SARS-CoV-2 infektsiyasiga qarshi immunoterapiyaning xavfsizligi va serokonversiyasi: klinik sinovlarning tizimli tahlili va meta-tahlili 4-qism
Feb 26, 2024
Immunitet hujayralari ex vivo o'ziga xos patogenlarga qarshi immunitetni qo'zg'atishga o'rgatilgandan so'ng faol immunitet ham o'tishi mumkin, shuning uchun immunoterapiya deb hisoblash mumkin. 19-asrning oxirlarida kuzatilishi mumkin bo'lgan immunoterapiya [69] saraton hujayralarini istiqbolli davolash usuli sifatida paydo bo'ldi. shuningdek yuqumli kasalliklar [52,70].
Immunitet hujayralari organizmning kasalliklarga qarshi asosiy kuchlaridan biridir. Ular tanaga kiradigan patogenlarni aniqlashlari va ularga hujum qilishlari va tanani kasalliklardan himoya qilishlari mumkin. Biroq, immunitet hujayralarining roli bu bilan cheklanmaydi. Ular inson xotirasi bilan ham chambarchas bog'liq.
Tadqiqotlar shuni ko'rsatadiki, immunitet hujayralari tananing kognitiv va xotira funktsiyalarida muhim rol o'ynaydi. Immunitet hujayralari neyronlarga yoki ularning stimulyatorlariga ta'siri orqali neyronlarning rivojlanishi va ta'minlanishiga yordam berishi mumkin, shu bilan inson xotirasi va xatti-harakatlariga ta'sir qiladi. Yaqinda o'tkazilgan tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, immunitet hujayralari turli xil signal molekulalari va neyrotransmitterlarni chiqarish orqali miya davrlarini tartibga solishi va odamlarning kognitiv qobiliyati va fikrlash reaktsiyasi tezligini yaxshilashi mumkin.
Bundan tashqari, immunitet hujayralari neyronlar bilan o'zaro ta'sir qilish orqali miyadagi sinaptik aloqalar va neyron faolligiga ham ta'sir qilishi mumkin. Immun hujayralari nafaqat begona patogenlarni taniydi va yo'q qiladi, balki miyadan neyron chiqindilari va metabolik mahsulotlarni ham tozalaydi. Ushbu funktsiyalarning bajarilishi odamlarning xotirasi va kognitiv qobiliyatlariga juda muhim ta'sir ko'rsatadi.
Shuning uchun biz kognitiv qobiliyatlarimiz va xotiramizni yaxshilash uchun immunitet hujayralarining muhimligiga, sog'lig'imizni saqlashga va immunitetni oshirishga e'tibor qaratishimiz kerak. Shu bilan birga, tanamiz va miya salomatligimiz uchun yaxshi poydevor qo'yish uchun sog'lom ovqatlanish, o'rtacha jismoniy mashqlar va etarli uyqu kabi yaxshi turmush odatlari orqali immunitet hujayralarining normal funktsiyasini saqlab turishimiz kerak. Ko'rinib turibdiki, biz xotirani yaxshilashimiz kerak. Cistanche deserticola xotirani sezilarli darajada yaxshilashi mumkin, chunki Cistanche deserticola an'anaviy xitoylik dorivor material bo'lib, u juda ko'p noyob ta'sirga ega, ulardan biri xotirani yaxshilashdir. Cistanche deserticola samaradorligi uning tarkibidagi ko'plab faol moddalar, jumladan, tanin kislotasi, polisakkaridlar, flavonoid glikozidlar va boshqalardan kelib chiqadi. Ushbu ingredientlar turli yo'llar orqali miya salomatligini mustahkamlashi mumkin.
Xotirani yaxshilashning 10 ta usulini bilish tugmasini bosing
Masalan, donor limfotsitlar infuziyasidan olingan hujayrali terapiyalar allogen gematopoetik ildiz hujayralari transplantatsiyasidan keyin saratonning qaytalanishini davolash uchun ishlatiladi, bunda greftga qarshi leykemiyaga olib keladi [71-73], bu erda antigen bilan tajribali T hujayralari assitomegalovirus yoki E.Barrp patogenlarini taniydi. virus.
Xuddi shunday, hujayra kengayishi natijasida olingan antigenga xos T hujayralari yoki genetik jihatdan yaratilgan patogenga xos Tc klonlari yuqumli kasalliklarga nisbatan qo'llanilgan [74,75]. Ikkala stsenariyda ham patogenga xos effektor Tc hujayralarini ishga tushirish va kengaytirish uchun T xujayralari retseptorlari uchun ligandlarni ifodalovchi sun'iy APClar, shuningdek CD28 qo'zg'atuvchi molekulalar ishlab chiqilgan [76].
Bundan tashqari, kimerik antigen retseptorlari (CAR) T hujayralari va NK hujayralari kabi effektor hujayralarda genetik jihatdan o'zgartirilgan, hujayradan tashqari retseptorlari bog'langan o'ziga xos antijenlarni va signal kaskadlarini faollashtiradigan hujayra ichidagi signalizatsiya molekulasini taniy oladi [52].
Yuqoridagi tamoyillarga muvofiq, APC va effektor limfotsitlar, shu jumladan TC va NK hujayralaridan foydalangan holda COVID-19 bemorlarda oʻtkazilgan klinik sinovlar xavfsizlik va samaradorlik nuqtai nazaridan baholandi.
4. Qiyinchiliklar va istiqbollar
Emlashdan keyin paydo bo'lgan faol immunitet patogenlarga qarshi uzoq muddatli profilaktik immunitetni ta'minlasa-da, qancha vaqt davom etishi davolash uchun vaqtdan oshib ketishi mumkin.
Aksincha, passiv immunitet rekonvalesent donorlardan olingan giperimmunoglobulinni qabul qilish orqali darhol himoya immunitetini yaratishga imkon beradi.
Aytgancha, bu neytrallashmaydigan yoki sub-neytrallashtiruvchi antikorlar antikorga bog'liq bo'lgan (ADE) deb ham ataladigan Fc retseptorlarini ifodalovchi maqsadli hujayralarda virusli infektsiyani yoki infektsiyalangan hujayralardagi immun hujayra vositachiligidagi sitotoksiklikni o'z ichiga olgan immunopatologiyani keltirib chiqarishi mumkin, bu esa ortiqcha immunitetni qo'zg'atishi mumkin. Antikorga bog'liq hujayrali sitotoksiklik (ADCC) deb ham ataladigan reaktsiyalar, ikkalasi ham SARS-CoV-2 bo'yicha oldingi tadqiqotlarda taklif qilingan [77].
Demak, u og'ir COVID bilan kasallangan bemorlarning prognozini yaxshilash uchun neytrallashtiruvchi antikorlarni tozalash va ishlab chiqarishni talab qiladi-19.Rekonvalessensiya donatsiyasidan tashqari, hujayra immunitetining to'g'ridan-to'g'ri uzatilishiga ex vivo o'rgatilgan faol immunitetni o'tkazish orqali ham erishish mumkin. immunoterapiya.
Misol uchun, bitta sinovda S oqsillarini taqdim qiluvchi SARSCoV-2-infektsiyalangan hujayralarni nishonga olish va saraton immunoterapiyasida CAR-NKlardan foydalanishga taqlid qilib, quyi oqim signalini uzatishni faollashtirish uchun ishlab chiqilgan ACE2-CAR-NKlardan foydalanilgan [78] .
Klinik jihatdan tartibga solinmagan jiddiy toksik ta'sirlar kuzatilgan CAR-T terapiyasidan farqli o'laroq, faollashtirilgan ACE2-CAR-NKs infektsiyalanmagan/sog'lom hujayralarga biriktirilganda bostirilishi mumkin. Xususan, infektsiyalanmagan hujayralar tomonidan ifodalangan MHC I molekulalari NK hujayralarining inhibitiv retseptorlari tomonidan tan olinishi mumkin, so'ngra KIR2DL va KIR3DL kabi qotil immunoglobulinga o'xshash retseptorlari yoki CD94 lektin retseptorlari kabi C tipidagi retseptorlari tomonidan osonlashtiriladigan sog'lom hujayralarda inhibitiv signal uzatilishi va sitotoksiklikni yumshatish. /NKG2A va CD94/NKG2B [79].
Allogenik ACE2-CAR-NK transplantatsiyasi og‘ir COVID-19 bilan og‘rigan bemorlar uchun tayyor mahsulot bo‘lishi mumkin, ammo bu yana ko‘p vaqt va xarajat talab qiladi. Ushbu meta-tahlilning bir qancha cheklovlari mavjud.
Birinchidan, har bir ishtirokchi uchun antikor javobi yoki serokonversiya darajasi 2-bosqichda mavjud bo‘lgan, ammo 3-bosqich klinik sinovlarda mavjud bo‘lmaganligi sababli, COVID xavfi bo‘yicha uzoq muddatli samaradorlik-19 va 28-zardob darajasining kunlik samaradorligini olish mumkin emas. bir vaqtning o'zida bir xil bosqichning klinik sinovlari bo'yicha hisobotlar orqali.
Shunday qilib, bizning tadqiqotimiz faqat serokonversiya darajasini muhokama qildi, ammo populyatsiya samaradorligini emas. Bundan tashqari, klinik tadkikotlarning 27 ta hisoboti orqali biz oqsil, DNK, RNK va virusli vektor vaktsinalar orasida AE ning serokonversiyasi va xavfini kuzatdik, shu bilan birga lipozoma bilan qoplangan RNK vaktsinalari kabi yuborish tizimlari ham antikor javobini, ham individual vaktsinalarning xavfsizligini yaxshilashi mumkin [80] ].
Shunday qilib, optimallashtirilgan etkazib berish bilan kelajakdagi vaktsinalar bizning meta-tahlilimizda taxmin qilinganidan ko'ra yaxshiroq xavfsizlikni taqdim etishi mumkin.
Nihoyat, ilgari surunkali kasalliklar, jumladan, qandli diabet, surunkali buyrak kasalligi, revmatik kasalliklar yoki bolalari bo'lgan ishtirokchilar haqida hisobot berilgan klinik tadqiqotlar soni cheklanganligi sababli, biz ushbu kichik guruhlardagi har bir vaksinaning xavfsizligi va serokonversiya samaradorligini aniqlay olmadik.
5. Xulosalar
Xulosa qilib aytadigan bo'lsak, samarali yangi dorilarsiz immunitetni manipulyatsiya qilish infektsiyadan himoyalanishning istiqbolli varianti hisoblanadi.
Kasallik rivojlanishining turli bosqichlarida SARS-CoV-2 ga qarshi kurashish uchun profilaktika va terapevtik immunitet muhim ahamiyatga ega ekan, immunitetni manipulyatsiya qilish strategiyalarining xavfsizligi va serokonversiyasini baholash uchun klinik sinovlar boshlandi.
Ushbu sinovlar tibbiyot xodimlarida SARS-CoV-2 ga qarshi heterologik immunitet uchun tayyor BCG vaktsinalari va virus tarqalishining oldini olish yoki COVIDdagi infektsiyalangan hujayralarni yo'q qilish uchun rekonvalesent donorlardan yoki ex vivo o'qitilgan immunitet hujayralaridan immunoglobulinlarni bevosita o'tkazishni o'z ichiga oladi{{ 4}} bemorlar, shuningdek, sog'lom kattalardagi spesifik profilaktika uchun Th ga bog'liq bo'lgan B xotira yo'lini keltirib chiqaradigan inaktivatsiyalangan virus yoki patogenlar subunitini o'z ichiga olgan an'anaviy vaktsinalar (4-rasm).
Vaktsinadan kelib chiqadigan faol immunitetga nisbatan tendentsiyalar hozirgi tizimli ko'rinish va meta-tahlilga kiritilgan klinik tadqiqotlarda sezilarli bo'ldi.
Ushbu vaktsinalar uchun SARS-CoV{1}}ga qarshi gumoral immun javoblarning samaradorligi istiqbolli edi, garchi tizimli noxush hodisalar hali ham RNK va virusli vektorga asoslangan vaktsinalar uchun aniq bo'lsa ham.
Salbiy taʼsirlarni minimallashtirilgan holda COVID-19ga qarshi immun javobini samarali boshqarishning asosiy mexanizmlarini oʻrganish uchun keyingi tadqiqotlar oʻtkazilishi kerak.
6. Materiallar va usullar
Ushbu tadqiqot diagnostik testlarning aniqligini o'rganish bo'yicha tizimli ko'rib chiqish va meta-tahlil uchun afzal qilingan hisobot elementlari [81] va Epidemiologiya bo'yicha kuzatuv tadqiqotlari metaanalizlari [82] tomonidan o'tkazildi. Bemorlar yoki jamoatchilik ushbu tadqiqotni loyihalash, o'tkazish, hisobot berish yoki tarqatish rejalarida ishtirok etmagan. Qo'shish va istisno qilish mezonlari 5-rasmda ko'rsatilgan.
Tizimli koʻrib chiqish uchun biz Milliy Sogʻliqni saqlash institutlari (NIH) Klinik sinovlar maʼlumotlar bazasida (https://clinicaltrials.gov/ 2021-yil 25-mayda kirilgan) roʻyxatdan oʻtgan va 2021-yil 25-maygacha emlash va immunitet kalit soʻzlarini oʻz ichiga olgan klinik sinovlarni kiritdik. Bular strategiyasi. u "COVID-19" VA "Immunitet" yoki "COVID-19" VA "Vaksina" edi (5-rasm).
Ushbu sinovlar COVID-19 terapiyasini ishlab chiqish uchun immunitetni kuchaytiruvchi mexanizmlarni oʻz ichiga olishini taʼminlash uchun (5-rasm) toʻrtta muallif (KSM, CCL, KJL va LTW) sinovlarni tekshirib chiqdi va immunitetni bevosita boshqaradigan 389 ta, shu jumladan, 32 ta sinovni aniqladi. Emlash orqali o'quv immunitetini qo'zg'atgan sinovlar, emlash orqali faol immunitetni keltirib chiqaradigan 249 ta sinov, passiv immunitetni o'tkazgan 59 ta sinov va immunoterapiya asosida immunomodulyatsiya yoki virusga qarshi immunitetni kuchaytirish bo'yicha 59 ta sinov (Qo'shimcha jadval S2).
Bacillus Calmette-Gerin (BCG) emlash siyosati boʻlgan yoki boʻlmagan mamlakatlarda qayd etilgan COVID-19 holatlari boʻyicha epidemiologik maʼlumotlarga kelsak, biz 12-sentabrda Jons Xopkins fuqarolik taʼsiri markazlarida qayd etilgan tegishli COVID{1}}oʻlim darajasini taxmin qildik. [4]va shunga koʻra BCGWorld Atlas roʻyxatiga kiritilgan yuqori daromadli mamlakatlar orasida BCG dasturlari baholandi [9].
COVID-19 xavfi ostida boʻlgan populyatsiyalar yoki COVID-19 bilan kasallangan bemorlarda toʻrt xil turdagi vaktsinalar, jumladan, oqsil vaksinalari, RNK vaktsinalari, virus vektori bilan antikor javobi va xavfsizligida farq bor yoki yoʻqligini aniqlash uchun. vaktsinalar va inaktivatsiyalangan vaktsinalar, biz ushbu tizimli ko'rib chiqish va meta-tahlilni amalga oshirdik. Xususan, antikor javobi emlashdan keyingi serokonversiya darajalari, xavfsizlik esa emlashdan keyingi noxush hodisalar (AE), jumladan so‘ralgan tizimli reaktsiyalar, so‘ralgan mahalliy reaktsiyalar va so‘ralmagan AE sifatida belgilangan.
Faol immunitetni oshirish boʻyicha klinik sinovlarning eʼlon qilingan natijalarini meta-tahlil qilish uchun (5-rasm) biz PubMed, Embase, Scopus va Cochrane nazorat ostidagi sinovlar markaziy reestrida 2021-yil 25-maygacha chop etilgan maqolalarni qidirib topdik. sinovlar NIH Klinik sinovlar ma'lumotlar bazasida ro'yxatga olingan va sinovdan o'tgan sinovlarning xavfsizligi va serokonversiyasini ko'rsatadigan 27 ta original maqolani aniqladi.
27 ta nashr etilgan maqolalar beshtasi oqsilga asoslangan vaktsinalar [18–22], oltitasi RNKga asoslangan vaktsinalar [23–28], bittasi DNKga asoslangan vaktsinalar [29], sakkiztasi virusli vektorlar uchun [30–37], oltitasi faolsizlantirilgan viruslar [38-43] va virusga o'xshash zarralar (VLPs) [44]. To'rt muallif (KSM, CCL, KJL va LTW) o'rganish demografik ma'lumotlarini va birlamchi va ikkilamchi natijalarni olishdi.
Asosiy natija emlashdan keyingi (1) isitma va charchoq kabi tizimli AE, (2) mahalliy reaktogenlik yoki og'riq va sezuvchanlik kabi mahalliy AE va (3) dunyo bo'yicha tasniflangan kutilmagan yoki so'ralmagan AE nuqtai nazaridan umumiy xavfsizlik bo'ldi. Sog'liqni saqlashni tashkil etish bo'yicha ko'rsatmalar [11,83,84]. Ikkilamchi natija immunogenlik edi, bu serokonversiya haqidagi ma'lumotlar bilan namoyon bo'ldi.
Statistik tahlil
GraphPad Prism dasturi (CA, AQSh) yordamida aralashuv va nazorat guruhi o'rtasidagi farqlarni (o'rtacha ± SD) solishtirish uchun talabalarning t-testi ishlatilgan. p < 0.05 qiymati statistik jihatdan ahamiyatli deb hisoblanadi. Protein, RNK, virusvektor va inaktivatsiyalangan virusga asoslangan vaktsinalarning meta-tahlili RevMan5 dasturiy ta'minotidan (Cochrane Collaboration) foydalangan holda tasodifiy ta'sir modeli bilan 95% ishonch oraliqlari (CI) bilan birlashtirilgan koeffitsientlar (OR) uchun o'tkazildi [85] ].
Qoʻshimcha materiallar: Quyidagilar https://www.mdpi.com/article/10.3390/pathogens10121537/s1 saytida mavjud, S1-jadval: Yuqori daromadli mamlakatlarda COVID-19 holatlari va CG dasturlari boʻyicha epidemiologik maʼlumotlar, S2-jadval : SARSCoV-2 virus infektsiyasiga qarshi immunitetni oshirish bo'yicha klinik sinovlar; S1-rasm: Epidemiologik tahlillar BCGga qarshi emlash siyosatiga ega yuqori daromadli mamlakatlarda COVID{10}} uchun nisbatan past oʻlimni aniqladi; S2-rasm: Mahalliy noxush hodisalarning (AE) teskarisi sifatida aniqlangan o'rmon uchastkalari va vaktsinalarning xavfsizligi uchun umumiy hisoblar; S3-rasm: O'rmon uchastkalari va vaktsinalarning xavfsizligi uchun umumiy hisoblar, so'ralmagan AElarning teskarisi sifatida aniqlanadi.
Muallif hissalari: Konseptualizatsiya, KS-KM va L.-TW; metodologiya, KS-KM, C.-CL, K.-JL, JC-CW va L.-TW; yozish-asl qoralama tayyorlash, KS-KM va L.-TW; yozish-ko'rib chiqish va tahrirlash, KS-KM, Y.-TL va L.-TW; moliyalashtirishni sotib olish, KS-KM, Y.-TL va L.-TWA Barcha mualliflar qo'lyozmaning nashr etilgan versiyasini o'qib chiqdilar va rozi bo'ldilar.
Moliyalashtirish: Bu ish qisman Tayvan Fan va Texnologiya vazirligi tomonidan moliyalashtirildi (KO'P: 108-2813-C-040-040-B - KSM va 109-2326-B-002-016-MY3 - LTW) , ChungShan tibbiyot universiteti kasalxonasi, Tayvan (CSH-2020-C-011 to YTL) va Xalqaro Implantologiya jamoasining tadqiqot granti (fond № 1577_2021 KSM uchun).
Institutsional tekshiruv kengashi bayonoti: qo'llanilmaydi.
Axborotlangan rozilik bayonoti: qo'llanilmaydi.
Ma'lumotlar mavjudligi to'g'risidagi bayonot: qo'llanilmaydi.
Tashakkur: Mualliflar Rafi Ahmad (Emori universiteti) va MayklKaringa (Kaliforniya universiteti, San-Diego, CA, AQSH) konstruktiv muhokama va taqdim etilgan maʼlumotlar boʻyicha izohlar uchun minnatdorchilik bildiradilar.
Manfaatlar to'qnashuvi: Mualliflar hech qanday raqobatdosh manfaatlar yo'qligini e'lon qilmaydi.
Ma'lumotnomalar
1. Ma, KS; Tsai, SY, COVID-19 davrida kasalliklarni nazorat qilish va oldini olish uchun Universal Healthcare doirasida Big Data asosidagi shaxsiy himoya vositalarini zaxiralash tizimi. Int. J. Surg. 2020, 79, 290–291. [CrossRef]
2. Ma, KS. COVID-19 pandemiyasida kasalliklarni nazorat qilish va oldini olish uchun universal sogʻliqni saqlash tizimi doirasida katta maʼlumotlar tahlili orqali sayohat tarixini integratsiyalash. J. Klin. Epidemiol. 2021, 130, 147–148. [CrossRef] [PubMed]
3. Tailand, RA; Safdar, M.; Ozaslan, M. Yangi SARS-CoVning genomik tavsifi-2. Gen vakili 2020, 19, 100682. [CrossRef]
4. Dong, E.; Du, H.; Gardner, L. real vaqtda COVID-19ni kuzatish uchun interaktiv veb-asoslangan boshqaruv paneli. Lancet infektsiyasi. Dis. 2020, 20533–534. [CrossRef]
5. Bonam, SR; Kaveri, SV; Sakuntabxai, A.; Gilardin, L.; Bayri, J. Og'ir COVID bilan kasallangan bemorlarni boshqarish uchun qo'shimcha immunoterapiya-19. Hujayra vakili Med. 2020, 1, 100016. [CrossRef]
6. Netea, MG; Joosten, LA; Lats, E.; Mills, KH; Natoli, G.; Stunnenberg, HG; O'Nil, LA; Xavier, RJ O'rgatilgan immunitet: sog'liq va kasalliklarda tug'ma immunitet xotirasi dasturi. Fan 2016, 352, aaf1098. [CrossRef]
7. Gerth, HJ [Faol va passiv immunizatsiyaning asosiy tamoyillari]. Internist 1979, 20, 264–272.
8. Yang, Y. Saraton immunoterapiyasi: Saratonga qarshi kurashish uchun immunitet tizimini qo'llash. J. Klin. Invest. 2015, 125, 3335–3337. [CrossRef][PubMed]
9. Zverling, A.; Behr, MA; Verma, A.; Brewer, TF; Menzies, D.; Pai, M. BCG World Atlas: Global BCG emlash siyosati va amaliyotlari ma'lumotlar bazasi. PLoS Med. 2011, 8, e1001012. [CrossRef] [PubMed]
10. Zimmermann, P.; Perrett, KP; van der Klis, FR; Curtis, N. Qizamiq-qizilchaga qarshi emlashning immunomodulyatsion ta'siri, heterologik vaktsina reaktsiyalarining davom etishi. Immunol. Hujayra Biol. 2019, 97, 577–585. [CrossRef]
For more information:1950477648nn@gmail.com
