papilla deb ataladigan parenximaning cho'qqisiga qadar tarqaladigan ichki medulla. Umuman olganda, buyrak piramidasining uchidan medullar kapillyarlarining soni ortadi. Yaqinroq kuzatish shuni ko'rsatadiki, tashqi medulla yanada tashqi chiziqqa va zich kapillyar pleksus va to'plamlararo pleksusni o'z ichiga olgan yuqori qon tomirlangan ichki chiziqqa bo'linishi mumkin [15]. To'plamlararo kapillyarlar fenestrlangan endoteliy bilan xarakterlanadi va yoysimon vena bilan bog'langan [14,22].

Har bir juxtamedullyar efferent arteriola qon tomir to'plamlari deb nomlanuvchi bir nechta to'plamlarga bo'linib, korteksning peritubulyar kapillyarlariga nisbatan kattaroq diametrga ega bo'lgan DVR shoxlarini (2g-rasm) hosil qiladi [15,23]. Bir nechta peritsitlar qon tomir to'plamlarining DVR endoteliyasiga biriktirilgan [17]. Qizig'i shundaki, ichki medullaning DVR (2h-rasm) da tomirlarni o'rab turgan peritsitlar soni kamayadi [15,17]. DVRning tashqi va ichki medulla bo'linmasidagi bunday morfologik joylashuvi uning ikki tomonlama funktsiyasini aks ettiradi [10]. Aniqroq aytadigan bo'lsak, DVRning vazokonstriksiyasi ko'pincha tashqi medullada joylashgan proksimal qismida namoyon bo'ladi [15]. Distal qismida, ya'ni ichki medullada esa asosan elektrolitlar almashinuvi sodir bo'ladi. Bu anatomik farq bevosita morfologik ko'rinish va funksional xususiyat jihatidan peritsitlarning aniq subpopulyatsiyasini nazarda tutadi [15,17].

Ichki medullaning chuqurligida DVR ning turli tarmoqlari sezilarli darajada kichikroq AVR ga ulanishdan oldin murakkab kapillyar tarmoqqa bo'linadi [10]. DVR ning endoteliysi AVR ning endotelial hujayralaridan farqli o'laroq uzluksizdir (2i-rasm), ular yuqori darajada fenestrlangan. Oxir-oqibat, barcha qon AVR dan, shuningdek, kortikal kapillyar pleksusning peritubulyar kapillyarlaridan venoz tizimga to'planadi. Odatda, buyrak venalari juda yupqa tomir devoriga ega bo'lib, interlobulyar, yoysimon va interlobar venalar fenestrlangan va diafragmalarni o'z ichiga oladi. Ajablanarlisi shundaki, interlobulyar venalar ingichka va yuqori fenestratlangan epiteliy tufayli venalarga qaraganda peritubulyar kapillyarlar bilan ko'proq o'xshashdir.

Turli xil buyrak mikrovaskulyar segmentlari va ularning hujayra darajasida oqlangan morfologik ko'rinishi mavjud murakkablikning yanada murakkab kasallik mexanizmiga aylanishiga shubha tug'diradi. Shuning uchun keyingi bo'limda buyrak mikrovaskulyar nosozliklar bilan bog'liq bo'lgan asosiy jarayonlarga e'tibor qaratiladi.

3. Buyrak mikrotomirlari faoliyatining buzilishi

3.1. Endotelial disfunktsiya

Buyrak endoteliysi asosan fiziologik sharoitda tinch holatda; ammo mikromuhitdagi o'zgarishlarga, ya'ni siljish stressi, gipoksiya, oksidlovchi stress yoki yallig'lanishga javoban endotelial hujayra faollashuvi sodir bo'ladi va angiogen o'sish omillari ishlab chiqariladi [24]. Triggerga qarab, endotelial hujayra faollashuvi mikrotromblar hosil bo'lishi uchun immun hujayra yopishishini va infiltratsiyasini rag'batlantirish uchun yallig'lanishga qarshi va protrombotik fenotipni keltirib chiqarishi mumkin. Shu bilan birga, qon tomir to'sig'ini mos keladigan keng tartibga solish funktsiyasi va erigan moddalarni tashish uchun o'tkazuvchanlikni saqlab turish uchun tinch holatda bo'lgan, shuningdek faollashtirilgan endotelial hujayralarning metabolik holatini qattiq tartibga solish kerak.

To'qimalarning yaxlitligi va organ funktsiyasi asosan mikrovaskulyar tarmoqning to'g'ri perfuziyasiga bog'liq [8]. Shu sababli, endotelial hujayralar kapillyarlarning sonini, morfologik shakli va funktsiyasini sozlash orqali atrof-muhit o'zgarishlariga dinamik moslashishni ta'minlash uchun yuqori plastisiyaga ega bo'lishi ajablanarli emas [1,2,8]. Qon bosimining uzoq davom etishi mikrosirkulyatsiyada qaytarilmas o'zgarishlarga olib keladi, bu esa moslashuv xususiyatlarining buzilishi bilan tavsiflangan shikastlangan endotelial hujayralarni keltirib chiqaradi. Bu buzilgan gomeostaz azot oksidi (NO), gipoksiya qo'zg'atuvchi omil-1 (HIF-1) va qon tomir endotelial o'sish omili (VEGF) ning kamayishi va boshqa omillarning ko'payishi bilan namoyon bo'ladi. angiostatin, endostatin va trombospondin kabi [1]. Shunisi e'tiborga loyiqki, buyrakdagi endotelial disfunktsiyaga moyillik har xil bo'lib, buyrak mikrosirkulyatsiyasining turli bo'limlarida joylashgan endotelial hujayra turiga bog'liq [16,24]. Buyrak endotelial hujayralarining heterojen fenotiplarini va ularning mikrovaskulyar o'zgarishlarga turlicha munosabatini tushuntirish uchun Dumas va boshqalar. [25] yaqinda bir hujayrali RNK ketma-ketligidan foydalangan holda buyrak endoteliyasining yuqori aniqlikdagi atlasini taqdim etdi.

Endotelial disfunktsiya ko'pincha buyrak funktsiyasining o'tkir va progressiv pasayishi bilan birga keladi [24]. Ushbu nosozlik qon tomir qarshiligini oshiradi, bu esa RBF ning pasayishi bilan birga keladi [26]. Vazokonstriksiyaning uzoq davom etishi to'qimalarning etarli darajada perfuziyasini va morfologik o'zgarishlarga olib keladigan stress va o'sish omillarining faollashishini keltirib chiqaradi. Har qanday haqoratning og'irligiga va ayniqsa davomiyligiga qarab, RBF mikrosirkulyatsiyadagi tizimli o'zgarishlarni kiritish orqali qaytarib bo'lmaydigan tarzda o'zgarishi mumkin. Ushbu morfologik o'zgarishlar mikrovaskulyar qayta qurish deb nomlanuvchi jarayon tufayli yuzaga keladi. Mikrovaskulyar remodeling mikrovaskulyarlarning funktsional o'zgarishlariga javob sifatida tavsiflanadi, natijada gemodinamik gomeostazga erishish uchun oxirgi urinishda mikrotomirlar arxitekturasining strukturaviy darajada o'zgarishiga olib kelishi mumkin [1,2,8]. Nihoyat, endotelial disfunktsiya "no-reflow" deb ataladigan hodisaga olib kelishi mumkin, buning natijasida perfuziya tiklana olmaydi, natijada o'tkir buyrak shikastlanishiga (AKI) olib keladigan quvurli epiteliya hujayralarining shikastlanishiga olib keladi [24].

Shuni ta'kidlash kerakki, endotelial disfunktsiya nafaqat buyrak kasalligi bilan bog'liq, balki kasallikning rivojlanishini faol ravishda qo'zg'atadi [24]. Buyrak mikrotomirlarining buzilishi hujayra shikastlanishi natijasida kelib chiqqan endotelial disfunktsiyada namoyon bo'ladi, bu peritsitlarning endotelial qatlam bilan yaqin o'zaro ta'sirini buzadi va uyali aloqani buzadi.

3.2. Buyrak etishmovchiligida peritsitlarning ishtiroki

CKDning markaziy xususiyati peritubulyar kapillyar tarmoqning progressiv yo'qolishidir, bu jarayon kamdan-kam uchraydigan deb ataladi [27]. Tubulointerstitial fibroz, shuningdek, shikastlangan quvurli epiteliya buyrakdagi kapillyarlarning kamayishi [27] oldidan sodir bo'ladi, bu mikrovaskulyar kamayishi esa fifibrozning og'irligi bilan bevosita bog'liqdir [28,29]. Bundan tashqari, siyraklanish darajasi KBH bilan og'rigan bemorlarda interstitsial shikastlanish darajasini, shuningdek, glomerulyar filtratsiya tezligidagi o'zgarishlarni taxmin qilish uchun aniqlandi [28]. Ushbu topilmalar CKD rivojlanishida va fibroz patogenezida mikrovaskulyar destabilizatsiya/yo'qotishning erta, tezlikni cheklovchi rolini ko'rsatadi [30]. Yurak-qon tomir xavf omillari bilan surunkali endotelial hujayra faollashuvi endotelial hujayralar bilan o'zaro ta'sir qilish orqali kapillyarlarning barqarorlashuvi va proliferatsiyasida muhim rol o'ynaydigan peritsitlarning yo'qolishiga olib kelishi mumkin [31]. Darhaqiqat, to'plangan dalillar peritsitlarning ahamiyatini va ularning buyrak mikrovaskulyar salomatligida ishtirokini aniq ko'rsatadi [17].

Peritsitlar - kapillyarlarning bazal membranasi ichida joylashgan endoteliyni qoplaydigan cho'zilgan jarayonlarga ega perivaskulyar devor hujayralari [32]. Ular mezenximal kelib chiqishi bo'lgan hujayralar bo'lib, D1 (FoxD1) va stromal progenitor populyatsiyasidan kelib chiqadi, ular buyrak tomirlarining boshqa devor hujayralarini, shu jumladan SMCs, rezident fibroblastlar, renin hujayralari va mezangial hujayralarni keltirib chiqaradi [33], Buyrak tomirlarining barcha endotelial hujayralari ildiz hujayrali leykemiyadan (SCL) va progenitatorlardan kelib chiqadi [34]. Peritsitlar rezident (perivaskulyar) fibroblastlardan farq qiladi, chunki ular tomirlarning bazal membranasiga singib ketgan, ammo buyraklardagi ko'pgina tadqiqotlar peritsitlar va perivaskulyar fibroblastlar o'rtasida farq qilmaydi [31,35], ehtimol o'ziga xos belgilarning etishmasligi tufayli. Ko'pincha peritsitlarni aniqlash uchun ishlatiladigan markerlarga trombotsitlardan kelib chiqadigan o'sish omili retseptorlari- (PDGFR), xondroitin sulfat proteoglikan NG2, -silliq mushak aktin (SMA), differentsiatsiya klasteri 73 (CD73) va PDGFR kiradi, ammo bu markerlar turli xil ( bir-biriga o'xshash) turli anatomik hududlarda lokalizatsiya qilingan peritsitlarning kichik to'plamlari, bu hujayra populyatsiyasining heterojenligini [17] va, ehtimol, funktsional heterojenligini aks ettiradi. Peritsitlar tomirlarning rivojlanishini, barqarorlashishini, kamolotini va qayta tuzilishini [11] qattiq tartibga soladi va qon oqimini vazokonstriksiya orqali boshqaradi. Peritsitlar funktsional ravishda angiotensin II va adenozin trifosfat (ATP) kabi vazokonstriktiv omillar, shuningdek, NO va prostaglandinlar kabi vazodilatator omillar bilan tartibga solinadi [17]. Qon tomirlarining etukligi qon tomirlarini barqarorlashtirish va qon bosimini nazorat qilish uchun perivaskulyar hujayralarni jalb qilishga bog'liq [12].

Buyrakda peritsitlar kortikal glomeruli afferent arteriolalarining distal qismlarini o'rab turadi va asosan peritubulyar kapillyarlarda va to'g'ri vazada joylashgan [13,19]. Bundan tashqari, mezangial hujayralar buyrak peritsitlarining (ixtisoslashtirilgan) kichik to'plami bo'lib, ular glomerulyar kapillyarlarni tizimli qo'llab-quvvatlash va glomerulyar gemodinamikani tartibga solishda muhim ahamiyatga ega. Bundan tashqari, arteriolalarda joylashgan kontraktil jukstaglomerulyar peritsitlar mahalliy glomerulyar qon bosimiga vositachilik qiladi va renin sekretsiyasi orqali tizimli qon bosimiga ta'sir qiladi [19]. Qizig'i shundaki, stroma bo'linmasidan olingan renin prekursor hujayralari qon tomirlarining rivojlanishi bilan fazoviy-zamoniy bog'liqdir, arterial shoxlarning shakllanishidan oldin shoxlanish nuqtasida reninni ifodalovchi hujayralar paydo bo'lishi ko'rsatilgan [33,36]. Bundan tashqari, transgen renin reportyor zebrafish yordamida reninni ifodalovchi hujayralar angiogen novdalardan oldin ekanligi ko'rsatildi [37]. Katta yoshli sichqonchaning buyragida renin kelib chiqqan hujayralar perivaskulyar joylarda ham kuzatiladi va peritsit belgilari (PDGFR / NG2) [38] bilan birga bo'yaladi, bu tomirlarni saqlashda ushbu kichik to'plamning muhim rol o'ynashini ko'rsatadi.

3.3. Endotelial hujayra-peritsit signalizatsiyasi

Peritsitlar endotelial hujayralar bilan barqarorlashuv va angiogen o'sish uchun zarur bo'lgan signalizatsiya yo'llarini tartibga soluvchi ko'plab o'zaro ta'sirlar orqali o'zaro ta'sir qiladi. VEGF, PDGF, transformatsion o'sish omili- (TGF-) va angiopoietin-1 (Ang-1) kabi ajratilgan omillar orqali, shuningdek, to'g'ridan-to'g'ri endotelial-peritsit o'zaro aloqasi orqali peritsitlar endoteliyga signal beradi [39] ]. Xuddi shunday, endoteliy angiopoietin-2 (Ang-2) ​​va PDGF kabi omillar yordamida atrofdagi stroma hujayralariga signal beradi. Ang-2 Ang{10}}vositalangan Tie-2 signalizatsiyasiga salbiy ta'sir qiladi, bu esa peritsit-endotelial hujayralar o'zaro ta'sirining buzilishiga va keyinchalik tomirlarning beqarorlashishiga va anormal mikrovaskulyar qayta qurishga olib keladi [40,41]. Kapillyar tarmoqni saqlashda perivaskulyar stromal hujayralar va endotelial hujayralar o'rtasidagi o'zaro ta'sirning muhim ahamiyati sichqonchani o'rganishda ham isbotlangan, bu peritsitlarning investitsiyalanishi to'sqinlik qilganda kapillyar tarmoqning beqarorlashishi va kamdan-kam uchraydiganligini ko'rsatadi [42]. Masalan, giperglikemiya endotelial An-2 ifodasini oshiradi, bu esa perivaskulyar stromal hujayralarning kapillyarlardan uzoqlashishiga olib keladi [43]. Laboratoriyamiz tomonidan olib borilgan so'nggi tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, kalamushlarda ham [44] ham, inson donor buyragida ham [45] ishemiya-reperfuziya shikastlanishi Ang-2/Ang-1 muvozanatining tez oshishiga olib keladi. mikrotomirlarning yaxlitligini yo'qotish bilan. Bundan tashqari, qandli diabet bilan og'rigan bemorlarda buyrak va oshqozon osti bezi bir vaqtning o'zida transplantatsiya qilinganidan keyin 12 oy ichida kapillyarlarning sog'lig'ining o'zgarishi va Ang{22}}/Ang-1 nisbati va eruvchan trombomodulinning (endotelial hujayra shikastlanish belgisi) pasayishi kuzatildi [46] ]. Angiopoetin/Tie2 yo‘llari yonida [47], endotelial-peritsit o‘zaro aloqasi TGF superfamily signalizatsiya [48], VEGF [49] va sfingosin{31}}fosfat (S1P) signalizatsiya yo‘llari [50] bilan tartibga solinadi.

3.4. Peritsitlar miofibroblastlarning kashshofi sifatida

Sichqoncha genetik nasl-nasabini kuzatish modellari peritsitlar (va boshqa perivaskulyar hujayralar) buyrak fifibrozining sichqoncha modellarida -SMA musbat miofifibroblastlarning asosiy manbai ekanligini ko'rsatdi [51,52]. Darhaqiqat, bir hujayrali RNK ketma-ketligini o'z ichiga olgan yaqinda o'tkazilgan oqlangan tadqiqot inson buyraklaridagi miofibroblastlarning uchta asosiy manbasini aniqladi: (i) NOTCH3 va RGS5 va PDGFR - peritsitlar; (ii) MEG3 plyus PDGFR va fibroblastlar; va (iii) COLEC11 plus CXCL12 va fibroblastlar [53]. Peritsitdan miofibroblastga differensiatsiya qilish jarayonida hujayra siklida differentsiatsiya va kengayish bilan mos keladigan o'zgarishlar kuzatildi va boyitilgan yo'llar kanonik WNT va faollashtiruvchi oqsil-1 (AP-1) signalini, shuningdek, transkripsiyani faollashtirdi. omil 2 (ATF2), PDGFR, integrin, hujayradan tashqari matritsa (ECM) retseptorlari o'zaro ta'siri va TGF-signalizatsiya yo'llari [53]. Ilgari PDGFR plyus hujayra populyatsiyasining kichik bir qismi perivaskulyar Gli1 plyus progenitatorlaridan iborat bo'lib, ular perivaskulyar MSC-ga o'xshash hujayralar populyatsiyasini belgilab beradi, bu esa miofibroblastlarni yaratish orqali shikastlangan organ fifibroziga asosiy hissa qo'shishi ko'rsatilgan [54] . Bundan tashqari, glioma bilan bog'liq onkogen homolog 1 (Gli1) va peritsit yo'qolishi kapillyarlarning kamayishi va proksimal naycha shikastlanishiga olib kelishi ko'rsatilgan [55]. Shunisi e'tiborga loyiqki, peritsitlar ilgari bog'langan va MSC bilan chambarchas bog'liq bo'lganligi sababli [56], bu peritsitlarning kichik to'plami MSC bo'lishi mumkinmi degan savolni tug'diradi va shuning uchun buyraklar regeneratsiyasiga hissa qo'shadi. Darhaqiqat, ko'plab tadqiqotlar turli to'qimalarda peritsitlar uchun multipotent progenitorga o'xshash rolni topdi [35,57,58].

Birgalikda mikrotomirlarning kamayishi fibrozda chandiq to'qimalarining asosiy tarkibiy qismi bo'lgan ECM oqsillarining haddan tashqari ko'payishi uchun mas'ul bo'lgan miofibroblastlar hovuziga bevosita hissa qo'shadi. Bundan tashqari, peritsitdan miofibroblastga o'tish peritsitlarning tomir devoridan ajralishiga olib keladi, bu esa beqaror kapillyarlarga olib keladi, bu esa o'z-o'zidan kamdan-kam uchraydi [52]. Shunga qaramay, surunkali buyrak etishmovchiligi patogeneziga kamdan-kam uchraydigan asosiy ta'sir buyrak perfuziyasining yo'qolishi bilan bog'liq bo'lib, bu medullar ishemiyani yanada kuchaytiradi va TGF va biriktiruvchi to'qimalarning o'sish omilining ko'payishi bilan bog'liq bo'lgan interstitsial fibrozning rivojlanishiga sabab bo'ladi. (CTGF) [59]. Shunday qilib, mikrotomirlarning kamayishi surunkali buyrak etishmovchiligi patogenezida tezlikni cheklovchi pro-fibrotik kalit sifatida ishlashi mumkin. Haqiqatan ham, PDGFR- yoki VEGF retseptorlari signalizatsiyasiga qaratilgan endotelial hujayra-peritsit o'zaro ta'siriga qaratilgan terapiyalar miofibroblastlar o'tishini oldini olishi va fibroz rivojlanishini cheklashi mumkin [60-62], buyrak shikastlanishida kapillyar tarmoqning asosiy rolini ko'rsatadi. potentsial terapevtik maqsad.

Yuqoridagilardan kelib chiqqan holda, buyrakning murakkab qon tomir arxitekturasi har birining o'ziga xos funktsiyalari va talablariga ega bo'lgan bir nechta perivaskulyar bo'limlarni hosil qilishi aniq. Shuning uchun buyrak peritsitlarining joylashuvi, hujayra morfologiyasi va funktsiyasi asosida subpopulyatsiyalarni tavsiflash orqali ularni chuqur tasniflashga qaratilgan kelajakdagi tadqiqotlar talab etiladi. Shunday qilib, kichik o'lchamdagi qon tomirlariga invaziv bo'lmagan holda kirishni maqsad qilgan yangi tasvirlash usullari ushbu muhim ma'lumotni taqdim etishi mumkin. Neyrobiologiya [12] sohasi misolida ko'rsatilganidek, peritsitlarning turli kichik turlarini aniq belgilangan tasniflash qon tomirlarining noto'g'ri ishlashi uchun maqsadli terapiyani rivojlantirish uchun yangi yo'llarni taqdim etishi mumkin.

4. Qon tomirlarini tasvirlash usullari

Turli xil buyrak kasalliklari ultrastruktura o'zgarishlarining xarakterli naqshini aks ettiradi. So'nggi bir necha o'n yilliklarda biomedikal tasvirlash sohasidagi texnologik yutuqlar natijasida buyrak fiziologik va patofiziologik mexanizmlari ochildi [63]. To'qimalar arxitekturasining anatomik va morfologik o'zgarishlariga e'tibor qaratish orqali buyrak kasalliklari haqidagi bilimlarimiz tobora kengayib bordi, bu esa diagnostikani yaxshilash va davolashning innovatsion imkoniyatlarini taqdim etdi. Biroq, qon tomirlarining dinamik o'zgarishi, asosan, vaqt seriyali eksperimentlarda qon tomirlarining xatti-harakatlarini o'rganish qiyinligi tufayli e'tiborga olinmadi. Natijada, buyrak mikrosirkulyatsiyasining gemodinamikasini kuzatish uchun invaziv bo'lmagan tasvirlash usullarini ishlab chiqishga tibbiy ehtiyoj qolmoqda [16].

Ko'rish natijalarini qon tomir nefrologiya sohasidagi (yangi) biomarkerlar bilan bog'lash ham qiziqarli bo'lar edi. Masalan, biz kodlanmagan RNKlarni tomirlar shikastlanishi bilan chambarchas bog'langanligini ko'rsatdik [64,65]. Ushbu o'lchovlarni birlashtirish yangi (sabab-oqibat) munosabatlarni va tashxis uchun yangi imkoniyatlarni berishi mumkin. Bundan tashqari, yangi tasvirlash usullari bir hujayrali RNK ketma-ketligi va fazoviy transkriptomika [53,66,67] kabi yagona hujayraga asoslangan texnikalarning yaqinda rivojlanishi bilan birlashtirilganda, bu kompozitsiya va dinamikani misli ko'rilmagan chuqur tahlil qilish imkonini beradi. buyrak tomirlarining. Quyidagi bo'limlarda buyrak mikrovaskulaturasining morfologik va funktsional jihatlarini o'rganish uchun allaqachon mavjud bo'lgan ex vivo va in vivo tasvirlash usullari jamlangan.

4.1. Ex Vivo

Buyrak mikrovaskulaturasi haqidagi ko'p bilimlarimiz to'qimalar biopsiyalarining keng qamrovli ex vivo tahlilidan olingan. Shunga ko'ra, hujayraga asoslangan terapiya ko'pincha to'qimalarni kesish va bo'yash orqali baholanadi. MSClarning buyrak tomirlariga terapevtik ta'sirini o'rganuvchi ko'plab tadqiqotlar mavjud bo'lsa ham [68], bir nechta tadqiqot guruhlari 3D arxitekturasini o'rganish orqali MSC terapiyasini baholash uchun mikrokompyuterli tomografiya (mikro-KT) kabi murakkab tasvirlash usullaridan foydalanganlar. buyrak tomirlarining [69-74].

4.1.1. Mikrokompyuterli tomografiya (Mikro-KT)

Flannery va boshqalar tomonidan mikrokompyuterli tomografiya (mikro-KT) ning joriy etilishi. [75] 1987 yilda yuqori fazoviy aniqlikka ega bo'lgan kasallik mexanizmlarini bilish uchun kemiruvchilarning buzilmagan qon tomirlarini o'rganish uchun yangi yo'llarni ochdi. Ushbu ex vivo usul buyrak mikrotomirlari arxitekturasini vizualizatsiya qilish va glomerulyar son, fazoviy taqsimot va hajmni aniqlash imkonini berdi, bu butun organning patofiziologik holatining ko'rsatkichi sifatida ishlatilishi mumkin [76]. 10,243 vokselli bitta 3D ko'rish maydonidagi ruxsat afferent va efferent arteriolalarni, shuningdek, kemiruvchilar buyraklarining glomerulyar kapillyarlarini ko'rish imkonini berdi. Sichqonlarda 21 mkm bo'lgan qayta tiklangan voksel hajmi ishlatilgan [77] va cho'chqalarda 40 mkm voksel o'lchami va 1,2 mm ko'rish maydoni bilan buyrak tomirlari o'rganilgan [78]. Mikro-KT sohasidagi yutuqlar 2 mm ko'rish maydonida 1 mkm voksel o'lchamlari bilan kalamushning nefron qon tomirlarini tasvirlash imkoniyatini berdi [79].

Hillman va boshqalar tomonidan ishlab chiqilgan miqdorni aniqlash texnikasi asosida. [80] an'anaviy KT yordamida buyrak to'qimalarining turli bo'linmalari ichidagi tomirlar arxitekturasi va tomirlar hajmi xuddi shunday tadqiqotlarga muvofiq aniqlandi, ular buyrak tomirlarini gistologik to'qimalar bo'limlari [77] asosida baholadilar. Qizig'i shundaki, mikro-KT kabi tasvirlash usullarini qo'llash orqali, glomerulyar kapillyar tarmoqning roli haqida an'anaviy fikrlashdan tashqari, peritubulyar kapillyarlarni va ularning patologik sharoitlarda ishtirokini o'rganishning ahamiyati oshirildi.

Mikrotomirlarning dastlabki strukturaviy o'zgarishlarini mikro-KT yordamida ko'rish va aniqlash mumkin, shuning uchun buyrak kasalligi bilan bog'liq qon tomir darajasida bir nechta molekulyar mexanizmlar mikro-KT tomonidan aniqlanganligi ajablanarli emas. Buyrak kasalliklarining turli modellarida, masalan, polikistik buyrak kasalligida (PKD) 17 mkm voksel o'lchamlari bilan mikro-KT tomonidan aniqlangan patologiya va pasayib ketgan mikrotomirlar o'rtasidagi bog'liqlik tasvirlangan [81]. Bundan tashqari, giperkolesterolemiyada kortikal mikrovaskulyar zichlikning oshishi buyrakning progressiv morfologik shikastlanishining dastlabki belgisi sifatida kuzatildi [78]. Surunkali o't yo'llari bog'langan kalamushlarda kortikal gipoperfuziya mikro-KT yordamida aniqlandi, bu kasallikning keyingi rivojlanishi bilan tuz va suvni ushlab turishning buzilishini tushuntirishi mumkin [82]. Bundan tashqari, stenozli buyraklarda oksidlovchi stressning kuchayishi buyrak mikrovaskulyarlarini qayta qurish bilan bog'liq edi va surunkali antioksidant aralashuvi orqali davolash imkoniyatlari taklif qilindi [83].

Mikro-KTning asosiy afzalligi shundaki, qon tomir tizimlarining eksenel, shuningdek, radial geometriyasini aniqlash mumkin [84]. Buyrak tomirlari arxitekturasini 3D formatda ko'rishdan tashqari, mikrotomirlarning fazoviy zichligini aniqlash mumkin [78,83], tomirlarning zichligi va hajmini turli xil anatomik buyrak bo'linmalarida 80 mkm gacha diametrda aniqlash mumkin [77,78,83,85]. ], va tomirlarning burilishlari kuzatilishi mumkin [83]. Bundan tashqari, glomeruliyalarning tomir kapillyar hajmini, shuningdek, peritubulyar kapillyarlarni korteks ichida ajratish va aniqlash mumkin edi [82].

Qon tomirlarining zichligi va diametrini aniqlash uchun tizimli darajada aniq belgilangan kortikal va medullar bo'linmalarida mikrovaskulyar o'zgarishlarni tekshirish uchun standartlashtirilgan miqdorni aniqlash protokoli keng qo'llaniladi [77,82]. Ngo va boshqalar. [84] mikro-KT va yorug'lik mikroskopiyasini taqqoslash tadqiqotini o'tkazdi va mikro-KT yordamida olingan buyrak tomirlari geometriyasini aniqlash mumkin va aniq usul degan xulosaga keldi. Mikro-KT bilan solishtirganda yorug'lik mikroskopik tasvirining yagona qo'shimcha qiymati shundaki, u tomirlar devorini ko'rish imkoniyati orqali arteriyalar va tomirlarni farqlash imkonini beradi. Biroq, mikro-KTni qo'llash orqali kalamushlar va quyonlarning diametri 100 va 60 mkm bo'lgan arteriyalarni 3D ko'rinishida ko'rish mumkin edi. Biroq, 10 mkm dan kichik bo'lgan kichik o'lchamdagi qon tomirlarini mikro-KT yordamida to'g'ri aniqlash mumkin emas, bu hatto eng kichik buyrak kapillyarlarini ham ushlab turish uchun immunohistokimyoga qaytish zarurligini keltirib chiqaradi [85].

4.1.2. Chiroqli floresan mikroskopiyasi (LSFM)

Engil qatlamli lyuminestsent mikroskopiya (LSFM) joriy etilishi bilan bugungi kunda katta hajmdagi yuqori aniqlikdagi tasvirga mos vaqt ichida erishish mumkin [86,87]. LSFM ning mavjudligi tufayli qiziqish muntazam ravishda qo'llaniladigan an'anaviy gistologik usullardan to'qimalarni kesish, so'ngra mikrotomirlarni bo'yashni o'z ichiga olgan to'qimalarni butun sifatida tasvirlash tomon o'zgartirildi. Volumetrik tahlil qulay, chunki 3D ko'rinishda nafaqat to'qimalarning tanlangan qismi tekshiriladi, balki tomir arxitekturasi va xatti-harakatlarining dinamik xarakteri ham saqlanib qoladi.

3D ma'lumotlarini saqlash uchun biologik namuna turli xil optik to'qimalarni tozalash (OTC) protokollari orqali shaffof bo'lib, keyingi FL floresan bo'yash uchun yorug'lik tarqalishini va yorug'likning yutilishini minimallashtiradi [87]. So'nggi yillarda OTC usullari mashhur bo'ldi, chunki 3D tasvirlash LSFMning zamonaviy yutuqlari tufayli buzilmagan organlarni o'rganish imkoniyatini beradi. 3D formatida hujayra darajasida o'lchamlari buzilmagan organ yoki hatto butun hayvonning qurilishi bir necha daqiqada olinishi mumkin [88]. Konfokal FL lyuminestsent mikroskopiyasi bilan taqqoslanadigan ruxsati bilan LSFM bir vaqtning o'zida ikki darajali yaxshi signal-shovqin nisbatiga ega, FL floroforni sayqallash va fototoksiklikni keskin kamaytiradi, bu OTC uchun zarur bo'lgan keng ko'lamli tasvirni qayta ishlash imkonini beradi [89]. Qo'shimcha afzalliklarga ko'ra, ro'yxatga olingan kadrlar soni va ro'yxatga olish tezligi kattaroq bo'lsa-da, tasvirning umumiy davomiyligi ancha qisqaroq.

LSFM joriy etilgandan beri bir nechta OTC protokollari bir nechta turlardan olingan turli to'qimalar namunalari va organlar uchun takomillashtirildi va takomillashtirildi. So'nggi yillarda etil sinnamat (ECi) bilan toksik bo'lmagan erituvchiga asoslangan tozalash sichqon buyraklarini tozalash uchun keng qo'llaniladi [88,90,91]. Bu protokol kamroq vaqt talab etadi, masalan, CLARITY (aniq lipid almashinadigan akrilamid-gibridlangan qattiq tasvirlash), CUBIC (aniq, to'siqsiz miya/tana tasvirlash kokteyllari va hisoblash tahlili) va/yoki DISCO (uch o'lchovli tasvirlash) kabi kashshof protokollar hal qiluvchi bilan tozalangan organlar), shunga qaramay, kam miqdorda avtofluoresans qolgan buyrakni nisbatan oqilona tozalashni taklif qiladi. Erturk va uning hamkasblari [92] tomonidan ajoyib ish amalga oshirildi, ular SHANEL (kichik misellar vositachiligidagi inson organlarini samarali tozalash va etiketlash) deb nomlangan yangi to'qimalarni o'tkazuvchanlik yondashuvi orqali butun inson buyragini muvaffaqiyatli tozalashdi. Korteks zonasining o'lchamlari taxminan 2742 ± 665 mm (o'rtacha ± SD) bo'lganligi aniqlandi, unda diametri 221 ± 37 mm bo'lgan glomerulyar kapillyarlar va afferent arteriolaning diametri 71 ± 28 mm bo'lgan. Bundan tashqari, nevrologiya sohasida VesSAP (tomirlarni segmentatsiyalash va tahlil qilish quvuri) deb nomlangan OTC dan keyin neyron tomirlarining miqdorini aniqlash uchun juda murakkab chuqur o'rganishga asoslangan tizim ishlab chiqilgan [93].

So'nggi yillarda OTC sohasida juda katta yutuqlarga erishilganiga qaramay, ba'zi kamchiliklar hali ham saqlanib qolmoqda, chunki endogen FL floroforlarining ifodasi asosan qoniqarli darajada saqlanib qolmagan, transgen hayvonlardan foydalanishni cheklaydi. Biroq, asosiy tashvish shundaki, to'qimalarning morfologik hajmi va natijada qon tomirlari OTC uchun zarur bo'lgan qattiq erituvchilar tomonidan o'zgartiriladi. Bundan tashqari, LSFM tomonidan ishlab chiqarilgan juda katta miqdordagi ma'lumotlar nafaqat ma'lumotlarni to'g'ri saqlash va qayta ishlash, balki miqdoriy tahlil uchun ham qiyin bo'lib qolmoqda [87].

Xulosa qilib aytganda, mikro-KT yoki SFM kabi usullarni qo'llashning muhim afzalligi shundaki, tomirlarning fazoviy taqsimoti ushlanishi mumkin va tomirlar tarmog'ining strukturaviy kamayishi deyarli barcha buyrak kapillyar tuzilmalarini tasvirlash uchun mos ruxsat bilan aniqlanadi. Biroq, ikkala usul ham fiksatsiyani talab qiladi va shuning uchun faqat ex vivo bajarilishi mumkin. Buyrak mikrovaskulaturasining morfologik va funktsional o'zgarishlarini kuzatish uchun in vivo vaqtda tasvirlash strategiyalari talab qilinadi.

4.2. In Vivo

In vivo tasvirlash usullarini qo'llash real vaqt rejimida hujayraga asoslangan terapiyani baholash va qon tomir darajasiga mumkin bo'lgan terapevtik ta'sirlarni tasdiqlash imkoniyatini beradi. Natijada, in vivo biomedikal tasvirlash sohasidagi yutuqlar MSC asosidagi buyrak tomirlariga ta'sirini o'rganishni talab qilmoqda. Multifotonli mikroskopiya (MPM) [94], CT [95,96] va magnit-rezonans tomografiya (MRI) [95-97] yordamida MSC ta'sirini tekshirish uchun faqat bir nechta tadqiqotlar in vivo tasvirni qo'llagan.

4.2.1. Multifotonli mikroskop (MPM)

Multifotonli mikroskopiya (MPM) ikki yoki undan ortiq fotonlarning bir vaqtning o'zida faqat fokus tekisligida yutilishiga bog'liq bo'lib, u 1995 yilda paydo bo'lgan [98]. Dinamik jarayonlarni in vivo jonli ravishda hujayra darajasida ko'rish mumkin va buyrak tomirlari qon oqimini [63] o'rganishdan tashqari, MPM real vaqtda turli xil buyrak mikrovaskulyar segmentlarini kuzatish imkoniyatini beradi. Yuqori aniqlik afferent va efferent arteriolalar va glomerulyar kapillyarlarni ko'rish imkonini beradi. Medullar mikrosirkulyatsiyaga texnik jihatdan kirish mumkin bo'lsa-da, bu kirish chuqurligi tufayli qiyin bo'lib qolmoqda [98]. Biroq, taxminan diametri 100 mkm bo'lgan butun glomerulusni tasavvur qilish va hujayra darajasida dinamik jarayonlarga kirish mumkin.

Muhimi, in vivo mikrovaskulyar oqish MPM [99] yordamida fibrotik buyraklardagi Evans koʻk ekstravazatsiyasi orqali koʻrsatilishi va miqdorini aniqlashi mumkin. Perfuziyalangan kapillyarlarning soni aniqlandi va diametri 10 mkm dan ancha past bo'lganligi aniqlandi. Yaqinda bizning tadqiqot guruhimiz inson pluripotent ildiz xujayrasi (hPSC) dan olingan buyrak organoidlari buyrak subkapsulyar transplantatsiyasidan so'ng sichqonlarda oldindan mavjud bo'lgan buyrak tomirlari bilan funktsional bog'lanish hosil qilganligini in vivo dalillar bilan ta'minlash uchun MPMni qo'lladi [100,101].

MPM ning afzalliklari fokusdan tashqari FL floresansining yo'qligi va fokusli hududda cheklangan fotooqartirishdir [98]. Shu bilan birga, kamchiliklardan biri in vivo jonli ravishda buyrak tomirlariga kirish uchun qorin bo'shlig'ini tasvirlash oynasini qo'llashni talab qiladigan cheklangan tasvirlash chuqurligidir [102,103]. Ushbu qorin oynasi bir necha haftadan bir oygacha bo'lgan in vivo tasvirga ruxsat beradi; ammo, bunday tasvir oynasini kiritish invaziv operatsiyani talab qiladi va yallig'lanish ehtimoli bilan bog'liq. Bundan tashqari, tasvir oynalari ba'zan yo'qoladi va to'qimalar nekrozi paydo bo'lishi mumkin [102]. Shubhasiz, ushbu tasvirlash usulini klinik amaliyotga tarjima qilib bo'lmaydi.

Kapillyar qon oqimini to'shakda invaziv bo'lmagan holda kuzatishning qiziqarli alternativasiga qo'lda vital mikroskopiya (HVM) klinik amaliyotga kiritilganidan beri erishish mumkin [104]. Ushbu tasvirlash usuli butunlay boshqa texnologiyaga, ya'ni yon oqim va qorong'u maydon video-mikroskoplariga asoslangan bo'lsa ham, u yuzaki joylashgan kapillyarlarni real vaqt rejimida baholashni taklif qiladi. MicroTools dasturiy ta'minot paketlari deb nomlanuvchi yangi klinik tatbiq etilgan algoritmlar angiogenez, tomir kengayishi/konstriksiyasi va suyuqlik balansiga kirish uchun tomirlarning umumiy va perfuziya zichligini, shuningdek, kapillyar gematokrit va qon aylanish tezligiga asoslangan kislorod yetkazib berish qobiliyatini avtomatlashtirilgan mikrovaskulyar tasvirni tahlil qilish imkonini beradi [15] ]. Ammo buyrak mikrovaskulaturasini o'rganish uchun ushbu usullar cheklangan chuqurlik tufayli mos kelmaydi.

4.2.2. Kompyuter tomografiyasi (KT)

Buyrak mikrotomirlarining morfologik va funktsional o'zgarishlarini kuzatish va ularning miqdorini aniqlashga qodir bo'lmagan invaziv tasvirlash usullari kasallikning CKDgacha rivojlanishida mikrotomirlarning rolini aniqlash uchun juda talab qilinadi. Kapillyarlarning kamayishi va buyrak fibrozining rivojlanishi o'rtasidagi sababiy bog'liqlik ko'p yillar davomida e'tirof etilgan bo'lsa ham, Ehling va boshqalar. [3] birinchi bo'lib CKD rivojlanishida qon tomir anatomik va funktsional o'zgarishlarning noinvaziv sifatli va miqdoriy tahlillarini o'tkazdilar. Progressiv buyrak fifibrozisi, ya'ni ishemiya-reperfuziya shikastlanishi (IRI), bir tomonlama siydik yo'llari obstruktsiyasi va Alport sichqonlari bo'lgan uchta sichqoncha modellarida in vivo kontrastli mikro-KT yordamida buyrak qon hajmining progressiv pasayishi kuzatildi. Mikrotomirlarning funktsional o'zgarishlariga qo'shimcha ravishda, peritubulyar tomirlarning yo'qolishi barcha uchta CKD sichqoncha modellarida fibrotik to'qimalarning shakllanishi bilan bog'liq. Shu bilan birga, filial nuqtalari, tomir diametri va burilishlari haqida ma'lumot olish uchun ex vivo mikro-KT kerak edi, bu hujayrali ruxsatga yaqin mikrotomirlarga in vivo jonli kirishni ta'minlaydigan yangi biomedikal tasvirlash texnologiyalariga ehtiyoj borligini ko'rsatadi.

KT ning asosiy afzalligi shundaki, buyrak tomirlarining vizualizatsiyasi qon tomirlarining tuzilishi haqida 3D ma'lumotni ta'minlaydigan oqilona ruxsat bilan bir necha daqiqada olinadi. Yod asosidagi kontrastli vositalar yordamida kontrast kuchayadi va mikrotomirlarning yanada batafsil tasviriga erishiladi. So'nggi paytlarda fiziologik va patologik sharoitlarda sichqon buyraklarining mikro-KT yordamida sifat va miqdoriy baholash qon tomirlari ichidagi kontrastni kuchaytirish uchun fosfotungstik kislota (PTA) bilan perfuziyalash orqali aniqlandi [106]. Arteriyalar va venalarni bir-biridan aniq ajratib bo'lmaydigan cheklash bo'lsa ham, in vivo 40 mkm voksel o'lchami va 12,5 mkm ex vivo voksel o'lchamiga ega bo'lgan rezolyutsiya tashkilotni yoysimon qon tomirlari darajasiga qadar qamrab oldi.

Buyrak kasalliklarini kuzatish uchun kompyuter tomografiyasidan foydalanishning yana bir muhim kamchiligi yodlangan rentgenografik kontrast moddalardan foydalanish zaruratidir. Ushbu kontrast moddalar nefrotoksiklikni keltirib chiqarishi ma'lum, bu esa oldindan buyrak etishmovchiligi bo'lgan bemorlarda klinik qo'llash uchun kontrendikatsiyadir [107-109]. Qo'llaniladigan kontrastli vosita tufayli buyrakning o'tkir buzilishi buyrak gemodinamikasini o'zgartiradi va medullar gipoksiyani keltirib chiqaradi, bu ayniqsa buyrak mikrovaskulyar kamayishi tekshirilganda istalmagan. Xuddi shunday, MRIda keng qo'llaniladigan gadoliniyga asoslangan kontrast moddalar buyraklar tomonidan chiqariladi va buyrak funktsiyasining buzilishiga olib keladi [110].

4.2.3. Magnit-rezonans tomografiya (MRI)

MRI 1980-yillarda klinik amaliyotga kiritilgan va darhol eng ko'p ishlatiladigan tasvirlash usullaridan biriga aylandi [111]. MRI invaziv bo'lmagan va ionlashtiruvchi bo'lmagan ko'rish usuli bo'lib, kuchli magnit maydonni qo'llaydi va T1 va T2 kontrast agenti o'zgarishidan foydalangan holda qonning relaksativ xususiyatlarini aniqlash mumkin. Bundan tashqari, magnit-rezonans angiografiya (MRA) gadoliniyga asoslangan kontrast moddadan foydalangan holda kichik hayvonlarning qon tomir arxitekturasini ko'rsatadi. Biroq, MRA ning asosiy kamchiligi bu kerakli kontrast vositadan foydalanishning qiyinligi. Yaxshiyamki, buyrak perfuziyasini kontrastli vositalar yordamida ham, ularsiz ham aniqlash mumkin, bu ham foyda, ham cheklovlar [112].

Kontrastli vositadan foydalanmasdan, spin-yorliqlash endogen suvdan tarqaladigan kuzatuvchi sifatida foydalanadi, bu faqat buyrak po'stlog'idagi perfuziya miqdorini aniqlashga imkon beradi, chunki medullar o'tish vaqti ushlash uchun juda uzun. Bundan tashqari, buyrak qon oqimini aniqlash uchun spinlarning bir yo'nalish bo'ylab fazaviy siljishi o'lchanadi, bu aniq o'lchovga erishish uchun qiziqqan arteriyalarga perpendikulyar tasvir tekisligiga ehtiyojni anglatadi [112]. Shuning uchun, bu usul buyrak arteriyalarini, kichik kortikal kapillyarlarni nazarda tutmasdan, vizualizatsiya qilishda katta qiyinchilik tug'dirishi ajablanarli emas.

Tomirlarning funksionalligini MR-perfuzion orqali RBF miqdorini aniqlash va kislorodlanish holatini qon-kislorod darajasiga bog'liq kontrast (BOLD) ko'rish orqali kuzatish orqali aniqlash mumkin [112,113]. Shu bilan birga, funktsional MRIning asosiy cheklovi, jigar yoki ichak bilan solishtirganda harakat artefaktlariga kamroq sezgir bo'lsa ham, nafas olish harakatlaridan ta'sirlangan organlarda, jumladan buyraklarda ishonchli va takrorlanadigan natijalarga erishishdir [112]. 1,5 Tesla funktsional MRI tomonidan amalga oshirilgan texnik-iqtisodiy tadqiqotlar voksel miqdorini aniqlashda katta va'da berganiga qaramay [114], perfuzion anormalliklarni faqat patologik sohalarda aniqlash mumkin edi, bu kichik tomir o'zgarishlari etarli darajada aniqlanadimi degan savolni tug'diradi. Magnit maydon kuchi 3.0 Tesla bo'lgan MRI skanerining joriy etilishi bilan signal-shovqin nisbati sezilarli darajada yaxshilandi [115,116], ammo erishilgan piksellar soni muammoligicha qolmoqda.

MRI tomonidan taqdim etilgan o'lchamlari asosan magnit maydon kuchiga bog'liq va impulslar ketma-ketligini moslashtirish orqali har qanday magnit maydon uchun optimallashtirilishi mumkin [111]. Fazoviy o'lchamlari asosan signal-shovqin nisbati bilan chegaralanadi, bu tez qabul qilish vaqtini talab qiladi va odatda piksel o'lchamida 3 × 4 mm ruxsatga erishadi [117]. 7 Tesla yuqori magnit maydoni qo'llanilganda ham, BOLD yordamida erishish mumkin bo'lgan eng yaxshi piksellar soni 500 mikron atrofida. Qoniqarsiz rezolyutsiya va ko'pgina dinamik jarayonlarni ko'rishning cheklanishidan tashqari, yana bir muhim kamchilik shundaki, MRI yuqori xarajatlar bilan bog'liq va maxsus jihozlar va texnik xizmat ko'rsatishni talab qiladi.

4.2.4. Ultratovush

Ultratovush tekshiruvidagi yutuqlar buyrak mikrovaskulyarlarining strukturaviy va funktsional o'zgarishini invaziv bo'lmagan monitoring qilish uchun paradigmani o'zgartirdi va nisbatan arzon narxlarda portativ tizimga ega kichik tomirlarni o'rganish uchun yangi yo'llarni ochdi. 1 soat davomida og'ir gipoperfuziya natijasida kelib chiqqan o'tkir ishemiyaning kalamush modelida rangli va impulsli to'lqinli (PW) Doppler ultratovush yordamida buyrak qon oqimi real vaqt rejimida baholandi [118]. Rangli Doppler tasviri, shuningdek, yoysimon arteriyalarni ularning nisbatan kichik o'lchamlari va qon tezligini hisoblash va Doppler burchagini tuzatish uchun zarur bo'lgan arteriya oqimini olish uchun perpendikulyar joylashuvi tufayli ko'rish qiyinligini aniqladi. Biroq, qon tezligini faqat buyrak ichidagi arteriyalarda, ya'ni segmentar, interlobar va yoyli arteriyalarda hisoblash mumkin edi. Shunga ko'ra, an'anaviy ultratovush bilan ta'minlangan rezolyutsiya cheklanganligi sababli mikrosirkulyatsiya haqida ma'lumot olish mumkin emas edi.

Ultrafast Doppler ultratovush texnologiyasini joriy etish bilan, har bir satrni skanerlashdan ko'ra, bir vaqtning o'zida bir butun ko'rish maydonida bir vaqtning o'zida bir nechta sinxron to'lqinlarni yuqori kadr tezligida yuboradigan fokuslanmagan to'lqin uzatish orqali katta aniqlikka erishish mumkin edi. fokuslangan nur uzatish [119]. Ushbu tekis to'lqin uzatilishi ultratezkor Doppler ultratovush ko'rishning asosiy tushunchasi bo'lib, diametri 1 mm dan past bo'lgan transplantatsiya qilingan inson buyragining kortikal tomirlarini aniqlash imkonini beradi [120]. Bundan tashqari, ultrafast Doppler ultratovush tekshiruvi preklinik tadqiqotlarda buyrak mikrovaskulyar kamayishni kuzatish uchun juda qulay in vivo texnikani ta'minlaydi (3A-rasm). Ultrafast Doppler ultratovushning yutuqlariga qaramay, kapillyar darajaga kirish hali ham kontrastni kuchaytiruvchi vositalardan foydalanishga bog'liq [121]. Shunga qaramay, Doppler ultratovush tekshiruvi uchun kontrastni kuchaytiruvchi vositani qo'llashda, ayniqsa, ko'pincha nefrotoksiklikni ko'rsatadigan KT va MRI kontrast agentlari bilan solishtirganda, xavfsizlik bilan bog'liq hech qanday tashvish yo'q [122]. Biroq, sichqonchaning buyrak tomirlarining ajoyib rezolyutsiyasi in vivo jonli ravishda amalga oshirilishi mumkin (3B-rasm).

Ultratovush lokalizatsiyasi mikroskopiyasi (ULM) bir tomondan ultratovushli ultratovushli Doppler tasvirini qo'llash orqali, ikkinchi tomondan, gaz bilan to'ldirilgan mikropufakchalar ko'rinishidagi ultratovush kontrast vositalaridan foydalanish orqali fazoviy ruxsat va penetratsiya chuqurligi o'rtasidagi kelishuvni hal qildi. [121,123,124]. Boshqalar qatorida, Errico va boshqalar. [123] taxminan 10 mm qalinlikdagi sichqon miyasining butun chuqurligi bo'ylab diametri 10 mkm bo'lgan kranial mikrotomirlarni tasvirlash uchun ULMni taklif qildi. Yaqinda nashr etilgan nashrda Demené va boshqalar. [125] serebrovaskulyar qon oqimining dinamikasini inson miyasining chuqur mikroskopik darajasida vena ichiga yuborilgan mikropufakchalarni alohida-alohida kuzatish orqali super rezolyutsiyali tasvirni yaxshilash va qon tomirlarining 25 mkm gacha rezolyutsiyaga ega bo'lishini ta'minlashi mumkin edi. Ushbu ajoyib yutuqni tushunish uchun shuni ta'kidlash kerakki, boshqa hech qanday invaziv bo'lmagan tasvirlash usuli mikrotomirlarni in vivo jonli ravishda millimetrik shkaladan pastroqda tasvirlay olmaydi. Ushbu ajoyib fazoviy rezolyutsiyaga in vivo erishish uchun ikkita asosiy muammoni yengish kerak edi: bosh suyagi aberatsiyasi va harakat artefaktlari. Buyrak kabi qorin bo'shlig'i organlari uchun ULMni qo'llash suyak tuzilmalarining buzilishi bilan to'sqinlik qilmasa ham, harakat artefaktlari katta qiyinchilik tug'diradi. Biroq, so'nggi in vivo tadqiqotlar ULM orqali buyrak tomirlarini tasvirlashga birinchi urinishlarni muvaffaqiyatli taqdim etdi [5,126,127].

Sichqonchaning buyragidagi turli qon tomir bo'linmalarini ajratib ko'rsatish mumkin edi va mikropufakchalarni qo'llash orqali bir-biridan 400 mkm masofada joylashgan vaza to'g'ri ichakning ingichka tomir to'plamlarini ko'rish uchun ruxsati oshirildi [5]. Bundan tashqari, buyrak mikrotomirlari oqimi bilan bog'liq bo'lgan eksenel qon tezligi, ya'ni 2 mm/s dan past, tomir diametri 20 mkm dan kichikroq bo'lishi mumkin bo'lgan diametri 1 mkm bo'lgan AOK qilingan mikropufakchalarni kuzatish yo'li bilan hisoblangan. Song va boshqalar. [127] quyonlarning buyrak kortikal mikrotomirlarini tasvirga oldi va diametri 76 mkm boʻlgan tomirlarni in vivo jonli ravishda aniq ajrata oldi. Nafas olish harakati tuzatilishi mumkin bo'lsa-da, tekislikdan tashqari harakat artefaktlari qiyin bo'lib qolmoqda va to'g'rilash imkonsiz, chunki tasvirlash ma'lumotlarini to'liq olish mumkin emas [5].

So'nggi paytlarda bir tomonlama IRI sichqoncha modelida kontrastli ultratez Doppler ultratovush yordamida AKI-dan CKDga o'tishi o'rganildi [6]. Mikropufakchalarni in'ektsiya qilish orqali 32 mkm kichik buyrak qon tomirlari aniqlandi va buyrakdagi qon tomir o'zgarishlar miqdori aniqlandi, ya'ni buyrak qonining hajmi, qon tomirlarining zichligi va tortuozligi. In vivo ko'rish paytida ultratovush yordamida olingan korteks va kortikomedulyar birikmaning tomir zichligi qon tomir biologiyasida oltin standart sifatida tan olingan CD31 immuno-bo'yoqdan so'ng olingan miqdorni aniqlashga mos keldi. Bu Cao va boshqalar tomonidan o'tkazilgan boshqa tadqiqotga mos keladi. [128], bu AKI zo'ravonligini mikrobubble in'ektsiyasi orqali kontrastli ultratovush yordamida aniqlash mumkinligini ko'rsatdi. Buyrak perfuziyasining in vivo o'lchovlari gistologik darajada aniqlangan buyrak shikastlanishi bilan chambarchas bog'liq.

Ushbu ultratovush tekshiruvlariga muvofiq, Hueper va boshqalar. [7] ilgari buyrak perfuziyasi MRI tomonidan aniqlangan AKI-dan CKDgacha rivojlanishini bashorat qilishi mumkinligini taklif qilgan.

Buyrak tomirlarining mikro qabariqli kuchaytirilgan ultratovush tekshiruvi allaqachon odamlarda buyrak mikrovaskulyar perfuziyasini aniqlash uchun muvaffaqiyatli amalga oshirilgan va diagnostika uchun katta istiqbollarni ko'rsatdi [129-133]. Qizig'i shundaki, ushbu tasvirlash usuli buyrak transplantatsiyasida buyrak allogreftlarining perfuzion holatini aniqlash uchun qo'llanilgan, bu o'tkir rad etishni bashorat qilish uchun mos bo'lmagan invaziv o'qishni ta'minlaydi [134]. Ultratovushdan foydalanishda cheklov bo'lishi mumkin bo'lgan operatorga bog'liqlikdan tashqari, kuzatuvchilar o'rtasidagi kelishuvning kuchi ikki o'quvchi o'rtasida juda yuqori edi, bu klinik sharoitda qo'llashda katta imkoniyatlarni aks ettiradi [132]. Portativligi va vaqtni tejaydigan va oddiy moslashtirilgan qo'llanilishi tufayli kontrastli mikropufakchalar bilan ultratovush klinik amaliyotda, ayniqsa ICU bemorlarida buyrak mikrotomirlarini baholash uchun ajoyib istiqbollarni beradi [135]. Shunday qilib, ushbu texnologiya yuqori aniqlik bilan kuchli mikrobubble kuzatish uchun qorin bo'shlig'i harakat artefaktlarini tuzatishni muvaffaqiyatli o'zlashtirgandan so'ng klinik amaliyotga tarjima qilish uchun katta va'da beradi.

5. Xulosa va istiqbollar

Buyrak tomirlari arxitekturasining hayratlanarli heterojenligi uning murakkab funktsional xilma-xilligi va qismlarga bo'linishini aks ettiradi, buning mantiqiy natijasi shundaki, mikrovaskulyar o'zgarishlar va siyraklanishni o'rganish murakkab tasvir usullarini talab qiladi. Buyrak tomirlari kasalliklarini o'rganish uchun in vivo tasvirlash usullarini ishlab chiqish, qo'llash va takomillashtirish MSC kabi hujayra terapiyasining qon tomir darajasida ta'sirini ko'proq tushunish imkonini beradi va kasallikning rivojlanishi paytida kuzatilishi mumkin bo'lgan o'ziga xos biomarkerlarni tushuntirishi mumkin.

Ma'lumotnomalar

1. Chade, AR Buyrak tomirlari tuzilishi va kamayishi. Compr. Fiziol. 2013, 3, 817–831. [CrossRef] [PubMed]

2. Chade, AR kichik tomirlar, katta rol: buyrak mikrosirkulyatsiyasi va buyrak shikastlanishining rivojlanishi. Gipertenziya 2017, 69, 551-563. [CrossRef] [PubMed]

3. Ehling, J.; Babíckova, J.; Gremse, F.; Klinkhammer, BM; Baetke, S.; Knochel, R.; Kiessling, F.; Floej, J.; Lammers, T.; Boor, P. Progressiv buyrak kasalliklarida qon tomir disfunktsiyasining miqdoriy mikro-kompyuterli tomografiya tasviri. J. Am. Soc. Nefrol. 2016, 27, 520–532. [CrossRef] [PubMed]

4. Chen, TK; Knicely, DH; Grams, ME Surunkali buyrak kasalligi diagnostikasi va boshqaruvi: ko'rib chiqish. Fiziol. Xulq-atvor. 2019, 322, 1294–1304. [CrossRef] [PubMed]

5. Foiret, J.; Chjan, X.; Ilovitsh, T.; Mahakian, L.; Tam, S.; Ferrara, KW Kalamush buyragidagi mikrovaskulaturani tasvirlash va baholash uchun ultratovush lokalizatsiya mikroskopiyasi. Sci. Rep. 2017, 7, 13662. [CrossRef] [PubMed]

6. Chen, Q.; Yu, J.; Rush, BM; Stocker, SD; Tan, RJ; Kim, K. Kidney Int. 2020, 98, 355–365. [CrossRef] [PubMed]

7. Xyuper, K.; Gutberlet, M.; Rong, S.; Xartung, D.; Mengel, M.; Lu, X.; Haller, H.; Vakker, F.; Meyer, M.; Gueler, F. O'tkir buyrak shikastlanishi: Sichqonlarda buyrak perfuziyasining buzilishini kuzatish uchun arterial spinning etiketlanishi - histopatologik natijalar va buyrak funktsiyasi bilan taqqoslash. Radiologiya 2014, 270, 117–24. [CrossRef]

8. Levy, BI; Shiffrin, EL; Murod, JJ; Agostini, D.; Vicaut, E.; Safar, ME; Struijker-Boudier, HA To'qimalarning perfuziyasining buzilishi gipertenziya, semizlik va diabetes mellitus uchun keng tarqalgan patologiya. Tiraj 2008, 118, 968–976. [CrossRef]

9. Karmeliet, P.; Jain, RK Angiogenezning molekulyar mexanizmlari va klinik qo'llanilishi. Tabiat 2011, 473, 298–307. [CrossRef]

10. Molema, G.; Aird, WC Buyrakdagi qon tomirlarining heterojenligi. Semin. Nefrol. 2012, 32, 145–155. [CrossRef]

11. Armulik, A.; Abramson, A.; Betsholtz, C. Endotelial/peritsitlarning o'zaro ta'siri. Circ. Res. 2005, 97, 512–523. 03.16652.d7. [CrossRef]

12. Attwell, D.; Mishra, A.; Hall, CN; O'Farrell, FM; Dalkara, T. Peritsit nima? J. Cereb. Qon oqimi Metab. 2016, 36, 451–5. [CrossRef]

13. Evans, RG; Eppel, GA; Anderson, WP; Denton, KM Buyrak medullasi va korteksida qon oqimini differentsial nazorat qilish mexanizmlari. J. Gipertenziya. 2004, 22, 1439–1451. [CrossRef]

14. Pallone, TL; Silldorff, EP; Tyorner, MR Intrarenal qon oqimi: Mikrovaskulyar anatomiya va medullar perfuziyasini tartibga solish. Klin. Exp. Farmakol. Fiziol. 1998, 25, 383–392. doi:10.1111/j.1440-1681.1998.tb02220.x. [CrossRef]

15. Pallone, TL; Edvards, A.; Mattson, DL Buyrak medullar qon aylanishi. Compr. Fiziol. 2012, 2, 97–140. [CrossRef] [PubMed]

16. Guerci, P.; Ergin, B.; Ince, C. Buyrakning makro va mikrosirkulyatsiyasi. Eng yaxshi amaliyot. Res. Klin. Anesteziol. 2017, 31, 315–329. [CrossRef]

17. Shou, I.; Rider, S.; Mullins, J.; Xyuz, J.; Péault, B. Buyrak tomirlaridagi perisitlar: salomatlik va kasallikdagi rollar. Nat. Ruhoniy Nefrol. 2018, 14, 521–534. [CrossRef]

18. Rosivall, L.; Peti-Peterdi, JJ Afferent arteriolaning heterojenligi - morfologiya va funktsiya o'rtasidagi korrelyatsiya. Nefrol. Tering. Transplantatsiya. 2006, 21, 2703–2707. [CrossRef]

19. Stefanska, A.; Kenyon, C.; Kristian, HC; Bakli, C.; Shou, I.; Mullins, JJ; Péault, B. Inson buyragi peritsitlari renin ishlab chiqaradi. Buyrak Int. 2016, 90, 1251–1261. [CrossRef]

20. Schlondorff, DO Progressiv buyrak kasalligining patofiziologiyasiga hissa qo'shadigan omillarga umumiy nuqtai. Buyrak Int. 2008, 74, 860–866. [CrossRef]

21. Pallone, TL; Chjan, Z.; Rhinehart, K. Buyrak medullar mikrosirkulyatsiyasining fiziologiyasi. Am. J. Fiziol. Ren. Fiziol. 2003, 284, F253–66. [CrossRef] [PubMed]

22. Pallone, TL Murakkab tomir to'plamlari, qalin ko'tarilgan oyoq-qo'llari va akvaporinlar: tashqi medullani siqish. Am. J. Fiziol. Ren. Fiziol. 2014, 306, 505–506. [CrossRef] [PubMed]

23. Zimmerhackl, BL; Robertson, CR; Jamison, RL Medulyar mikrosirkulyatsiya. Buyrak Int. 1987, 31, 641–647. [CrossRef] [PubMed]

24. Dumas, SJ; Meta, E.; Borri, M.; Luo, Y.; Li, X.; Rabelink, TJ; Carmeliet, P. Fenotipik xilma-xillik va metabolik. Nat. Ruhoniy Nefrol. 2021, 1–24. [CrossRef]

25. Dyuma, SJ; Garsiya-Kabalero, M.; Carmeliet, P. Aniq endotelial fenotiplarning metabolik imzolari. Trendlar Endokrinol. Metab. 2020, 31, 580–595. [CrossRef]

26. Jourde-Chiche, N.; Faxuri, F.; Dou, L.; Bellini, J.; Burli, S.; Format, M.; Jarrot, Pensilvanya; Kaplanski, G.; Le Kvintrek, M.; Pernin, V.; va boshqalar. Buyrak salomatligi va kasalliklarida endoteliy tuzilishi va funktsiyasi. Nat. Ruhoniy Nefrol. 2019, 15, 87–108. [CrossRef]

27. Long, DA; Norman, JT; Yaxshi, LG Surunkali buyrak kasalligini davolash uchun buyrak mikrovaskulaturasini tiklaydi. Nat. Ruhoniy Nefrol. 2012, 8, 244–250. [CrossRef]

28. Choy, YJ; Chakraborti, S.; Nguyen, V.; Nguyen, C.; Kim, BK; Shim, SI; Suki, WN; Truong, LD Peritubular kapillyar yo'qolishi inson buyragidagi surunkali tubulointerstitial shikastlanish bilan bog'liq: qon tomir endotelial o'sish omilining o'zgarishi. Hum. Patol. 2000, 31, 1491–1497. [CrossRef]

29. Ishii, Y.; Savada, T.; Kubota, K.; Fuchinoue, S.; Teraoka, S.; Shimizu, A. Surunkali allograft nefropatiya rivojlanishida peritubulyar kapillyarlarning shikastlanishi va progressiv yo'qolishi. Buyrak Int. 2005, 67, 321–332. [CrossRef]

30. Seron, D.; Aleksopulos, E.; Raftery, MJ; Xartli, B.; Kameron, JS Monoklonal antikorlar tomonidan baholangan interstitsial kapillyar tasavvurlar soni: Interstitsial shikastlanishga munosabat. Nefrol. Tering. Transplantatsiya. 1990, 5, 889–893. [CrossRef]