Buyrak salomatligi va kasalliklarida sirtuinlarⅣ

o'tkir buyrak shikastlanishi

Dastlabki shikastlanishdan qat'i nazar, disfunktsiya va quvurli epiteliya hujayralarining yo'qolishi o'tkir buyrak shikastlanishi (AKI) evolyutsiyasida asosiy rol o'ynaydi. Shu nuqtai nazardan, mitoxondriyal disfunktsiya quvurli hujayralar yo'qolishidan oldingi eng erta patologik belgi sifatida aniqlangan. Ushbu kuzatishga muvofiq, to'plangan dalillar SIRT1 ning AKIda himoya roliga ega ekanligini ko'rsatadi. Sichqonlarda sisplatin tomonidan qo'zg'atilgan AKI dan himoya qilish uchun SIRT1 ning buyrak naychali hujayralariga xos haddan tashqari ko'payishi etarli. AKI ning ishemiya-reperfuziya shikastlanishi (IRI) modelida mitoxondriyal biogenez va oksidlovchi nafas olishni rag'batlantirish uchun PGC1 ning SIRT{4}}bog'liq deatsetilatsiyasi talab qilinadi. Shikastlanishdan keyin kanallarni tiklash uchun energiya ta'minotini saqlang. Ushbu natijaga muvofiq, SIRT1 ovozini o'chirish buyrak IRIni sezilarli darajada kuchaytirdi. SIRT1 ning buyrakni shikastlanishdan himoya qilish qobiliyati, shuningdek, NF-kB va Nrf2 yo'llarini maqsad qilib, buyrak tubulali epiteliya hujayralarining yallig'lanish reaktsiyasini bostirishdagi roli bilan bog'liq. Bu topilmalar flavonoidlar, AMPK agonisti 5-aminoimidazol-4-karboksamid ribonukleotid (AICAR) va resveratrolni o‘z ichiga olgan AKI ning oldini olish uchun SIRT1 faollashtiruvchilaridan foydalanish uchun nazariy asos bo‘lib xizmat qiladi.

Buyrak kasalligi uchun Cistanche uchun bosing

SIRT6 ning haddan tashqari ekspressiyasi sisplatin bilan bog'liq buyrak shikastlanishini susaytirishi ko'rsatilgan. SIRT6 H3K9 gistonini deatsetillash orqali ERK1 va ERK2 ifodasini inhibe qiladi va shu bilan yallig'lanish va apoptozni inhibe qiladi. Potentsial klinik ahamiyatga ega bo'lgan SIRT6 urg'ochi, lekin erkak sichqonlarning shikastlangan buyraklarida ifodalanadi, bu SIRT6 AKIda ayol himoyasining molekulyar determinanti bo'lishi mumkinligini ko'rsatadi.

AKIda o'zgartirilgan mitoxondrial gomeostaz ustunlik qilganligi sababli, mitoxondrial SIRTlarning, ayniqsa SIRT3 ning roli juda qiziqarli mavzudir. Sisplatin bilan qo'zg'atilgan AKI sichqonchasi modelida buyrak SIRT3 oqsilining kamayishi oksidlovchi stress belgilarining to'planishi va Opa1 giperatsetilatsiyasi va pastga regulyatsiyasi natijasida mitoxondriyal bo'linishning kuchayishi bilan bog'liq edi. SIRT3 ATPga bog'liq sink metalloproteaza YME1L1 ning deasetilatsiyasi va inaktivatsiyasi, Opa1 ning parchalanishini tezlashtirish va mitoxondriyal tarmoqning parchalanishiga olib kelishi orqali Opa1 ifodasini tartibga solishi ko'rsatilgan. Xuddi shunday, SIRT3 buyrak IRIda Mfn2 ubiquitinatsiyasi va degradatsiyasini saqlaydi. Ushbu ma'lumotlar shuni ko'rsatadiki, SIRT3 etishmovchiligi tufayli mitoxondrial dinamikada parchalanishga nisbatan nomutanosiblik AKI ning turli eksperimental modellarida birlashtiruvchi xususiyat bo'lib, mitoxondriyal o'tkazuvchanlikka, ATPning kamayishiga, ROSning ortiqcha ishlab chiqarilishiga va apoptotik omillarning chiqarilishiga olib keladi. SIRT3 ning AKIda ortiqcha boʻlmagan roli tasdiqlandi, chunki SIRT{15}}taqchil sichqonlar yovvoyi turdagi sichqonlarga nisbatan sisplatin qoʻllangandan keyin ogʻirroq kasallik va bevaqt oʻlimni koʻrsatdi. Ushbu tadqiqotlar natijasi shundan iboratki, SIRT3 AKIni engillashtirish uchun farmakologik aralashuvning potentsial maqsadi hisoblanadi. AICAR yovvoyi turdagi sichqonlarda SIRT3 ifodasi va faolligini tiklashi, buyrak funktsiyasini yaxshilashi va buyrak naychalarining shikastlanishini kamaytirishi mumkin, ammo SIRT3 nokaut sichqonlarida bunday ta'sir ko'rsatmaydi. Curcumin, flavonoids, resveratrol, silibinin va stannocalcin kabi boshqa potentsial SIRT3 faollashtiruvchilari ham eksperimental AKI ga qarshi himoya ta'siriga ega.

SIRT3-ni qayta tiklash va faollashtirishning alternativ strategiyasi NAD + qo'shimchasidir. Sichqoncha modellarida NAD+ prekursorlari nikotinamid mononukleotid (NAMN) va nikotinamid ribozid (NR) bilan qo'shimchalar AKI ga himoya ta'siriga ega. Sisplatin buyrak tubulyar epiteliya hujayralarida OKI ni qo'zg'atganda, NAD + bioavailability sezilarli darajada kamayadi va shu bilan SIRT3 faolligiga salbiy ta'sir qiladi. Inson kindik ichakchasidagi mezenxima hujayralarini (UC-MSC) sisplatin bilan shikastlangan buyrak naychalari hujayralari bilan birgalikda inkubatsiya qilish NAD + biosintetik yo'lida bir nechta asosiy fermentlarning, shu jumladan nikotinamid-transferboza (nikotinamid-transferboza) qutqaruv yo'lida rol o'ynaydigan fermentlarning yuqori regulyatsiyasini keltirib chiqaradi. NAMPT) va kinureninaz de novo yo'lda ishlaydi (2c-rasm). Ushbu fermentlarning yuqori regulyatsiyasi sisplatin bilan davolash qilingan sichqonlarning buyrak to'qimalarida NAD + darajalari va SIRT3 faolligini tiklash bilan birga bo'ldi. Tadqiqotchilar, shuningdek, UC-MSCs SIRT3 faolligini oshirib, sog'lom mitoxondriyalarga tubulinga boy proektsiyalar orqali quvurli epiteliya hujayralari o'rtasida hujayralararo o'tishga imkon berishini aniqladilar, bu esa shikastlangan quvurli hujayralar orasidagi bioenergetik o'zaro bog'lanishni osonlashtirdi. Ushbu ta'sirlar NAMPT va SIRT3 ning PGC1 regulyatsiyasi orqali AKI sichqonlarida UC-MSC ning buyrak funktsiyasi va mitoxondrial gomeostazga himoya ta'siriga aylanadi. Boshqa SIRTlarning himoya ta'siridan farqli o'laroq, ikkita sichqoncha tadqiqoti SIRT7 ning AKI jarayonida zararli rol o'ynashini ko'rsatdi, ammo patologik mexanizm hali aniq emas.

Aksincha, SIRT1 otoimmün buyrak kasalligi va polikistik buyrak kasalligida otoantikor ishlab chiqarish va kist shakllanishiga yordam beradi, SIRT7 esa o'tkir buyrak shikastlanishida yallig'lanish reaktsiyalarini keltirib chiqaradi.

OKI bilan og'rigan bemorlarda SIRTlarning roli haqida kam narsa ma'lum. Biroq, kasalxonaga yotqizilgan bemorlarda AKI xavfi yuqori bo'lgan bemorlarda NAD biosintezi buzilganligi haqida xabar berilgan. Ushbu topilma eksperimental modellarda o'rganilganlarga o'xshash NAD + darajasini oshiradigan muolajalarni qo'llash AKI bilan og'rigan bemorlar uchun buyrakni himoya qilishning qimmatli strategiyasi bo'lishi mumkinligini ko'rsatadi.

diabetik nefropatiya

Diabetik buyrak kasalligi (DKD) butun dunyo bo'ylab buyrak etishmovchiligining asosiy sababidir va yurak-qon tomir kasalliklari uchun xavf omilidir. SIRTlar hujayra metabolizmini tartibga solishdagi muhim roli tufayli DKDda keng o'rganilgan.

SIRT1 agonistlari glyukoza bardoshliligi va insulin qarshiligi kabi metabolik parametrlarni yaxshilashi va diabetga chalingan hayvonlarning yashash vaqtini uzaytirishi mumkin. Ushbu ijobiy metabolik ta'sirlardan tashqari, SIRT1 bevosita podotsitlarning shikastlanishini cheklaydi. DKD sichqonlarida SIRT1 ning shartli podotsitlar yo'q qilinishi proteinuriyani oshiradi va buyrak shikastlanishini yomonlashtiradi. SIRT1 ning himoya ta'siri podotsitlarda STAT3 va NF-kB p65 subunitlarining atsetilatsiyasining kuchayishi bilan bog'liq. Bundan tashqari, SIRT1 ifodasining kamayishi glomerulyar FOXO4 giperatsetilatsiyasiga va DKD sichqonlarida proapoptotik omillarning induksiyasiga olib kelishi mumkin. NAD + kashshof NAMN ning qisqa muddatli qo'llanilishi dastlabki DKD sichqoncha modellarida SIRT1 va NAD + qutqarish yo'llarini tartibga solish orqali buyrakni himoya qilishga erishdi. Ushbu dalillarga muvofiq, SIRT1 qandli diabet bilan og'rigan bemorlarning glomeruliyalarida pasaytiriladi va SIRT1 ni oshirishga qaratilgan parhez aralashuvi ilg'or glikatsiyaning yakuniy mahsuloti darajasini pasaytiradi va DKD bilan og'rigan bemorlarda antioksidant himoyani tiklaydi.

Qandli diabet sichqonlarida SIRT6 ifodasi va AMPK defosforizatsiyasi darajasi pasaygan, bu esa anormal mitoxondriyal morfologiya va progressiv buyrak shikastlanishi bilan birga keladi. DKD ning in vitro modeli bo'lgan yuqori glyukozaga duchor bo'lgan kalamush mezangial hujayralarida SIRT6 miR-33a-5p ga bog'liq yo'l bilan pastga tushiriladi. Streptozotsin (STZ) bilan qo'zg'atilgan diabetik sichqonlarda circRNA E3 ubiquitin-protein ligaza (circRNA circ ITCH) miR-33a-5p ni inhibe qilish va shu bilan SIRT6 ifodasini oshirish orqali buyrak yallig'lanishi va fibrozni yaxshilaydi. SIRT6 fibrozni Smad3 ga to'g'ridan-to'g'ri bog'lash va deasetillash orqali tartibga soladi, uning yadroviy to'planishini va epiteliyadan mezenximaga o'tish va buyrak fibrozi bilan bog'liq genlarning transkripsiya faolligini oldini oladi. STZ bilan qo'zg'atilgan diabetik sichqonlarda SIRT6 ning quvurli hujayraga xos o'chirilishi Timp1 matritsa metalloproteinazasi ifodasini va hujayradan tashqari matritsa cho'kmasini oshirish orqali fibrotik fenotipni kuchaytirdi. SIRT6 haddan tashqari ekspressiyasi, shuningdek, makrofaglarni himoya M2 fenotipiga polarizatsiya qilish va interleykin va sitokin ishlab chiqarishni cheklash orqali DKD kalamushlarida STZ tomonidan qo'zg'atilgan podotsitlarning shikastlanishidan himoyalangan. SIRT6 immun javobni tartibga solishda va buyraklarni DKDda yallig'lanish shikastlanishidan himoya qilishda rol o'ynashi taklif etiladi. SIRT6 ifodasi DKD bilan og'rigan bemorlarning podotsitlarida ham inhibe qilinadi.

SIRT3 ham DKDda himoya roliga ega. Buyrak naycha hujayralarida SIRT3 ning haddan tashqari ko'payishi Akt-FoxO signalizatsiya yo'lini tartibga solish orqali ROS to'planishini inhibe qiladi va shu bilan giperglikemiya vositachiligida buyrak hujayralari apoptoziga qarshi turadi. Sichqoncha va DKD bilan og'rigan bemorlarning buyraklarida SIRT3 ifodasi kamayadi. Honokiol SIRT3 ni tanlab faollashtirishi, proteinuriyani kamaytirishi va diabetik sichqon modellarida (BTBR ob/ob sichqonlari) glomerulyar zararni yaxshilashi mumkin. Ushbu renoprotektiv ta'sir SOD2 ni faollashtirish va glomerulyar hujayra PGC1 ifodasini tiklash orqali mitoxondriyal funktsiyani va ultrastrukturani himoya qiladigan honokiol tomonidan qo'zg'atilgan SIRT3 faollashuviga tayanadi.

Boshqa tomondan, Sirt3 etishmasligi sichqonlarda yuqori yog'li dietadan kelib chiqqan buyrak kasalligining og'irligini oshiradi, bu odamlarda metabolik sindromga o'xshash holat. Bunday holda, Sirt3 etishmovchiligi lipidlarning to'planishiga va buyrak quvur hujayralarida mitoxondriyal shikastlanishga olib keladi. Buyrak kanalchalarida ektopik lipidlar to'planishi DKD bilan og'rigan bemorlarning muhim patologik xususiyati bo'lib, u skelet mushaklari va yog 'to'qimalari tomonidan ishlab chiqarilgan meteoritga o'xshash protein (Metrnl) gormoni darajasining pasayishi tufayli yuzaga keladi. Metrnl SIRT{5}}AMPK signalizatsiya o'qini faollashtirishi, mitoxondriyal gomeostazni saqlab turishi, termogenezni rag'batlantirishi va shu bilan lipidlar to'planishini kamaytirishi mumkin. Rekombinant Metrnlni qo'llash diabetik sichqonlarda lipidlar to'planishini kamaytirishi va buyrak shikastlanishini yaxshilashi mumkin, bu SIRT3 yangi mexanizm orqali DKD rivojlanishini kechiktirishi mumkinligini ko'rsatadi.

Cistanche buyrak kasalligini qanday davolaydi?

CistancheAsrlar davomida turli xil sog'liq sharoitlarini, shu jumladan, davolash uchun ishlatiladigan an'anaviy xitoy o'simlik dorisidirbuyrakkasallik. ning quritilgan poyasidan olinadiCistanchedesertikola, Xitoy va Mo'g'uliston cho'llariga xos bo'lgan o'simlik. Cistanchening asosiy faol komponentlarifeniletanoidglikozidlar, echinakoside, vaakteozid, buyrak salomatligiga foydali ta'sir ko'rsatishi aniqlangan.

Buyrak kasalligi, shuningdek, buyrak kasalligi sifatida ham tanilgan, buyraklar to'g'ri ishlamaydigan holat. Bu tanadagi chiqindi mahsulotlar va toksinlarning to'planishiga olib kelishi mumkin, bu esa turli alomatlar va asoratlarni keltirib chiqaradi. Cistanche bir necha mexanizmlar orqali buyrak kasalligini davolashda yordam berishi mumkin.

Birinchidan, sistanche diuretik xususiyatlarga ega ekanligi aniqlandi, ya'ni u siydik ishlab chiqarishni ko'paytiradi va tanadan chiqindilarni olib tashlashga yordam beradi. Bu buyraklardagi yukni engillashtirishga yordam beradi va toksinlar to'planishining oldini oladi. Diurezni rag'batlantirish orqali sistanche buyrak kasalligining keng tarqalgan asorati bo'lgan yuqori qon bosimini pasaytirishga yordam beradi.

Bundan tashqari, cistanche antioksidant ta'sirga ega ekanligi ko'rsatilgan. Erkin radikallar ishlab chiqarish va organizmning antioksidant himoyasi o'rtasidagi nomutanosiblik natijasida yuzaga keladigan oksidlovchi stress buyrak kasalliklarining rivojlanishida asosiy rol o'ynaydi. Erkin radikallarni zararsizlantirishga va oksidlovchi stressni kamaytirishga yordam beradi, shu bilan buyraklarni shikastlanishdan himoya qiladi. Sistanxda topilgan feniletanoid glikozidlar, ayniqsa, erkin radikallarni tozalash va lipid peroksidatsiyasini inhibe qilishda samarali bo'lgan.

Bundan tashqari, cistanche yallig'lanishga qarshi ta'sirga ega ekanligi aniqlandi. Yallig'lanish buyrak kasalligining rivojlanishi va rivojlanishining yana bir asosiy omilidir. Cistanche ning yallig'lanishga qarshi xususiyatlari yallig'lanishga qarshi sitokinlar ishlab chiqarishni kamaytirishga yordam beradi va yallig'lanishning majburiy yo'llarining faollashishini inhibe qiladi, shu bilan buyraklardagi yallig'lanishni engillashtiradi.

Bundan tashqari, sistanxning immunomodulyator ta'siri borligi ko'rsatilgan. Buyrak kasalliklarida immunitet tizimi tartibga solinishi mumkin, bu ortiqcha yallig'lanish va to'qimalarning shikastlanishiga olib keladi. Cistanche T-hujayralari va makrofaglar kabi immunitet hujayralarining ishlab chiqarilishi va faolligini modulyatsiya qilish orqali immunitet reaktsiyasini tartibga solishga yordam beradi. Ushbu immunitetni tartibga solish yallig'lanishni kamaytirishga va buyraklarning keyingi shikastlanishining oldini olishga yordam beradi.

Bundan tashqari, cistanche buyrak naychalarining hujayralar bilan yangilanishini rag'batlantirish orqali buyrak funktsiyasini yaxshilashi aniqlandi. Buyrak tubulali epiteliya hujayralari chiqindi mahsulotlar va elektrolitlarni filtrlash va reabsorbtsiya qilishda hal qiluvchi rol o'ynaydi. Buyrak kasalliklarida bu hujayralar zararlanishi mumkin, bu esa buyrak funktsiyasining buzilishiga olib keladi. Cistanchening bu hujayralarning yangilanishini rag'batlantirish qobiliyati buyrakning to'g'ri ishlashini tiklashga va buyraklarning umumiy sog'lig'ini yaxshilashga yordam beradi.

Buyraklarga to'g'ridan-to'g'ri ta'sir qilishdan tashqari, cistanche tanadagi boshqa organlar va tizimlarga foydali ta'sir ko'rsatishi aniqlangan. Sog'likka bu yaxlit yondashuv buyrak kasalligida ayniqsa muhimdir, chunki bu holat ko'pincha bir nechta organlar va tizimlarga ta'sir qiladi. che ning odatda buyrak kasalliklaridan ta'sirlangan jigar, yurak va qon tomirlariga himoya ta'siri borligi ko'rsatilgan. Ushbu organlarning sog'lig'ini mustahkamlash orqali sistanche buyraklarning umumiy faoliyatini yaxshilashga va keyingi asoratlarni oldini olishga yordam beradi.

Xulosa qilib aytadigan bo'lsak, cistanche - asrlar davomida buyrak kasalliklarini davolash uchun ishlatilgan an'anaviy xitoy o'simlik dorisidir. Uning faol komponentlari diuretik, antioksidant, yallig'lanishga qarshi, immunomodulyator va regenerativ ta'sirga ega bo'lib, buyraklar faoliyatini yaxshilashga yordam beradi va buyraklarni keyingi shikastlanishdan himoya qiladi. , cistanche boshqa organlar va tizimlarga foydali ta'sir ko'rsatadi, bu buyrak kasalliklarini davolashda yaxlit yondashuvga aylanadi.