Proteostazning pasayishi va oqsillarni yig'ishda mikroRNKlarning roli

Iltimos, murojaat qilingoscar.xiao@wecistanche.comqo'shimcha ma'lumot uchun

Annotatsiya:Qarishni vaqt o'tishi bilan hujayra, to'qima va organizm funktsiyalarining progressiv yomonlashishi sifatida aniqlash mumkin. Proteostaz sifatida ham ma'lum bo'lgan oqsil gomeostazidagi o'zgarishlar qarishning o'ziga xos belgisi bo'lib, ular proteomlarning muvozanati va oqsil to'planishiga olib keladi, bu hodisalar yoshga bog'liq kasalliklarda ham uchraydi. Turli xil proteostaz regulyatorlari orasida mikroRNKlar (miRNKlar) bir nechta organizm to'qimalarida hayot davomida proteostazni saqlashda ishtirok etuvchi genlarni post-transkripsiyadan nazorat qilishda muhim rol o'ynashi haqida xabar berilgan. Ushbu sharhda biz miRNKlar to'qimalarning qarishi bilan bog'liq asosiy proteostaz bilan bog'liq jarayonlarni qanday tartibga solishini ko'rsatadigan yaqinda nashr etilgan hisobotlarni birlashtiramiz, bunda eng ko'p o'rganilgan ikkita to'qimalarga, miya to'qimalariga va skelet mushaklariga e'tibor qaratiladi. Shuningdek, biz qarishga qarshi diagnostika va terapevtik maqsadlar uchun potentsial miRNK nomzodlarini aniqlash uchun qarish va yoshga bog'liq kasalliklarning ma'lum belgisi bo'lgan yoshga bog'liq oqsillarni yig'ishda miRNK tartibga solish tarmoqlarining roli bo'yicha yangi istiqbolni o'rganamiz.

Iltimos, ko'proq bilish uchun shu yerni bosing

Kalit so‘zlar:miRNK; sutemizuvchilar to'qimalarining qarishi; yoshga bog'liq oqsillarni yig'ish; proteostaz tarmog'i

1.Kirish

2050 yilga kelib, dunyo aholisining 22 foizini 60 yoshdan oshganlar tashkil etadi, bu esa yoshga bog'liq kasalliklarning ko'payishiga olib keladi va keksalarning uzoq umr ko'rishi va farovonligiga ta'sir qiladi [1]. Proteostazdagi o'zgarishlar Altsgeymer va Parkinson kabi yoshga bog'liq neyrodegenerativ kasalliklarga, shuningdek, normal qarishga xosdir [2-4]. Proteostazning pasayishi vaqt o'tishi bilan oqsil sintezi, katlama va degradatsiya jarayonlaridagi bosqichma-bosqich nomutanosiblikdan iborat bo'lib, bu oqsilning noto'g'ri qatlamlanishi va proteotoksik stressning kuchayishiga olib keladi va natijada organizmning uzoq umr ko'rishini kamaytiradi [2,5-8].

Cistanche qarishga qarshi bo'lishi mumkin

Noto'g'ri qatlamlangan oqsillarni ishlab chiqarish oqsillarni to'planishiga va proteostaz bilan bog'liq stressga javob yo'llarining faollashishiga olib keladi, ular birgalikda proteostaz tarmog'i (PN) deb nomlanadi va issiqlik zarbasi reaktsiyasini (HSR), endoplazmatik retikulumda ochilgan oqsil reaktsiyasini o'z ichiga oladi. ER) (UPREN) va mitoxondriyalarda (UPRmt), ubiquitin-proteasoma tizimi (UPS) va autofagiya-lizosomal yo'l (ALP). PNni faollashtirish protein agregatlarini qayta tiklash va/yoki parchalash uchun zarur bo'lib, bu stress darajasini pasaytiradi va hujayra o'limining oldini oladi [9-12]. Oddiy qarish davrida oqsil to'planishi ham bir qancha organizm modellarida, xususan, Rattus norvegicusning buyragi va oshqozon osti bezi [13,14], yurak, suyak iligi va taloqda [15,16] va mushak muskulida o'rganilgan. inson korteksi [17,18]. Biroq, bu hodisaning asosiy mexanizmlari bugungi kungacha noaniq bo'lib qolmoqda.

MikroRNKlar (miRNKlar) uzunligi 21 dan 23 gacha bo'lgan kichik, kodlanmaydigan RNKlar sinfi bo'lib, ular ma'lum bir xabarchi RNK (mRNK) translatsiyasini maqsad qilib qo'yish va oldini olish orqali transkripsiyadan keyingi gen ekspressiyasini tartibga soladi. Ular hujayra o'sishi va differentsiatsiyasi, organizm rivojlanishi, fiziologik faoliyat va hujayra gomeostazi kabi ko'plab hujayra jarayonlarini tartibga soladi[19-21]. Aslida, odamlarda qayd etilgan ~2500 miRNK oqsil kodlovchi genlarning taxminan 60 foizini tartibga soladi, har bir miRNK esa qo'shimcha maqsadli saytlar orqali o'rtacha 200 maqsadli genni boshqaradi [22]. Oxirgi o‘n yil ichida miRNKni haddan tashqari ko‘paytirish va/yoki nokdaun qilish tajribalari C.elegans, D.melanogaster va M.musculus[23-26]da hayot davomiyligini bevosita o‘zgartirishi ko‘rsatildi. Shunisi e'tiborga loyiqki, yuz yilliklarda o'tkazilgan tadqiqotlar insonning miRNK profillarining qarish davomida qanday dinamik bo'lishi haqida ko'proq ma'lumot berdi [27,28] Masalan, oktojenerlar bilan solishtirganda, miRNKlarning biogenezi ko'payganligi yuz yilliklarda kuzatiladi [29]. Yaqinda o'tkazilgan tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, miRNKlar yoshga bog'liq jarayonlarni tartibga soladi va ba'zi dalillar miRNKlarni sutemizuvchilar to'qimalarida, xususan, miya va skelet mushaklarida oqsil birikmasi bilan bog'laydi [30,31].

Shunga qaramay, miRNK ifodasi to'qimalarga xos yoki hujayraga xos bo'lishi mumkin va shu bilan birga, miRNKlar hujayra bo'lmagan avtonom bo'lishi mumkin va turli to'qimalarda vositachi sifatida ishlaydi [32]. Muayyan miRNK oilalariga ta'sir qiluvchi yoshga bog'liq o'zgarishlar hujayra va to'qimalar turiga qarab farq qilishi mumkin, bu esa bitta organizmdagi miRNK tarmoqlarining murakkabligi va o'zaro bog'liqligi tufayli bu tahlillarni qiyinlashtiradi [19,26]. Bundan tashqari, yaqinda aylanib yuruvchi miRNKlar (c-miRNKlar) va ularning siljishlari (ya'ni hujayradan tashqari pufakchalar) miR-19a-3p va miR-19 bilan sog'lom fiziologik qarish belgilari sifatida qayd etildi. b-3p qarigan odamlarda ko'paygan, ammo sog'lom yuz yilliklarda kamaygan va shu bilan miRNKni tartibga solish tarmog'iga yana bir murakkablik qatlami qo'shilgan[27,28]. Shu sababli, o'tgan tadqiqotlar bir nechta to'qimalarda qarish bilan bog'liq bo'lgan miRNKlarning yaxshiroq ifodalanishini ta'minlash uchun turli model organizmlarda o'ziga xos qarish belgilari bilan bog'liq miRNKlar to'plamini taqdim etdi [33]. Ushbu sharh to'qimalarning qarishi bilan bog'liq bo'lgan proteostaz bilan bog'liq jarayonlarda ishtirok etadigan gen maqsadlarining miRNK regulyatsiyasi bo'yicha yaqinda nashr etilgan hisobotlarga, ayniqsa sutemizuvchilar to'qimalarining qarishiga e'tibor qaratilgan.

2. MiRNKlarning biogenezi va maqsadli bog'lanishi

RNK polimeraza II miRNKlarni transkripsiya qiladi, birlamchi miRNK transkriptlarini (avvalgi miRNKlar) hosil qiladi, so'ngra RNase III fermenti mikroprotsessor kompleksi Drosha/DGC8 tomonidan qayta ishlanib, ~70-100 nukleotid (nt) ildiz halqasi kashshof miRNK (oldindan) hosil qiladi. -miRNKlar) [21,34]. Ushbu pre-miRNKlar yadrodan sitoplazmaga RanGTP-ga bog'liq bo'lgan, ikki zanjirli RNK-bog'lovchi va yadro-transport oqsili bo'lgan Exportin-5 orqali eksport qilinadi, so'ngra RNase II fermenti Dicer tomonidan parchalanib, {{ hosil qiladi. 13}}nt ikki zanjirli etuk miRNK duplekslari [35,36]. MiRNK oldingi qismning 5-tomonidan kelib chiqishi mumkin. miRNK "5p" zanjiri deb ataladi yoki "3p" zanjiri deb nomlanuvchi 3' uchidan [37]O'tmishda ipni tanlash jarayoni duplekslangan miRNK zanjirlaridan biri bilan boshlangani haqida xabar berilgan edi. miRNK yoki miRNK tomonidan induktsiyalangan susturucu kompleksini (miRISC) hosil qilish uchun tanlangan va Argonaute oqsiliga yuklangan miR yoki yo'naltiruvchi ip, an'anaviy ravishda yo'lovchi zanjiri yoki miR' sifatida belgilangan boshqa ip kompleksdan chiqarib yuborilgan va degradatsiyaga uchragan [37] ]. Shunga qaramay, ba'zi hollarda, miR-34 misolida bo'lgani kabi, miR-34b-5p va miR{ bo'lganida, gen ekspressiyasini tartibga solish uchun har ikkala zanjir tanlanishi va Argonaute oqsillariga yuklanishi mumkin. {27}}b{28}}p odamlarda taxminan teng kontsentratsiyalarda mavjud bo‘lib, turli mRNKlarni [37-39] nishonga olishga imkon beradi. "MiRNK qo'llarining almashinuvi" deb ataladigan hodisa, bunda ipni tanlash uchun 3' yoki 5' miRNK qo'llarining imtiyozli tanlanishi to'qimalarning turiga yoki hayotning rivojlanish bosqichiga bog'liq bo'lishi mumkin, shu bilan birga bu tartibga solinmaydi. jarayon kasallik bilan bog'liq [37-39]miRISC yuklangan miRNK yo'naltiruvchi zanjirining urug'lar ketma-ketligi (2-7 nukleotidlar) va ko'p hollarda tarjima qilinmagan 3 ta mintaqa (3) o'rtasidagi ketma-ketlikni to'ldiruvchi orqali ma'lum mRNKlarni nishonga olishi mumkin. 'UTR) maqsadli mRNKlar [32,34]. Ba'zi hollarda miRNKlarning 3' uchlari maqsadli mRNKlarning 5'UTR mintaqalaridagi motivlarga imtiyozli qo'shimcha bog'lanishdan o'tishi mumkin [40,41]. Qo'lning o'zgarishi o'zgartirilgan urug'lar ketma-ketligi bilan etuk miRNKlarning to'planishiga olib kelishi mumkin, bu esa mRNKlarning maqsadli yo'nalishini keskin o'zgartiradi[42] Qarish jarayonida miRNKlarning 3 va 5' etuk qo'llarining ifodalanishida umumiy siljish bo'lib, 5 ta o'sadi. "etuk ifoda va vaqt o'tishi bilan kamayib borayotgan 3" ifodasi, ayniqsa, odam plazmasi namunalarida miR-6786 uchun [42]. Shu bilan birga, miR-4423 eng kamaygan 5' ifoda nisbati bilan aniqlandi, ya'ni ona suti, yurak, moyaklar, ildiz hujayralari va qon hujayralarida, bu yoshga bog'liq o'zgarishlar 3' dan 3' gacha ekanligini ko'rsatadi. 5' etuk miRNK ifoda nisbati to'qimalarga bog'liq bo'lishi mumkin [42]

Keyingi avlod sekvensiyasi davrida bitta miRNK lokusu nukleotidlar ta'sirida 3' va/yoki 5' uchlarini o'zgartirgan miRNK ketma-ketlik variantlari bo'lgan bir nechta aniq miRNK izoformlari yoki izomiRlarni ishlab chiqarishga qodir ekanligi ko'rsatildi. qo'shish, o'chirish yoki almashtirish [43]. IzomiRlarning biogenezi shablonga bog'liq bo'lishi mumkin, natijada 5' yoki 3' nukleotidlar siljishi yoki shablonga bog'liq bo'lmagan, transkripsiyadan keyingi RNK tahrirlanishi va qoldirilishiga olib keladi [44]. IsomiRlar ketma-ketlik o‘zgarishi va uzunligi o‘zgarishiga qarab 3', 5', polimorf va aralash deb tasniflanishi mumkin [4]. Kesish (3' uchida ekzoribonukleazlar orqali nukleotidlarni olib tashlash) va quyish (3' uchida terminal nukleotidil transferazlar tomonidan nukleotidlarning qo'shilishi) kabi etuklikdan keyingi ketma-ketlikning o'zgarishi 3' izomiR (shuningdek, 3'-izomiR deb ham ataladi) ni keltirib chiqaradi. -trimmed and 3'-isomiR-tailed)[43-45]Shuningdek, 5' izomiRlar asosan Drosha va/yoki Dicer[43] orqali miRNK ketma-ketliklarining aniq bo'linmasligi natijasida hosil bo'lishi xabar qilingan. Polimorf izomiRlar etuk ketma-ketlikdagi o'zgarishlarni o'z ichiga oladi va uzunligi o'zgarmaydi, aralash izomiRlar esa uzunlik va ketma-ketlikda o'zgarishlarni o'z ichiga oladi [46,47]. Ta'kidlash joizki, izomiRlarning avlodi sutemizuvchilarda hujayra va to'qimalarga xos ekanligi ko'rsatildi va ular saratonning biomarkerlari sifatida ishlatilgan va Altsgeymer kasalligida ishtirok etgan [48,49].

Qarish kontekstida izomiRlarning rolini to'liq ochib beradigan juda kam tadqiqotlar mavjud. Yaqinda isomiR-19a-3p sog'lom yuz yilliklar bilan solishtirganda nosog'lom yuz yilliklarda sezilarli darajada oshgani aniqlandi, bu esa bu izomiR sog'lom qarish uchun potentsial belgi sifatida ishlatilishi mumkinligini ko'rsatadi [28]. Bundan tashqari, replikativ qarilik davrida metformin bilan davolash qilingan (umrini uzaytirish bilan davolash) inson kindik venasi endotelial hujayralarini (HUVECs) isomiR ketma-ketligi shuni ko'rsatdiki, kanonik bo'lmagan ketma-ketliklar umumiy miRNK hovuzining deyarli 40 foizini tashkil qiladi, buning natijasida metformin bilan davolash nisbiy davolashni sezilarli darajada o'zgartirdi. 73 ta individual miRNKning varianti sifatida aniqlangan 133 izomiRning ko'pligi [50]. Qizig'i shundaki, ushbu miRNKlar va izomiRlarning maqsadli genlari fosfatidilinositol{11}}kinaz (PI3K)-Akt yo'lining bir qismi va sutemizuvchilarning rapamisin (mTOR) signalizatsiya yo'lining nishoni ekanligi aniqlandi [50]. Ta'kidlash joizki, metformin bilan davolashdan ta'sirlangan izomiRlarning aksariyati 3'isomiR sifatida aniqlangan; ammo, taxminan 5 foizi 5' izomiRlar sifatida aniqlangan, ular urug'lar ketma-ketligini o'zgartirgan va ushbu tadqiqotda miRNK maqsadlarida keng tarqalgan bo'lmagan ko'proq maqsadli genlarni bergan [50]. Yana bir bor isomiRlar sog'lom qarish va umr ko'rish davomiyligini baholash uchun samarali belgilar bo'lib ko'rinadi. Shunga qaramay, qarish va qarish orqali izomiRlardagi dinamik o'zgarishlarning biologik oqibatlarini yanada chuqurroq o'rganish kerak.

Tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, miRNKning mRNKga kamida oltita asosli juftligi gen ifodasini o'chirish uchun zarurdir va maqsadli mRNK bilan bu qo'shimcha bog'lanish tufayli individual miRNKlar bir nechta maqsadli mRNKga (taxminan 100 mRNK) ega bo'lishi mumkin va bir vaqtning o'zida mumkin. bir xil mRNKning turli 3-UTR saytlarini nishonga oladi, shu bilan birga turli miRNKlar ham bir xil mRNKni nishonga olishi mumkin, bu esa bir xil mRNK uchun tartibga solish natijalarining murakkabligini oshiradi [32]. Bu shuni anglatadiki, har bir hujayra va to'qimalar turi miRNKlarning juda murakkab naqshlarini taqdim etadi va miRNK tarmoqlaridagi bir yoki bir nechta komponentlarning disregulyatsiyasi gomeostaz muvozanatining buzilishiga, umrning qisqarishiga va kasalliklarga olib kelishi mumkin [5152]. Darhaqiqat, yuz yilliklar miRNKlar, ya'ni miR-16, miR-18a va miR-21 ifodasining yuqori regulyatsiyasini ko'rsatadi, RNK polimerazasining mRNK ifodasi Ⅱ, Drosha, Exportin{{ 10}} va Dicer ham oktojenerlar bilan solishtirganda yuqori tartibga solingan [29].

3. Maqsadli miRNK degradatsiyasi va uning asosiy hujayra jarayonlaridagi roli

MiRNK biogenezidan farqli o'laroq, miRNKning parchalanishi/degradatsiyasi, ayniqsa maqsadli miRNK degradatsiyasi (TDMD) - salomatlik va kasallikdagi roli endigina aniqlana boshlaydi. TDMD maqsadli RNK turli xil hujayra jarayonlarini modulyatsiya qilish imkonini beruvchi maqsadli repressiyani qo'zg'atish o'rniga o'zining qarindosh miRNKning degradatsiyasini/parchalanishini qo'zg'atishi mumkin bo'lganda yuzaga keladi. TDMD miRNKning 3'hududida keng ko'lamli komplementar bog'lanish mavjud bo'lganda yuzaga keladi, bu esa 3' uchini Ago PAZ domenining bog'lovchi cho'ntagidan chiqarilishini rag'batlantiradigan konformatsion o'zgarishlarni keltirib chiqaradi [53-55]Keyingi ta'sir qilish. 3' uchi miRNKning fermentativ degradatsiyasiga imkon beradi [54]Bu jarayon miRNK ketma-ketligining transkripsiyadan keyingi o'zgarishlari bilan ham birga bo'lishi mumkin, masalan, qoldiq (terminal nukleotidil transferazlar tomonidan) va kesish (3'-{{9). }}'eksonukleazlar), natijada izomiRlar ishlab chiqariladi[56,57]. TDMD maqsadlari, shuningdek, Ago2 ni doimiy ravishda Ago2 [54,55] bilan bog'lab turish va kesish uchun miRNK 3' uchini ta'sir qilish imkonini beruvchi ma'lum bir konformatsiyada ushlab turishga qodir. Qizig'i shundaki, sutemizuvchilar hujayralarida miRNK parchalanish tezligini birlashtirilgan metodologiyalar orqali o'lchash mumkin, masalan, metabolik RNK 4sU asosidagi "puls-chase" yorlig'i yuqori o'tkazuvchan RNK ketma-ketligi bilan, bunda fibroblastlarda kesish va quyish vaqt o'tishi bilan dinamik ekanligi ko'rsatilgan. 57]Ushbu metodologiyalar fiziologik qarish davomida miRNK parchalanishini baholash bo'yicha kelgusi tadqiqotlarda foydali bo'lishi mumkin.

Bir nechta tadqiqotlar endogen TDMD va uning sutemizuvchilardagi funktsiyasini o'rganib, ushbu hodisada ishtirok etadigan asosiy maqsadli genlarni aniqladi. Masalan, serin-treonin proteaza inhibitorini kodlaydigan Serpinel sichqonchada miR-30b-5p va miR-30c-5p degradatsiyasini nazorat qilish uchun TDMD nishoni vazifasini bajaradi. fibroblastlar, shu tariqa sokin fibroblastlarning hujayra tsikliga qayta kirishiga yordam beradi[58]. Qizig'i shundaki, barcha miR-30 oila a'zolari (miR-30a -30b,-30c,-30d va-30e) Serpinel bilan muloqot qilish; biroq, faqat miR-30b va miR{15}}c Serpinel transkriptiga kengaytirilgan 3' yakuniy qo'shimchalikni (shuningdek, 3C juftligi sifatida ham tanilgan) namoyish etadi va bu 3C juftligi TDMD uchun asosiy ekanligini isbotlaydi [58]. Birgalikda, Serpinel.miR-30b/c oʻzaro taʼsiri sutemizuvchilar hujayrasi fenotiplarida asosiy tartibga soluvchi rol oʻynaydi va sokin hujayralarning hujayra siklini qayta kiritishiga yordam beradi. Endogen TDMD maqsadining yana bir misoli, neyronal regeneratsiya bilan bog'liq protein (Nrep) geni sichqonlarda umumiy harakat muvofiqlashtirish va harakatni o'rganishni nazorat qiluvchi 3' kesish orqali miR{24}}b degradatsiyasini yo'naltirishi haqida xabar berilgan[59]. Odatda Nrep miR{27}}b ifodasini faqat serebellar Purkinje neyronlari bilan cheklaydi, Prepdagi miR-29 joyining buzilishi esa serebellar granüler qatlamiga miR{29}}b ifodasini kengaytirib, anormallikka olib keladi. sichqonlarda motorli o'rganish va muvofiqlashtirish [59]. Aniqroq qilib aytganda, Nrepdagi miR{31}} saytining neyron progenitor hujayralarida skrablanishi 3' kesish yoki quyish orqali hosil bo'lgan miR-29 izoformlarining yo'qligiga olib keldi[59]. Qizig'i shundaki, Prep miR-29 sayti zebrafishlardagi xavotirga o'xshash va kashfiyotchi xatti-harakatlarni tartibga soluvchi kodlanmaydigan RNK tarozi bilan yuqori ketma-ketlik o'xshashligi ham ko'rsatildi [59]. Birgalikda TDMD endogen maqsadlar orqali sutemizuvchilarning miya funktsiyalari va xatti-harakatlarini saqlashda va hujayra fenotiplarini nazorat qilishda muhim ahamiyatga ega.

4. miRNKning ifoda profillari dinamik va qarish jarayonida to‘qimalarga xosdir.

To'qimalarning qarishi paytida miRNK ko'pligida progressiv pasayish kuzatiladi, bu birinchi marta Dicerning [60] pastga regulyatsiyasi natijasida yuzaga keladigan miRNK biogenezining yoshga bog'liq pasayishi tufayli qayd etilgan. Haqiqatan ham, miRNK biogenezi C. elegans va sichqonlarda yog 'to'qimalarida stressga chidamlilik va uzoq umr ko'rishni yaxshilashi ko'rsatildi, o'ziga xos miRNKlar esa stressga chidamlilik va qarish bilan bog'liq edi [23,60]. Yaqinda miRNK-biogenez genlari aniqlandi. Aslida, ular yoshga bog'liq jarayonlarda ishtirok etadigan miRNK-71 tomonidan yuqori darajada nishonga olinadi, bu esa global miRNK ifodasini pasaytiradi va yosh bilan mRNK ifodasi o'zgaruvchanligini oshiradi [19]. Bu natijalar miR-71 ni qarish va uzoq umr ko'rish kontekstida eng ko'p o'rganilgan miRNKlardan biri sifatida belgilagan oldingi dalillarga mos keladi, uning ifodasi erta va o'rta etuklik davrida sezilarli darajada ko'tariladi [24,25]. Qizig'i shundaki, miR-71 yaqinda ubiquitinga bog'liq bo'lgan oqsil almashinuvini rag'batlantirishi, xususan, ichakda C. elegansning umrini uzaytirishi, uning inhibisyoni esa organizm proteostazasiga ta'sir qilgani xabar qilingan [61]. Xususan, C. elegans tomonidan kiprikli AWC hid bilish neyronlari orqali seziladigan oziq-ovqat hidlari 1) ubiquitin-proteazoma tizimi (UPS) va endoplazmatik-retikulum (ER) bilan bog'liq oqsil parchalanishi orqali ubiquitinga bog'liq protein degradatsiyasining hujayraga avtonom bo'lmagan regulyatsiyasini rag'batlantiradi. (ERAD) va 2) ichakdagi issiqlik stressiga chidamliligini oshiradi [61]. Mualliflar miR-71 amfida qanotidagi "C"(AWC) olfaktör neyronlarida toll-retseptor-domen oqsilini (TIR-1), miR-71 va/yoki TIR{-71{ {29}}nokaut qurtlari UPS va ERAD disfunktsiyasini ko'rsatadi, bu javobda oziq-ovqat manbasining ta'sirini yo'q qiladi [61]. Muhim nuqtadan biri shundaki, miRNKni tartibga solish tarmoqlari bir nechta organizm modellarida juda murakkab va miRNKni ifodalash profillari to'qimalarga xos va shu bilan birga turli to'qimalar bilan o'zaro bog'langan ko'rinadi.

Sutemizuvchilar to'qimalarining normal qarishida miRNKlarning rolini o'rgangan ko'pgina tadqiqotlar asosan miya va skelet mushaklari to'qimalaridan olingan namunalardan foydalangan holda eksperimentlarga qaratilgan, ehtimol bu to'qimalarning yoshga bog'liq kasalliklarning rivojlanishiga moyilligi tufayli [62] Yuqori darajada o'rganilgan. Qarish va yoshga bog'liq kasalliklarda miRNK miR-34. Bu miRNKning qarishi C. elegans [63] da koʻtarilishi koʻrsatilgan, uning haddan tashqari ifodalanishi esa Drosophilaning umrini uzaytiradi va yoshga bogʻliq neyrodegeneratsiyaga moyillikni kamaytiradi [64] Biroq, boshqa organizmlardan farqli oʻlaroq, miR{{7} } oilasi sutemizuvchilar miyasining qarishida zararli rol o'ynaydi, bunda miR{8}}c ning ko'tarilishi normal qarish va AD modellarida sichqonchaning hipokampusida topilgan va kognitiv pasayish bilan bog'liq [65]. Bundan tashqari, sichqonchaning miyasida miR{11}}a va miR{12}}b ning yoshga bog‘liq yuqori regulyatsiyasi mikrogliyaning disregulyatsiyasiga va neyroyallig‘lanishning kuchayishiga olib keladi, bu ham miyaning qarishining o‘ziga xos belgisidir [66]. Xuddi shunday, qarish jarayonida mushaklarning degeneratsiyasi va regeneratsiyasi muvozanatsiz bo'lib, mushaklarning gomeostazini yo'qotishga olib keladi. Bundan tashqari, miRNKlar, ya'ni miR-29, sarkopeniya bilan bog'liq bo'lib, yoshga bog'liq mushaklar funktsiyasining yo'qolishi va apoptoz, qarish va insulinga o'xshash o'sish omili (IGF-1) signalini modulyatsiyalashi ko'rsatilgan. qarigan mushak hujayralarida [67]. Shunday qilib, miRNKlar bir nechta to'qimalarda qarish biomarkerlari va sarkopeniya kabi yoshga bog'liq bo'lgan o'ziga xos fenotiplar uchun ishlatilishi mumkin.

Yaqinda bir guruh tadqiqotlar miR-206 ning qon tomirlari (ya'ni yurak mushaklari) va skelet mushaklarining qarishi va gomeostazi[68-74] paytidagi rolini o'rgandi. MiR-206 ning kengaygan ifodasi qon tomirlarining qarishi bilan bog'liq edi, ayniqsa aritmiya bilan og'rigan odamlarda [74], shuningdek, qon tomir silliq mushak hujayralarining ko'payishini inhibe qilish va aterosklerozni rag'batlantirishi ko'rsatilgan [72,73]. Ushbu tadqiqotlar o'ziga xos, yoshga bog'liq patologiyalar uchun yangi terapevtik maqsadlarni topish uchun ma'lum bir sut emizuvchi to'qimasida miRNK regulyatsiyasini o'rganish muhimligini ta'kidlaydi.

Ushbu so'nggi topilmalarning barchasini hisobga olgan holda, miRNKni tartibga soluvchi tarmoqlar ma'lum darajada qarish va uzoq umr ko'rishga vositachilik qilishi aniq. Biroq, miRNKni tartibga solish tarmoqlarining murakkab tabiati va har bir miRNK ega bo'lishi mumkin bo'lgan potentsial maqsadlarning ko'pligi tufayli har bir organizm modeli uchun miRNKlarning rollarini aniqlab olish juda muhimdir. Keyingi bo'limlarda biz miRNKlarning yoshga bog'liq proteostazning pasayishiga ta'sirini batafsilroq ko'rib chiqamiz, bu protein degradatsiyasi va klirensi jarayonlarini o'z ichiga oladi, 1-rasmda umumlashtiriladi va sut emizuvchilarning qarishi paytida keng tarqalgan protein to'planishiga ularning potentsial ta'sirini o'rganamiz.

5. MiRNK regulyatsiyasining miya va skelet mushaklaridagi yoshga bog'liq avtofagik pasayishdagi roli

Sutemizuvchilar toʻqimalarining qarishi jarayonida proteostaz bilan bogʻliq boʻlgan bir qancha degradatsiya yoʻllarining asosiy modulyatorlari sifatida taʼriflangan ilmiy hisobotlar avtofagiya-lizosoma yoʻli (ALP) ishtirokidagi miRNK regulyatsiya tarmoqlariga qaratilgan boʻlib, ayniqsa rapamitsin (mTOR) kompleksining sutemizuvchilar maqsadiga alohida eʼtibor qaratildi. miya va mushaklarda [24,75].Inukai va uning hamkasblari (2012) miyaning qarishi va mTOR signalizatsiyasi paytida miRNKlarning differentsial ifodasi o'rtasidagi bog'liqlikni aniqlash uchun Solexa chuqur ketma-ketligidan foydalangan holda birinchi tadqiqotlardan birini o'tkazdilar [24].cistanche n h n y nUshbu tadqiqotda differensial ravishda ifodalangan miRNKlarning aksariyati 24-25-oylik sichqonlarda 5-oylik bolalarga nisbatan nisbatan koʻpligi kamaygan, KEGGenrichment tahlili natijasida miRNKlar, yaʼni miR-5620 izomiR aniqlangan. va miR-341 izomiR, mTOR/protein kinaz B(Akt)/Forkhead qutisi sinfi O (FOXO) signalizatsiyasida ishtirok etadi [24].

Makrofagiya deb ataladigan avtofagiyaning bir turi sitoplazmatik tarkibiy qismlarning, shu jumladan hujayra qoldiqlari va noto'g'ri qatlamlangan oqsillarning parchalanishi va qayta ishlanishini o'z ichiga oladi, ular autofagosomalar deb ataladigan, lizosomal gidrolazalar tomonidan parchalanadigan lizosomalar bilan birlashtirilgan ikki membranali pufakchalarga o'ralgan. 75]. Protein agregatlari avtofagosomalar tomonidan yutib olinishi va parchalanishi mumkin va qarish avtofagosoma shakllanishidagi nuqsonlar, muvaffaqiyatsiz avtofagosoma-lizosoma sintezi va lizosoma kislotasi orqali autofagik tozalashni o'zgartirishi mumkin [76]. Yoshga bog'liq avtofagik disfunktsiya, shuningdek, yoshga bog'liq kasalliklar, ya'ni sarkopeniya va neyrodegenerativ kasalliklarning rivojlanishiga olib kelishi mumkin. Keng ko'lamli sharh uchun qarang [75]. Skelet mushaklarining qarishi davrida sarkopeniya bilan og'rigan keksa bemorlarda va sichqon mushaklari to'qimalarida avtofagik faollik pasayganligi ko'rsatilgan, bunda autofagosomalar va avtolizosomalar belgisi bo'lgan LC3 va E{10}}o'xshash ATG7 fermenti oqsil darajasi yoshga qarab kamayadi. 62]. Yaqinda miR-34a miyaning qarishida avtofagik faollikning asosiy oʻyinchisi ekanligi tasdiqlandi, uning yuqori regulyatsiyasi natijasida d-galaktoza taʼsir qilgan kalamush modellarida nuqsonli avtofagiya va anormal mitoxondrial dinamika paydo boʻladi [77]. Xuddi shu tadqiqotda avtofagik disfunktsiya miR{17}}ingibitorini d-galaktoza bilan qo'zg'atilgan SH-SY5Y hujayralariga yuborish orqali qaytarildi va autofagiya bilan bog'liq oqsillarning, ya'ni LC3, Beclin 1, yuqori tartibga solinishiga olib keldi. ATG7 va P62[7] degradatsiyasi birgalikda olinganda, miRNK-34a sutemizuvchilar miyasida yoshga bog‘liq avtofagik pasayishni susaytirish va/yoki qaytarish uchun samarali terapevtik maqsad bo‘lishi mumkin.

MiR{2}} va miR-206 kabi mio-miRNKlar deb nomlanuvchi mushaklar bilan boyitilgan miRNKlar PI3K/AKT/mTOR/FOXO yo'li orqali nishonlarni tartibga solishi mumkin, bu hujayra aylanishi, proliferatsiyasi va miotsitlardagi differentsiatsiya jarayonlari [68-71]. So'nggi paytlarda muntazam ravishda jismoniy qarshilik bilan mashg'ul bo'lgan gemodializ bilan og'rigan bemorlarda miR-206 ning past darajalari borligi ko'rsatildi, bu esa qon tomirlarining qarishining o'ziga xos belgisi bo'lgan miyogenezning kuchayishi va yurak kalsifikatsiyasining kamayishiga olib keldi [69]. Mualliflarning xulosasiga ko'ra, muntazam mashg'ulotlardan so'ng, miR{9}} ning regulyatsiyasi PI3K/AKT/mTOR yo'lining insulinga o'xshash o'sish omili 1 (IGF1) bilan bog'lanishi va faollashishi orqali miyogenezni rag'batlantirishi mumkin [70]. Xuddi shunday, inson skelet mushaklarida 26 miRNK yosh, jismoniy mashqlar yoki ikkalasining kombinatsiyasi bilan tartibga solinishi aniqlangan, bunda ushbu miRNKlardan to'qqiztasi, ya'ni miR-99a-5p, miR{{18} }}b-5p, miR-100-5p, miR{21}}a va miR-196b-5p, 3'UTR ichida tasdiqlangan maqsad ketma-ketligiga ega mTOR, Akt, MTOR kompleksi 1 (RPTOR) va IGF1 [71] ning tartibga soluvchi bog'langan oqsili kabi Akt/mTOR signalizatsiya yo'lida ishtirok etadigan maqsadli genlar.

Ta'kidlash joizki, miR-378, shuningdek, fosfoinositidga bog'liq protein kinaz 1 (PDK1) ni to'g'ridan-to'g'ri nishonga olish, Akt-mTORCl signalini rag'batlantirish va kaspaza 9 orqali miyositlar apoptozini kamaytirish orqali autofagiyani qo'llab-quvvatlash orqali mushaklar gomeostazi uchun juda muhim ekanligi aniqlandi. [69]. MiR-378-nokautli sichqonlarda avtofagiyaning buzilishi va nuqsonli mitoxondriyalarning to‘planishi namoyon bo‘ldi, miR{9}} haddan tashqari ko‘pligi esa, avtofagiyani faollashtiruvchi kinaz 1 (ULK1) kabi unc{10}}fosforillanishini kamaytirdi va keyinchalik bu faollashuvni kuchaytirdi. autofagosomalarning shakllanishi, natijada C2C12myotube hujayra chizig'idagi yuqori tartibga solinadigan LC3 ifodasi va punkta bilan tasdiqlangan [69]. Bu tadqiqot muhim ahamiyatga ega, chunki u miR{17}} autofagiya rivojlanishida foydali rol o‘ynashini tasdiqlaydi va uning ikkita bevosita maqsadini aniqlaydi:(1)PDK1, bu skelet mushaklarida autofagiyani rag‘batlantirish uchun Akt va mTORCl ni faollashtiradi va (2)Kaspaza9, Bu miotsitlar apoptozini bostiradi. Shunga qaramay, to'qimalarning qarishi kontekstida, ayniqsa sutemizuvchilar turlarida o'rganilishi kerak bo'lgan avtofagiyaning miRNK regulyatsiyasining ko'plab jihatlari mavjud.

Yoshga bog'liq oqsillarni yig'ish kontekstida miR-1 mushaklar faoliyatini tartibga solishi va vaqt o'tishi bilan proteotoksik stressga javoban faringeal nasosni yaxshilashi, shu bilan birga C.elegansdagi poliglutamin 35 (polyQ35) oqsil agregatsiyasini bostirishi ko'rsatilgan [30] ]. Lizosomal biogenez va funktsiyani tartibga soluvchi miR-1 ning to'g'ridan-to'g'ri maqsadi vha{6}} bo'lgan v-ATPase sub birligi aniqlandi [30]. Shunday qilib, miR-1 muskullarga xos oqsillar to'planishiga qarshi kurashish va hayot davomida mushaklarning harakatchanligini yaxshilash uchun taxminiy terapevtik strategiya sifatida o'rganilishi kerak. Ilgari miR-1 ning ortishi otofagiyani rag‘batlantirib, C. elegans va sutemizuvchilar hujayralarida oqsil agregatlarining to‘planishini kamaytirgani ko‘rsatilgan edi[78]Asosan, sichqon kortikal neyronlari va HeLa hujayralarida miR-1 faollashadi. mutant huntingtin agregatlarining to'planishiga javoban Tre-2/Bub2/CDC16(TBC) Rab GTPase-faollashtiruvchi oqsil (TBC1D15) ni maqsadli yo'naltirish orqali autofagiya [78]. TBC1D15 avtofagosoma va lizosoma sintezini tartibga soluvchi Rab7 ni inaktivatsiya qilish orqali avtofagiyani bloklashi ko'rsatilgan. Yana bir bor, miR{24}} autofagiya bilan bog'liq jarayonlarga qaratilgan qarishga qarshi terapevtiklar uchun samarali nomzod bo'lib ko'rinadi.

6.miRNKlar miya qarishi va mushaklar atrofiyasida ubiquitin-proteosoma tizimiga vositachilik qiladi

Ubiquitin-proteasoma tizimi (UPS) hujayra proteolitik degradatsiyasi jarayoni bo'lib, uning markaziy komponenti sifatida 26S proteazomadan iborat bo'lib, ikkita 19S tartibga soluvchi komponentni va bitta 20S yadrosini o'z ichiga oladi [79]. Oddiy qarish va neyrodegeneratsiyada proteazoma faolligi pasayadi [80]. O'tgan yil ichida ikkita tadqiqot kasallikdan tashqari kontekstda qarish davrida UPS bilan bog'liq o'zgarishlarga miRNK regulyatsiyasining hissasini tasvirlab berdi [81-83]. Misol uchun, miR{10}}p LPS bilan qo‘zg‘atilgan ishemiyaga uchragan C57BL/6] yoshli sichqonlarning miyasida ifodaning kamayganligi aniqlandi va birinchi marta 26S proteazoma ATPaz bo‘lmagan tartibga soluvchi subbirlik 3 (Psmd3) aniqlandi. maqsadlaridan biri sifatida [82]. Ushbu tadqiqot muhim ahamiyatga ega, chunki mualliflar nafaqat etuk miRNK ketma-ketligi orqali miya miRNomesini taqdim etishdi, balki miyada yangi miRNKni ham aniqladilar, miR-127, bu qarish va ishemiya davrida hujayra apoptozi va proteazoma faolligi bilan bog'liq. Bundan tashqari, E(ApoE c4) poli-morfizmi A klirensi bilan bog‘liq bo‘lgan sog‘lom tashuvchilarda miR{22}}p ko‘payib, eritroid yadro omilining bloklanishiga olib keladi{{ 23}}bog'liq omil-2(Nrf2) vositachiligida proteazoma funktsiyasi va eritrotsit A ​​plazmasida to'planishi [81]Bundan tashqari, proteazoma bilan bog'liq komponentlar, masalan, plazma Kelchga o'xshash ECH bilan bog'liq protein 1 (Keapl) va eritrotsit giston deasetilaz 6 (HDAC6) ham Apoes4 tashuvchilarda tashuvchi bo'lmaganlar bilan solishtirganda ko'paygan [81]. ApoE a4 polimorfizmi, proteoazoma bilan bog'liq komponentlar va miR-153-3p bilan birga, miyaning qarishi davrida A to'planishi va proteazoma disfunktsiyasining zaifligini baholash uchun plazma yoki aylanma markerlar sifatida ishlatilishi mumkin va shu bilan birga, patologik yoshga bog'liq neyrodejeneratsiya va oqsillarni yig'ishning rivojlanishiga moyilligini baholash uchun, shu bilan tashuvchilar uchun invaziv bo'lmagan chora-tadbirlarni ta'minlaydi.

Mushak atrofiyasi UPS yo'li orqali oqsilning aberrant degradatsiyasi bilan tavsiflanadi [83].qancha cistanche olish kerakSkelet mushaklarida halqa barmog'i 1 (MuRF1) va mushak atrofiyasi F-box (MAFbx)/atrogin-1 E3 ubiquitin ligazalari bo'lib, ular 26S proteazoma tomonidan parchalanish uchun substratlarning ubiquitinatsiyasida ishtirok etadilar. Ushbu UPS komponentlarining ko'payishi mushaklar atrofiyasiga yordam beradi [83]. Mushak atrofiyasi paytida MuRFI va MAFbx/atrogin-1 haddan tashqari ko'payadi, bu komponentlarning inhibisyonu mushaklarning yo'qolishini sekinlashtiradi [84,85].bioflavonoidlarBir nechta tadqiqotlar MuRFl va MAFbx/atrogin-1 ifodasini tartibga solishda miRNKlarning rolini ta'kidladi. Masalan, miR-23a MuRFl va MAFbx/atrogin-1 ning translatsiya faollashuvini inhibe qilishi, deksametazon qo‘zg‘atgan mushak atrofiyasi sichqoncha modelida mushak atrofiyasiga qarshi turishi ko‘rsatilgan [86].cistanche nimaBundan tashqari, mushaklarga xos miR-1 ning ko'payishi HSP70 darajasini pasaytirishi, AKT fosforillanishini kamaytirishi va FOXO3 faollashishiga olib kelishi va natijada MuRFl va MAFbx/atrogin-1 ifodasining yuqori regulyatsiyasiga olib kelishi aniqlandi. sichqonlarda deksametazon bilan qo'zg'atilgan mushak atrofiyasi paytida [87]. Xususan, deksametazon induktsiyasida miR-1, HSP70/Akt signalizatsiyasi orqali FoxO3a ning fosforillanishi va keyingi faollashuvini tartibga soladi, bu mushak atrofiyasiga qarshi turadigan oqsillarni bevosita yoki bilvosita inhibe qiladi [87]Yaqinda MuRF1 va MAFbx/ inhibisyonu. atrogin{13}} transkripsiyasi yoshi mos keladigan qarilik bilan solishtirganda 40-haftalik qarilikka moyil 8 (SAMP8) sichqonlarning skelet mushaklaridagi (xususan, gastroknemius mushaklari) mushaklarning yo‘qolishini yaxshilashi ko‘rsatilgan. -ko‘k choy tarkibidagi katexin komponenti bo‘lgan epigallokatexin-3-gallat (EGCG) bilan stimulyatsiya qilingandan so‘ng mushaklarning yo‘qotilishini yaxshilaydigan sichqonchaga chidamli (SAMR1) tezlashtirilgan sichqonlar [88]. EGCG miyostatinni inhibe qilishi va miR{24}}p ni tartibga solishi ko'rsatilgan, bu to'g'ridan-to'g'ri fosfataza va tensin homologini (PTEN) bostiradi, Akt fosforillanishini kuchaytiradi va faol FoxOla inhibisyoniga va MuRFl va MAFbx/atroginning bostirilishiga olib keladi{{ 40-haftalik SAMP8 sichqonlarining skelet mushaklarida 25}} transkripsiya, shuningdek kech o'tish C2C12 miyoblast hujayralari [88]. Ushbu tadqiqot ubiquitin-proteazoma jarayonida miRNK regulyatsiyasini va skelet mushaklaridagi PI3K/Akt/FOXO signalizatsiyasini o'zgartirish uchun yashil choyning EGCC komponentidan foydalangan holda noyob mushak yo'qotish aralashuvini aniqladi. Aslida, bu topilmalar miRNK bilan bog'liq bo'lgan UPS faollashuvi asosan skelet mushaklaridagi MuRFI va MAFbx/atrogin-1ni maqsadli yo'naltirish orqali mushak atrofiyasini kuchaytirayotganini isbotlaydi.

7.miRNKlar UPR va oqsillarni yig'ish regulyatorlari sifatida

Stress sharoitida noto'g'ri qatlamlangan oqsillar ER lümenida to'planadi va bu oqsillarni uchta asosiy yo'l, ya'ni protein kinaz RNKga o'xshash ER kinaz (PERK), inositolni talab qiluvchi ferment-1 alfa orqali parchalanishi uchun UPRERni keltirib chiqaradi. (IRE-1o)/X-box bog‘lovchi oqsil-1 (XBP-1) va faollashtiruvchi transkripsiya omili 6(ATF6) yo‘llari[890]. UPRFR faolligi qarish ER stress sharoitida pasayadi, XBP-1 ning haddan tashqari ifodalanishi ER stressga chidamliligi va uzoq umr ko'rishni oshirishi mumkin [89,90]. Umuman olganda, UPRER qarish va umr ko'rishda funktsional rol o'ynashi aniq.

miRNKlar to'g'ridan-to'g'ri ER stress javobini modulyatsiya qilishlari yoki aksincha, ER stressi orqali tartibga solinishi haqida xabar berilgan [91]. Aslida, ER stress sensorlari, ya'ni PERK, ER stressida pro- va anti-apoptotik signalizatsiyani muvofiqlashtiruvchi miRNK ifodasini bevosita tartibga solishi mumkin [92]. Masalan, PERK vositachiligida signalizatsiya orqali miR-30c-2-3p XBP-1 mRNKning pasayishiga olib keladi, bu esa keyinchalik NIH-3T3 fibroblastlarida hujayra o'limiga yordam beradi [92] ]ER stressi vaqtida miR-106b-25 oilasining PERK faollashuvi orqali pastga regulyatsiyasi proapoptotik B-hujayrali limfoma 2 (BCL-2) oilasining genlarini faollashtirishga imkon beradi, masalan Bim, shu bilan hujayra liniyalarida ER-stressdan kelib chiqqan apoptozni keltirib chiqaradi [93]. MiR106b-25 oilasining regulyatsiyasi va ER-stress tufayli kelib chiqqan apoptoz, shuningdek, ALS sichqonchasi modelida (mutant SOD1 G93A) topilgan, bu miRNK oilasini va uning maqsadlarini ALSdagi neyrodegeneratsiya bilan bog'laydi[93]. Yaqinda sichqonlarning kortikal va hipokampal neyronlarida, ER stressini qo'zg'atish uchun sigir zardobidagi albuminning (AGE-BSA) so'nggi mahsulotlarini rivojlangan glikatsiyasi bilan stimulyatsiya qilinganda, miR-24,-27b,{{ 30}},-224,-290,-351 va-488 ning mRNKlari (Prk, Irela, Chop va Puma) ning UPR maqsadlari regulyatsiyasi pasayganligi aniqlandi. yuqoriga tartibga solindi, bu esa bu miRNKlar ehtimol UPR regulyatorlari ekanligini ko'rsatadi [94]miRNA-maqsadni bashorat qilish algoritmlaridan foydalangan holda, mualliflar PERK miR-24 va miR-488, Irelo miR{{ tomonidan maqsad qilinganligini aniqladilar. 40}},-124,-290,-351 va -488, Chop by miR-224 va Puma by miR-24,{{ 47}}b, va -351 [94]. Shakarlarga ta'sir qilganda, oqsillarning ilg'or glikatsiyasi rivojlangan glikatsiyaning yakuniy mahsulotlari (AGE) va RAGE (AGE retseptorlari) o'rtasidagi o'zaro ta'sirga olib keladi, bu esa aberrant toksik oqsillarning to'planishiga, keyingi hujayra oksidlanish stressiga va ER stressiga yordam beradi [94]. Bundan tashqari, ushbu miRNKlarning ba'zilari neyrodegeneratsiyada ekspression profilli tadqiqotlarda ham topilgan, ya'ni miR-27b, -124 va -488 [95], bu miRNKlar mos bo'lishi mumkinligini ko'rsatadi. ikkala kontekstda ham qarish belgilari. Shunga qaramay, sog'lom qarish va yoshga bog'liq patologik neyrodejeneratsiya kontekstida protein to'planishi va miRNK disregulyatsiyasi o'rtasidagi to'g'ridan-to'g'ri sabab-oqibat aloqasi o'rnatilishi kerak.

8. miRNK-bog'lovchi oqsillar proteostaz tarmoq komponentlari orqali umr ko'rish davomiyligini ham tartibga soladi.

Ko'pgina hisobotlar miRNKni bog'laydigan oqsillar proteostaz tarmoq komponentlari orqali qarishni tartibga solishini ko'rsatdi. Masalan, C. elegansda Argonaute, Dicer, Drosha va DGCR8/Pasha qarish va uzoq umr ko'rishni nazorat qilishlari ko'rsatilgan [19,24,25]. Argonaute-1 (alg-1) uzoq umr ko'rishga yordam berishi ko'rsatilgan, Argonaute-2(alg-2) esa mutant algdagi ko'plab differensial ifodalangan genlarning umrini qisqartiradi{{10} }} va alg{11}} C elegans insulin/IGF-1 signalizatsiya (IS) yo‘lining bir qismi bo‘lib, DAF orqali boshqariladi. 16/FOXO [96]. Bundan tashqari, ayniqsa alg{15}} mutantlarda issiqlik zarbasi stressiga javobning bir qismi bo‘lgan transkripsiya omili bo‘lgan issiqlik zarbasi omili 1 (hsf1) ham pasaytirilganligi aniqlandi [96]. Huntingtin agregatsion hujayra madaniyati va sichqoncha modellari, shuningdek, Xantington kasalligi bilan og'rigan bemorlarning o'limdan keyingi namunalari, shuningdek, RISC ning asosiy komponenti bo'lgan Argonaute-2(AGO2) stress granulalarida qayta lokalizatsiya qilinishini va to'planishini ko'rsatdi. mutant Huntingtin (mHTT) agregatlarini ifodalovchi striatal neyronlarda joylashgan bo'lib, shu bilan kech autofagosoma va lizosoma sinteziga to'sqinlik qiladi va shu bilan birga miRNK ifodasining global o'sishiga olib keladi [31]. Biroq, AGO2 ning qayta lokalizatsiyasi tufayli. va stress granulalarida AGO{26}}miRNK komplekslarining shakllanishi, mualliflar mHTTni ifodalovchi neyronlarda miRNKning umumiy faolligi, ayniqsa maqsadni o'chirishga to'sqinlik qilishini ta'kidladilar [31]. Bunday holda, oqsil agregatlari AGO2 to'planishiga va miRNK darajasi va faolligining o'zgarishiga yordam beradigan, ehtimol neyronlarning shikastlanishiga olib keladigan avtofagik tozalashga xalaqit berishi ko'rsatilgan. Ushbu natijalar 2-rasmda jamlangan yangi istiqbolni taqdim etadi, bu esa sutemizuvchilarning qarishi davrida otofagik disfunktsiya, miRNK biogenezi va miRNK faolligida yoshga bog'liq oqsil agregatsiyasining rolini ta'kidlaydi (2-rasm).

neyronlarning omon qolishi, ayniqsa, tapsigargin tomonidan qo'zg'atilgan ER stressiga zaiflikni kamaytirish orqali, bu Dicer orqali miRNK biogenezi ER stressiga qarshi neyroprotektiv ekanligini ko'rsatadi. Qarish davrida Dicerning pasayishi miRNK biogenezini buzishi va to'plangan ER stressiga va dopamin neyronlarining neyrodegeneratsiyasiga olib kelishi mumkin [9]. Fotoaktivlashtirilgan ribonukleozidlar bilan mustahkamlangan o‘zaro bog‘lanish va immunopresipitatsiya (PAR-CLIP) sekvensiyasi kabi innovatsion ketma-ketlik usullari Dicerning inson hujayralarida, shuningdek C.elegansda muqobil funktsiyalarini aniqladi, buning natijasida Dicer bir nechta tarkibiy tuzilmalarning degradatsiyasida ishtirok etganligi ko‘rsatilgan. Ilgari boshqa metodologiyalar bilan aniqlanmagan RNKlar [9]

Bundan tashqari, Drosha mRNKlarga o'rnatilgan soch turmagi tuzilmalarini yorib, ularni beqarorlashtiradi va shuning uchun mRNK ifodasini bevosita nazorat qiladi. Drosha neyrogenez uchun asosiy bo'lgan differentsiatsiya omillari uchun mRNKlarni parchalashi ko'rsatildi[10]. Bundan tashqari, virusli infektsiyadan so'ng, Drosha virus replikatsiyasini bostirish uchun virus genomik RNKni parchalash uchun sitoplazmaga eksport qilinganligi xabar qilingan [101,102]. Droshaning fosforlanishi va yadroviy eksporti issiqlik zarbasi va oksidlovchi stressdan keyin ham sodir bo'lib, Drosha vositachiligidagi miRNK biogenezini buzadi[103]. Formaldegid oʻzaro bogʻlangan immunoprecipitatsiya va sekvensiya (fCLIP-seq) deb nomlangan yana bir innovatsion sekvensiya texnikasi Drosha miRNK boʻlmagan loi dan kelib chiqqan kanonik boʻlmagan substratlarni qisqa soch iplariga boʻlib, kichik RNKlarni hosil qilishini aniqladi[104]PAR-CLIP va fCLIP protokollaridan foydalangan holda protokollar. to'qimalar namunalarida va yoshga bog'liq kasalliklar kontekstida miRNKni bog'laydigan oqsillar va strukturaviy RNKlar o'rtasidagi potentsial o'zaro ta'sirlarni aniqlash [104]. Birgalikda olib borilgan ushbu tadqiqotlar natijalari zaharli oqsillarni tozalashda proteostaz tarmog'ining samaradorligini oshirish va yoshga bog'liq protein agregatsiyasini susaytirish uchun miRNK ifodasini o'zgartirish va ehtimol yangi mRNK maqsadlarini o'zgartirish uchun miRNK biogenezi komponentlarini yo'naltirish bo'yicha yangi tadqiqot yo'llarini taqdim etadi.

9. Xulosa

Ushbu ko'rib chiqishning asosiy maqsadi miRNKlar va ma'lum darajada miRNKni bog'laydigan oqsillar organizmning umr ko'rish davomiyligini uzaytirish bilan bog'liq bo'lgan proteostazni to'g'ridan-to'g'ri tartibga solishi mumkinligi haqidagi hayajonli yangi istiqbol uchun so'nggi tadqiqotlarga asoslangan qo'llab-quvvatlovchi dalillarni taqdim etish edi. yoshga bog'liq kasalliklar bilan solishtirish uchun sog'lom to'qimalarning qarish belgilari sifatida ham qo'llaniladi. Ta'kidlash joizki, UPS va ALP tizimlari kabi proteostaz bilan bog'liq degradatsiya yo'llaridagi miRNK maqsadli genlari turli organizm modellarida qarish davrida sutemizuvchilarning miyasi va skelet mushaklarida yuqori to'qimalarga xos bo'lib ko'rinadi. Bundan tashqari, sutemizuvchilarning miyasi va skelet mushaklari to'qimalarida o'tkazilgan so'nggi tadqiqotlarda miRNKni tartibga solishning yoshga bog'liq bo'lgan oqsil degradatsiyasi va tozalash mexanizmlarining disfunktsiyasidagi roli yanada aniqroq bo'ldi.cistanche sotib olingSutemizuvchilarning qarishi paytida miRNK vositachiligida proteostaz regulyatsiyasini ko'rsatadigan topilmalarga asoslanib, biz kelajakdagi tadqiqotlar sog'lom qarish va yoshga bog'liq patologik neyrodegeneratsiya va mushak atrofiyasi kontekstida oqsil to'planishi va miRNK disregulyatsiyasi o'rtasidagi to'g'ridan-to'g'ri sabab-oqibat munosabatlarini o'rganishi kerakligini nazariyamiz. 2-rasmda keltirilgan. Qarishning ham normal, ham patologik sharoitida o‘zgargan bir-biriga o‘xshash miRNK profillari mavjud bo‘lgani uchun miRNKlarni modulyatsiya qilish potentsiali, ayniqsa oqsil klirensi va autofagiya bilan bog‘liq genlarni maqsad qilgan miRNKlar darajasini oshirish kelajak uchun muhim bo‘lishi mumkin. qarishga qarshi terapevtik strategiyalar.

Muallif hissalari: Konseptualizatsiya, SF, VM, ARS va MAS; yozish — asl qoralama tayyorlash, SF; yozish — ko‘rib chiqish va tahrirlash, SF, VM., MF, AR, GM, ARS va MAS vizualizatsiyasi, SFand VM; resurslar,GM, A.RS.va MAS;nazorat, A.RS.va M.ASS, moliyalashtirishni sotib olish, GM, ARSand MASSBarcha mualliflar qoʻlyozmaning nashr etilgan versiyasini oʻqib chiqdilar va rozi boʻldilar.

Moliyalashtirish: Ushbu tadqiqot PORTUGALYA FAN VA TEXNOLOGIYA FOUNDASI ​​(FCT) va FEDER (FUNDO EUROPEU DE DESENVOLVIMENTO REGIONAL) tomonidan COMPETE2020, RABOBOT VA OPERATIONAL DASTURI (2020-2020) orqali moliyalashtirildi. FEDER-022184;HIKMAT: POCI-0145-FEDER-029843); MEDICIS(CENTRO-01-0246-FEDER-000018); va loyihasi "Piloto para an elaboration de uma estrategia euma rede regional para a personalized/precisao" Grant(CENTRO-08-5864-FSE{{9}) }).

iBiMED tadqiqot bo'limi FCT (UID/BIM/04501/2020) tomonidan qo'llab-quvvatlanadi. SF va MF to'g'ridan-to'g'ri FCT grantlari (SFRH/BD/148323/2019 va SFRH/BD/131736/2017) tomonidan qo'llab-quvvatlanadi. A.RS. CEEC yordamchi tadqiqot shartnomasi (CEECIND/00284/2018) tomonidan qo'llab-quvvatlanadi.

Ushbu maqola Int.dan olingan. J. Mol. Sci. 2022, 23, 3232. https://doi.org/10.3390/ijms23063232 https://www.mdpi.com/journal/ijms