2-toifa diabet bilan og'rigan bemorlarda kanagliflozinning buyrakni himoya qilishga ta'siri vositachilari
Mar 05, 2022
Kontakt: emily.li@wecistanche.com
JingVey Li1,2,3, va boshqalar
Kanagliflozin kamayadibuyrak kasalligiCANagliflozinning yurak-qon tomir tizimini baholash (CANVAS) dasturida 2-toifa diabet bilan og'rigan ishtirokchilarning rivojlanishi. Ushbu tahlil kanagliflozinning potentsial vositachilarini o'rgandibuyraknatijalar. Kasallikni ko'rsatadigan 18 ta biomarkerning vositachilik ta'sirining foizli vositachilik ta'siri sozlanmagan modeldan randomizatsiyalangan davolash ta'siri uchun xavf nisbatlarini va har bir biomarkerning o'rtacha post-randomizatsiya darajasiga moslashtirilgan modeldan solishtirish orqali aniqlandi. Ko'p o'zgaruvchan tahlillar bir o'zgaruvchan tahlillarda eng kuchli vositachilik qilgan biomarkerlarning birgalikdagi ta'sirini baholadi. Buyrak natijasi 40 foizga taxmin qilingan glomerulyar filtratsiya tezligining pasayishi, buyrak kasalligining so'nggi bosqichi yoki buyrak kasalligi tufayli o'limning kombinatsiyasi sifatida aniqlandi. To'qqizta biomarker (sistolik qon bosimi [ta'sirning 8,9 foizi tushuntirilgan]), siydik albumin: kreatinin nisbati [UACR; 23,9 foiz], gamma-glutamiltransferaza [4,1 foiz], gematokrit [51,1 foiz], gemoglobin [41,3 foiz], zardob [19,5]. foiz], eritrotsitlar [56,7 foiz], qon zardobidagi urat [35,4 foiz] va siydik pH [7,5 foiz]) kanagliflozinning buyrak faoliyatiga ta'siriga alohida vositachilik qilgan. Parsimon ko'p o'zgaruvchan modelda eritrotsitlar kontsentratsiyasi, sarum urat va sistolik qon bosimi kümülatif vositachilikni maksimal darajada oshirdi (115 foiz). UACR ning vositachi ta'siri, lekin boshqa vositachilar emas, UACR ning boshlang'ich darajasiga juda bog'liq edi: UACR 30 mg / g yoki undan ko'p va 30 mg / g dan past bo'lganlarda ta'sirning 42% va 7% ni tashkil etdi. Aniqlangan mediatorlar natriy-glyukoza kotransporter 2 inhibitörleri bilan buyraklar natijalarini oldini olish uchun mavjud faraz qilingan mexanizmlarni qo'llab-quvvatlaydi. Shunday qilib, asosiy UACR kichik guruhlari bo'yicha vositachilik ta'siridagi nomutanosiblik mexanizmni ko'rsatadibuyrakni himoya qilishkanagliflozin bilan bemorning kichik guruhlarida farq qilishi mumkin.
Kalit so‘zlar: Surunkali buyrak kasalligi; qandli diabet; diabetik nefropatiya mualliflik huquqiª2020, Xalqaro nefrologiya jamiyati. Elsevier Inc tomonidan nashr etilgan.
CANagliflozinning yurak-qon tomir kasalliklarini baholash bo'yicha tadqiqot (CANVAS) dasturining ma'lum qilishicha, natriy-glyukoza kotransporter 2 (SGLT2) inhibitori kanagliflozin yurak-qon tomir kasalliklari aniqlangan yoki yuqori yurak-qon tomir xavfi bo'lgan 2-toifa diabet bilan og'rigan bemorlarda klinik jihatdan muhim buyrak natijalari xavfini kamaytiradi.1SGLT2 inhibitori glyukoza va natriyning proksimal kanalchada qayta so'rilishini oldini oladi,2Bu glikozuriya va natriurezni kuchaytiradi va natijada glikemiya, vazn yo'qotish, qon bosimi va albuminuriya yaxshilanadi.3Ushbu ta'sirlar kanagliflozinning uzoq muddatli ta'sirini alohida yoki birgalikda tushuntirishi mumkinbuyrak foydalari, CANVAS dasturida kuzatilganidek va keyinchalik Nefropatiyani klinik baholash (CREDENCE) bo'lgan qandli diabetda Canagliflozin va buyrak hodisalari sinovida tasdiqlangan.4-6
uchun harakat mexanizmlaribuyrakni himoya qilishkanagliflozin bilan davolash katta qiziqish uyg'otadi. Epidemiologik tadqiqotlarda vositachilik tahlillari aralashuvning natijaga kuzatilgan ta'siri ostida yotgan mexanizmni o'rganish uchun ishlatiladi.7Standart metodologiya vositachi (ya'ni, biomarker) samaradorlikni baholash modeliga kiritilgandan so'ng, qiziqish natijasiga davolash ta'sirining susayish darajasini miqdoriy jihatdan aniqlaydi. Potentsial vositachilar sifatida tadqiqot uchun biomarkerlarni tanlash oldingi farazlarga, barcha mavjud biomarkerlarni tizimli ravishda sinovdan o'tkazish yoki ikkalasining kombinatsiyasiga asoslangan bo'lishi mumkin. Potentsial vositachi sifatida malakaga ega bo'lish uchun biomarkerga tekshirilayotgan dori ta'sir qilishi va qiziqish natijasi bilan bog'liq bo'lishi kerak. Biroq, bu mezonlar bajarilgan taqdirda ham, biomarkerning o'zgarishi har doim ham sabab-oqibat bog'liqligini anglatmaydi.8
Kanagliflozinning ta'sirini yaqinda o'tkazilgan vositachilik tahlili shuni ko'rsatdiki, siydik kislotasi, albuminuriya, plazma hajmi va gematopoez ko'rsatkichlari yurak etishmovchiligiga ta'sir qilishning eng muhim vositachilaridir.9 Kanagliflozinning buyraklar uchun uzoq muddatli himoya ta'siri ostida xuddi shu yoki boshqa vositachilar yotadimi, noma'lum. Shunday qilib, ushbu tahlillarning maqsadi CANVAS dasturida kanagliflozinning buyrak faoliyatining asosiy natijalariga foydali ta'sirining potentsial vositachilarini o'rganish edi.
NATIJALAR
21 ta biomarkerning potentsial vositachilik ta'siri baholandi, ulardan 18 tasi butun CANVAS dasturi uchun mavjud va 3 tasi CANVAS sinovi ishtirokchilari uchun mavjud edi, lekin CANVAS-Renalda emas. O'rtacha biomarker darajasini baholash uchun o'rtacha o'lchovlar soni qo'shimcha S1 jadvalida ko'rsatilgan. Biomarker o'lchovlarining umumiy o'rtacha soni 14 tani tashkil etdi va gematokrit, gemoglobin, eritrotsitlar, siydik pH va ketonlar uchun eng kam edi (kuzatuv davrida o'rtacha 8 o'lchov). Eng ko'p biomarker ko'rsatkichlari qon bosimi, yurak urish tezligi, vazn va tana massasi indeksi uchun olingan (kuzatuv davrida o'rtacha 19 o'lchov).
Platsebo bilan solishtirganda kanagliflozinning potentsial vositachilarga ta'siri
Kanagliflozinning platsebo bilan solishtirganda ta'sirning ko'plab potentsial vositachilariga aniq ta'siri bor edi (19-jadval va qo'shimcha S2, S3 va S4 jadvallari): gemoglobin A1c, ochlik plazmasidagi glyukoza, sistolik qon bosimi (SBP), diastolik qon bosimi, vazn , tana massasi indeksi, siydik pH, sarum bikarbonat, sarum urat, sarum gamma-glutamiltransferaza (GGT), past zichlikdagi lipoprotein xolesterin, yuqori zichlikdagi lipoprotein xolesterin, umumiy xolesterin, gematokrit, gemoglobin, eritrotsitlar, serriumonu va kontsentratsiyasi, siydik albumini: kreatinin nisbati (UACR).
Murakkab buyrak natijasi xavfi bilan potentsial vositachilarning randomizatsiyadan keyingi darajalari assotsiatsiyasi
Umumiy CANVAS dasturida baholangan 18 ta potentsial mediatordan (SBP, triglitseridlar, UACR, GGT, gematokrit, gemoglobin, sarum albumini, eritrotsitlar, zardob bikarbonati va sarum urat) 10 uchun muhim assotsiatsiya mavjud edi. Cox proportsional xavf regressiya modellarida buyrak natijalari xavfi bilan randomizatsiyadan keyingi o'rtacha daraja (barchasi P <0,05) (2-jadval).="" faqat="" canvas="" da="" o'lchangan="" biomarkerlarning="" qo'shimcha="" tahlillari="" siydik="" ph="" ning="" o'rtacha="" kuzatuv="" darajasining="" buyraklar="" faoliyati="" xavfi="" bilan="" qo'shimcha="" muhim="" bog'liqliklarini="" aniqladi="" (qo'shimcha="" jadval="">
Kanagliflozinning buyrak faoliyatiga ta'sirining taxminiy vositachiligi
Kanagliflozin bilan platsebo bilan o'zgartirilgan barcha 10 (faqat CANVASda 1) biomarkerlar uchun biomarker o'zgarishining keyingi rivojlanish xavfi bilan bog'liqligi ham mavjud edi.buyraknatija (SBP, triglitseridlar, UACR, GGT, gematokrit, gemoglobin, sarum albumini, eritrotsitlar, sarum bikarbonat, sarum urat va siydik pH). Ushbu biomarkerlardan to'qqiztasi birlamchi modellarda (SBP, UACR, GGT, gematokrit, gemoglobin, zardob albumini, eritrotsitlar, qon zardobidagi urat) o'rtacha postrandomizatsiya darajalari baholanganda, kanagliflozinning buyraklar faoliyatiga ta'sirining individual muhim vositachilari sifatida aniqlandi. va siydik pH). Eng katta vositachi ta'sirga ega bo'lgan uchtasi eritrotsitlar kontsentratsiyasi (57 foiz), gematokrit (51 foiz) va gemoglobin (41 foiz) edi (1-rasm). Turli xil ta'sir usullarini ifodalovchi eng kuchli 3 vositachining ko'p o'zgaruvchan modelida qo'shma ta'sirlarni baholash eritrotsitlar kontsentratsiyasi, sarum urat va SBP va 115% (95% ishonch oralig'i [CI],95) taxminiy kumulyativ vositachilikni kiritishga olib keldi. -159) kanagliflozinning ta'siribuyraknatija (2-rasm).
Potentsial mediatorlar darajasining erta o'zgarishi uchun potentsial vositachilar va o'rtasida muhim assotsiatsiyalar mavjud edibuyrak18 biomarkerdan 9 tasi uchun natija (3-jadval va qo'shimcha S3-jadval). O'rtacha post-randomizatsiya darajasini tahlil qilishda mumkin bo'lgan mediatorlar sifatida aniqlangan bir xil biomarkerlar, sarum albuminidan tashqari, qiziqish biomarkeridagi erta o'zgarishlarni tahlil qilishda potentsial vositachilar edi, garchi erta o'zgarishdagi vositachilik ta'sirining kattaligi. tahlillar biroz kichikroq edi (3-jadval).
Epidemiologik tadqiqotlarda sababiy xulosalarni aniqlashga qaratilgan muqobil kontrafaktual asosga asoslangan yordamchi tahlillar o'rtacha darajalar asosida 11 ta vositachini aniqladi (Qo'shimcha jadval S4). Ko'p o'zgaruvchan modelda eritrotsitlar kontsentratsiyasi, sarum urat va UACR ning o'rtacha darajalarini kiritish 96 foiz (95 foiz CI, 92-104) umumiy vositachilikka olib keldi.
Bemorlarning kichik guruhlarida vositachilik ta'siri
Kichik guruhlar tahlilida biomarkerlarning vositachilik ta'siri, odatda, UACRdan tashqari, bemorlarning kichik guruhlarida o'xshash edi. Boshlang'ich UACR 30 mg/g dan kam bo'lgan bemorlarda UACR ning vositachilik ta'siri 7,4 foizni (95 foiz CI, 2,8-20,1) tashkil etgan bo'lsa, boshlang'ich darajasi bo'lgan bemorlarda u 42,3 foizni (95 foiz CI, 21,1-113,6) tashkil etdi. UACR 30 mg/g yoki undan yuqori (3-rasm). Mediatorlar birgalikda baholanganda, eritrotsitlar, qon zardobidagi urat va UACR 30 mg / g dan kam UACR bo'lgan bemorlarda eng kuchli vositachilar edi, eritrotsitlar 30 mg / g yoki undan yuqori bo'lgan bemorlarda UACR va tana massasi indeksi. eng kuchli vositachilar.
MUHOKAZA
Biz kanagliflozinning buyraklar faoliyatiga ta'sirining potentsial vositachilarining katta to'plamini aniqladik. UACR kabi aniqlangan mediatorlarning ba'zilari, UACR o'zgarishlari va buyrak natijalari o'rtasidagi yaxshi o'rnatilgan aloqani hisobga olgan holda kutilgan edi. SBP va GGT uchun zaif vositachilik ta'siri kuzatildi, gematokrit va gemoglobin esa hajm va/yoki gematopoezning markerlari bo'lishi mumkin, barcha tahlillar bo'yicha vositachilar sifatida izchil ravishda aniqlandi. Glisemik nazorat choralari vositachilar sifatida aniqlanmagan. Barcha biomarkerlarning vositachilik ta'siri UACRdan tashqari statsionar kichik guruhlarda izchil edi. UACR ko'paygan UACR bo'lgan bemorlarda kuchli vositachilik ta'sirini ko'rsatdi, bu esa asosiy omil ekanligini ko'rsatadiBuyraklarni kanagliflozindan himoya qilish mexanizmi boshlang'ich UACR darajasiga qarab farq qilishi mumkin.
Hajm holati va eritropoez belgilari barcha modellarda kuchli vositachilar edi. SGLT2 inhibisyonu oddiy natriuretik/diuretik ta'sirga olib keladi,10Bu plazma hajmi va hujayradan tashqari hajmning oddiy qisqarishiga, shuningdek, gematokrit va gemoglobinning oshishiga olib keladi. Hajm holatining markerlari, shu jumladan gematokrit va gemoglobin, SGLT2 inhibitörlerinin yurak-qon tomir o'limiga va yurak etishmovchiligini kasalxonaga yotqizishga foydali ta'sirining kuchli vositachilari ekanligi ilgari xabar qilingan..9,11Suyuqlikning haddan tashqari yuklanishi oxirgi bosqichning yuqori xavfi bilan bog'liqbuyrak kasalligikuzatuv tadqiqotlarida.12,13Natriurez va diurez orqali hujayradan tashqari hajmning kengayishini to'g'rilash, natijada venoz bosim va interstitsial bosimning pasayishi natijasida buyrakda mikrosirkulyatsiyaning yaxshilanishi, SGLT2 inhibisyoni buyrak natijalarini yaxshilashi mumkin bo'lgan mexanizm sifatida ma'lum ishonchga ega.14
Hajmning pasayishiga qo'shimcha ravishda, gematokrit va gemoglobinning ko'payishi ham eritropoezning kuchayishini ko'rsatishi mumkin. Dapagliflozinning eritropoetin va qizil qon tanachalari massasini vaqtincha oshirishi ko'rsatildi, bu buyrak to'qimalarining kislorod bilan ta'minlanishini yaxshilashi mumkin bo'lgan eritropoezga bevosita ta'sir ko'rsatadi..15Ichkarida gipoksiyabuyrak to'qimalariBu uzoq muddatli buyrak faoliyatining salbiy oqibatlarining kuchli prognozchisi va eritropoezni rag'batlantirish SGLT2 inhibisyoni bilan buyrakni himoya qilishning yana bir ishonchli potentsial yo'lidir.
Bundan tashqari, SGLT2 inhibisyonu bilan albuminuriyani kamaytirish buyraklarni uzoq muddatli himoya qilishning yana bir yo'li bo'lishi mumkin. SGLT2 ingibitorlarining albuminuriyani pasaytiradigan ta'sirining asosiy mexanizmi to'liq tushunilmagan, ammo tubuloglomerulyar fikrni tiklash natijasida ikkinchi darajali intraglomerulyar bosimning pasayishi 1-toifa diabet bilan og'rigan bemorlardagi topilmalar asosida muhim rol o'ynashi taklif qilingan.16 Bunday topilmalar 2-toifa diabet bilan og'rigan bemorlarga bir xil darajada taalluqlidirmi yoki yo'qmi, noaniq, chunki so'nggi ma'lumotlarga ko'ra, glomerulyar filtratsiya tezligining keskin pasayishi efferent arterial tomirlarning kengayishi, ehtimol prostaglandinlarning inhibisyonu natijasida yuzaga keladi.17Glomerulyar bazal membrananing zaryad-selektiv xususiyatlariga hissa qo'shadigan endotelial funktsiya yoki endotelial glikokaliks funktsiyasining yaxshilanishi SGLT2 inhibitörlerinin albuminuriyani kamaytiradigan ta'sirini ham tushuntirishi mumkin.18Asosiy mexanizmdan qat'i nazar, albuminuriyaning qisqarishi doimiy ravishda buyrak etishmovchiligining uzoq muddatli xavfini kamaytirish bilan bog'liq.19 va kanagliflozin bilan albuminuriyaning kamayishi ham uning pasayishidan himoya qilishga yordam beradibuyrak funktsiyasi.
Cistanche-buyrak funktsiyasi
Asosiy albuminuriya bilan tavsiflangan kichik guruhlar o'rtasidagi vositachilik ta'sirining nomutanosibligi shuni ko'rsatadiki, bu mexanizmbuyrakni himoya qilishalbuminuriya darajasi past va yuqori bo'lgan bemorlarda farq qilishi mumkin. Albominuriya darajasi yuqori bo'lgan bemorlarning kichik guruhida vositachilikning katta ulushi bu bemorlarda kanagliflozinning foydali ta'sirining mexanizmi albuminuriyaning pasayishi bilan bog'liq degan gipotezaga mos keladi.20Biroq, normoalbuminurik ishtirokchilarda kanagliflozin bilan klinik natijalar uchun buyrakning barqaror foydalari ham kuzatilgan, bu muqobil mexanizmlarni taklif qiladi.21Ammo shuni ta'kidlaymizki, barcha tahlillarda albuminuriya darajasi past bo'lgan kichik guruhdagi buyraklar natijalarining soni past bo'lgan, bu ushbu kichik guruhdagi vositachilik ta'sirini to'g'ri baholashga to'sqinlik qilgan bo'lishi mumkin va bu topilma ehtiyotkorlik bilan izohlashni talab qiladi.
Urik kislotasi diabetning rivojlanishiga ta'sir qiladibuyrak kasalligirenin-angiotensin-aldosteron tizimining faollashishi va yallig'lanishga qarshi ta'siri orqali;22va kuzatuv tadqiqotlari siydik kislotasi surunkali kasallikning mustaqil xavf belgisi bo'lishi mumkinligini ko'rsatdibuyrak kasalligitaraqqiyot.23Garchi ushbu tahlillar SGLT2 inhibisyonining uzoq muddatli himoya ta'siri siydik kislotasining kamayishi bilan bog'liq bo'lishi mumkin degan fikrni qo'llab-quvvatlasa-da, yaqinda o'tkazilgan randomizatsiyalangan nazorat ostida o'tkazilgan sinovlar siydik kislotasining allopurinol bilan kamayishi kasallikning rivojlanishining sekinlashishini ko'rsatmadi.buyrak funktsiyasisurunkali buyrak kasalligi bo'lgan bemorlarda yoki 1-toifa diabet bilan og'rigan bemorlarda pasayish.24,25
Atsidoz choralari bilan vositachilik qilish uchun ba'zi dalillar mavjud edi, garchi ayniqsa ketoz uchun emas. SGLT2 inhibisyonidan kelib chiqadigan doimiy engil ketozda buyraklar tomonidan b-gidroksibutiratning imtiyozli o'zlashtirilishi va shu bilan mitoxondriyal darajada kislorod iste'molini yaxshilash mumkinligi taxmin qilingan.26Bu dapagliflozinni qabul qilgan 2-toifa diabet bilan og'rigan bemorlarda mitoxondriyal funktsiyaning yaxshilanishi haqidagi so'nggi topilmalarni tushuntirishi mumkin.27Ketonuriyani noto'g'ri o'lchash va faqat CANVAS sinovida ma'lumotlar to'plash ushbu tahlillarda ketozning vositachilik ta'sirini sinab ko'rish kuchini kamaytirdi. Siydikning pH qiymatining kuzatilgan pasayishi va ular bilan bog'liq vositachi ta'siri kanagliflozinning natriy vodorod almashinuvchisiga ta'siri bilan bog'liq bo'lishi mumkin-3.28,29Natriy vodorod almashtirgichining faolligi{0}} proksimal kanalchadagi SGLT2 faolligi bilan bog'liq bo'lib ko'rinadi, bu SGLT2 inhibisyonining natriuretik va diuretik ta'sirini qisman tushuntirishi mumkin.
Umuman olganda, kanagliflozinning ta'siri mediatorlaribuyraknatijalar yurak yetishmovchiligida ilgari kuzatilgan natijalar bilan bir-biriga mos tushdi.9 Buyrak va yurak etishmovchiligi o'rtasidagi kuchli o'zaro ta'sir nuqtai nazaridan bu ajablanarli emas. Oldingi tadqiqotimizda kanagliflozinning buyrak funktsiyasiga foydali ta'siri yurak etishmovchiligiga ta'sirida vositachilik qilmaganligi sababli, buyrak va yurak etishmovchiligining ta'siri uchun aniqlangan vositachilar kanagliflozinning ushbu so'nggi nuqtalardan himoya qilishning umumiy mexanik yo'llarini aks ettiradi. Mavjud tahlillar kanagliflozinning boshqa potentsial foyda mexanizmlarini, masalan, oksidlovchi stressni kamaytirish, yallig'lanish va ishemik reperfuzion shikastlanish yoki mitoxondrial funktsiyani yaxshilashni istisno qilmasligini ta'kidlaymiz, bu ma'lum darajada yurak yoki buyraklarga xos bo'lishi mumkin. . 30–32.
CANVAS dasturining ushbu tahlillari ma'lumotlar to'plamining katta hajmi, sinov o'tkazishning yuqori sifati, tahlil qilish uchun mavjud biomarkerlar diapazoni, ishonchli qarorlardan foyda oldi.buyraknatijalar va vositachilikni baholash uchun qo'llaniladigan bir nechta usullar. Biroq, muhim cheklovlar ham bor edi. Ushbu tadqiqotlarning barchasi post hoc o'tkazildi va natijalar bir nechta statistik testlarni hisobga olgan holda gipoteza yaratish uchun eng yaxshi deb hisoblanadi. Biz faqat sinov davomida o'lchangan biomarkerlarning potentsial vositachilik ta'sirini baholashga muvaffaq bo'ldik va yallig'lanish, oksidlovchi stress, arterial qattiqlik yoki qon tomir kabi boshqa taxminiy mexanizmlar orqali ta'sir qiluvchi yo'llarning potentsial rolini baholashning iloji bo'lmadi. qarshilik. Qo'llaniladigan metodologiyalar asosidagi statistik ma'lumotlarga xos bo'lgan jiddiy muammolar ham mavjud edi. Birinchidan, barcha vositachilik tahlillari uchun ajralmas cheklov shundan iboratki, aniqlangan mediatorlar kanagliflozinning ta'siri va kelajakdagi xavf bilan bog'liq bo'lgan epifenomen emas, balki haqiqatan ham buyrak kasalligi rivojlanishining sababiy yo'lida ekanligiga ishonch hosil qilish mumkin emas. buyrak kasalligi. Ikkinchidan, aniqlangan mediatorlar buyrak kasalligining rivojlanishini aks ettirishi mumkin, ammo bu taxmin kamroq bo'lsa-da, chunki mediatorlar platsebo va kanagliflozin guruhlarida differentsial ta'sir ko'rsatgan va erta o'zgarishlarni tahlil qilishda mediatorlar o'z vaqtida aniqlangan mediatorlarga o'xshash edi. o'rtacha post-randomizatsiya darajasidan foydalangan holda tahlil qiladi. Uchinchidan, bizning tahlillarimiz vositachilar o'rtasidagi o'zaro munosabatlarni nazorat qilish va noaniqlik haqida ishonchli taxminlarni taqdim etish qobiliyati bilan cheklangan. Muayyan topilmalar, shuningdek, standart yoki kontrafaktual yondashuv qo'llanganiga bog'liq edi, ammo natijalar umuman o'xshash edi. Mediatorlarning birgalikdagi ta'sirini baholash ta'sirning 100 foizdan ko'prog'iga olib keldi, faqat 3 vositachi tomonidan tushuntiriladi va bu 1 dan ortiq biomarker tomonidan qo'lga kiritilgan mexanik yo'lni ikki marta hisoblash uchun tekshirish va nazorat qilish imkoniyati cheklanganligini ta'kidlaydi. Bundan tashqari, biomarkerlarning hech biri tomonidan qo'lga kiritilmagan va vositachilik ta'sirining kattaligi butunlay noma'lum bo'lgan boshqa mexanik yo'llar ham bo'lishi mumkin. Shuni ta'kidlash kerakki, kompozitsion buyrak natijasi taxmin qilingan glomerulyar filtratsiya tezligi komponentining doimiy 40 foizga pasayishi bilan bog'liq bo'lib, buyrak kasalligining so'nggi bosqichi kam uchraydi.
Xulosa qilib aytganda, biz kanagliflozinning buyrak faoliyatiga ta'siri bo'yicha turli xil potentsial vositachilarni aniqladik. Ba'zi vositachilik ta'siri kutilgan, boshqalari esa kutilmagan. Bizning tahlillarimiz SGLT2 ingibitorlari bilan buyrakning salbiy oqibatlarini oldini olish uchun taxmin qilingan mexanizmlarning ko'pchiligini qo'llab-quvvatlaydi.
Buyrak uchun Cistanche
USULLARI
CANVAS dasturi kanagliflozinning platseboga ta'sirini taqqoslaydigan ikkita randomizatsiyalangan sinovdan (CANVAS va CANVAS-Renal) olingan ma'lumotlarni birlashtirdi. Sinovlar kamida 688 yurak-qon tomir hodisasi kuzatilganda birgalikda yopilish va tahlil qilish uchun rejalashtirilgan edi. Barcha ishtirokchilar yozma ravishda xabardor qilingan rozilik berishdi va sinovlar ClinicalTrials.gov saytida ro'yxatdan o'tkazildi (identifikatorlar: NCT01032629 va NCT01989754). Amalga oshirilgan barcha protseduralar 2013 yilda qayta ko'rib chiqilgan 1964 yildagi Xelsinki deklaratsiyasiga muvofiq edi.
Ishtirokchilar
Ishtirokchilar 2-toifa diabet va yurak-qon tomir xavfi yuqori bo'lgan shaxslar edi.33Ishtirokchilar 30 yoki undan katta yoshdagi yurak-qon tomir kasalliklarining simptomatik aterosklerotik kasalligi bilan og'rigan yoki yurak-qon tomir kasalliklari uchun quyidagi xavf omillaridan 2 yoki undan ko'piga ega bo'lgan 50 yosh va undan kattalar edi: diabetning davomiyligi kamida 10 yil, SBP dan yuqori. 1 yoki undan ortiq antihipertenziv vositalarni qabul qilishda 140 mm Hg, hozirgi chekish, mikroalbuminuriya yoki makroalbuminuriya yoki yuqori zichlikdagi lipoprotein xolesterin darajasi 1 mmol / l (38,7 mg / dl) dan kam. Ishtirokchilar tana yuzasining 1,73 m2 uchun 30 ml / min dan ortiq kirishda taxminiy glomerulyar filtratsiya tezligiga ega bo'lishlari kerak edi.
Randomizatsiya va o'rganish davolash
Bir 2-haftalik, bir marta koʻr-koʻrona, platsebo bilan ishlash davridan soʻng ishtirokchilar tasodifiy oʻzgartirilgan bloklardan foydalangan holda tadqiqot homiysi tomonidan tayyorlangan kompyuterda yaratilgan randomizatsiya jadvalidan foydalangan holda interaktiv veb-javob tizimi orqali markaziy randomizatsiya qilindi. CANVAS ishtirokchilari kanagliflozin 300 mg, kanagliflozin 100 mg yoki mos keladigan platseboga 1: 1: 1 nisbatda tayinlangan va CANVAS-Renal ishtirokchilari tasodifiy ravishda kanagliflozin yoki mos keladigan platseboga 1: 1 nisbatda tayinlangan. 13-haftadan boshlab ixtiyoriy ravishda 300 mg gacha titrlash bilan kuniga 100 mg boshlang'ich doza. Ishtirokchilar va barcha tadqiqot xodimlari tadqiqot tugaguniga qadar individual davolash taqsimotiga niqoblangan. Glisemik va yurak-qon tomir xavfini boshqarish uchun boshqa fon terapiyasidan foydalanish mahalliy ko'rsatmalarga muvofiq o'rnatilgan eng yaxshi amaliyotlarga muvofiq amalga oshirildi.
Keyingi baholash
Ishtirokchilar randomizatsiyadan so'ng yuzma-yuz kuzatuv baholash orqali birinchi yilda rejalashtirilgan 3 tashrif va keyingi tashriflar 6-oylik oraliqda rejalashtirilgan, muqobil telefon orqali kuzatish va yuzma-yuz kuzatuv orqali kuzatildi. yuzlarni baholash. Buyrak natijalari uchun kasalxonaga yotqizish holatlari har bir rejalashtirilgan keyingi baholashda baholandi.
Natijalar
Ushbu tahlilda o'rganilgan natija glomerulyar filtratsiya tezligining 40 foizga doimiy qisqarishining yakuniy natijasi bo'ldi.buyrak kasalligi, yoki natijasida o'limbuyrak kasalligi. Ko'r bo'lgan so'nggi nuqta qo'mitasi belgilangan mezonlarga muvofiq oldindan aniqlangan qat'iy ta'riflardan foydalangan holda barcha mumkin bo'lgan buyrak natijalarini mustaqil ravishda baholadi.34,35
Potentsial mediatorlarni tanlash
Turli xil biomarkerlar to'plami asosiy va kuzatuv davrida bir nechta vaqt nuqtalarida o'lchandi. Ushbu tahlilda dastlab tadqiqot uchun ko'rib chiqilgan vositachilar kanagliflozin bilan davolash natijasida o'zgarishi mumkin bo'lgan va buyraklar faoliyati xavfi bilan bog'liq bo'lgan biomarkerlar edi. Potensial mediatorlar glikemiya, qon tomir tonusi, lipidlar,buyrak funktsiyasi, semizlik, hajm holati yoki gematopoez, kislota-ishqor balansi va sarum urat (1-jadval). Ro'za plazmasidagi glyukoza darajasi, siydik pH va ketonuriya CANVAS-da o'lchandi, ammo CANVAS-Renal emas va faqat CANVAS ishtirokchilari uchun qo'shimcha tahlillarda baholandi. Ketonuriya dichotomous o'zgaruvchi sifatida baholandi (hech biri va izsiz yoki undan ko'p), ammo boshqa barcha potentsial vositachilar doimiy choralar sifatida baholandi.
Statistik tahlil
Standart statistik usul potentsial vositachi o'zgaruvchining ta'sir qilish va qiziqish natijasi o'rtasidagi asosiy bog'lanishga ta'sirini miqdoriy baholashni o'z ichiga oladi..36,37Agar potentsial vositachining birlamchi modelga kiritilishi dori va natija o'rtasidagi bog'liqlik kuchining susayishiga olib keladigan bo'lsa, bu qiziqish biomarker vositachiligida dori vositasining natijaga ta'siri sifatida talqin qilinadi. Mediatsiyani baholashda keng qo'llaniladigan yana bir yondashuv mahsulot usulidan foydalanadi.38 Biomarker vositachi bo'lish huquqiga ega bo'lishi uchun bir nechta shartlar bajarilishi kerak. Birinchidan, platsebo bilan solishtirganda, kanagliflozin qiziqish biomarkeriga ta'sir qilishi kerak, ikkinchidan, biomarkerning randomizatsiyadan keyingi darajasi buyraklar faoliyatining xavfi bilan bog'liq bo'lishi kerak.
Potentsial mediatorlarni tanlash kanagliflozinning platseboga nisbatan potentsial vositachilarga ta'sirini potentsial vositachining takroriy choralarini o'z ichiga olgan aralash modellar yordamida aniqlash asosida amalga oshirildi. Guruhlar orasidagi farq qoldiq cheklangan maksimal ehtimollik testlari yordamida baholandi. Ushbu yondashuvdan istisno CANVASda ketonuriyani baholash uchun edi, u logistik regressiya modeli yordamida baholandi, chunki siydik ketonlari toifali o'zgaruvchi sifatida qayd etilgan. Potentsial vositachining buyrak natijalari bilan bog'lanishi Kox regressiya modellaridan aniqlandi. Qo'shimcha tahlillarda kanagliflozinning platseboga nisbatan ta'siri potentsial vositachining boshlang'ich o'zgarishidan randomizatsiyadan keyingi birinchi o'lchovlargacha bo'lgan o'zgarishini baholash yo'li bilan aniqlandi, bu asosan 6 dan 18 haftagacha o'tkazilgan. kuzatuv davri.
Egri taqsimotlarga ega o'zgaruvchilar log transformatsiyasidan so'ng tahlil qilindi (triglitseridlar, UACR, GGT). Ro'za plazmasidagi glyukoza darajalari, siydik pH va ketonuriya faqat CANVAS-da mavjud edi. Qiziqarli vositachining asosiy o'lchovi bo'lmagan shaxslar, shuningdek, kuzatuv o'lchovi bo'lmagan shaxslar va keyingi o'lchov o'tkazilgunga qadar buyrak natijalariga ega bo'lgan asosiy o'lchovga ega bo'lgan shaxslar tegishli tahlillardan chiqarildi.
Asosiy tahlillar xavf nisbatlarini taqqoslash edi. Randomize davolash va buyraklar natijasi xavfi o'rtasidagi bog'liqlik uchun Cox omon qolish modellari, o'z navbatida har bir biomarker uchun sozlanmagan va sozlangan. Har bir holatda vositachilik ulushi quyidagicha baholandi:
Bu erda HRc - biomarker uchun sozlashdan keyin xavf darajasi va HR - tuzatilmagan xavf nisbati.39Taxminiy foiz vositachiligi uchun 95 foiz CI 5000-iteratsiya bootstrap qayta namuna olish protsedurasi yordamida olingan. Bir nechta biomarkerlarning birlashgan potentsial vositachilik ta'siri bir xil tenglama yordamida aniqlandi. Bir nechta mediator modellari birinchi navbatda eng katta foiz vositachilik qiymatiga ega biomarkerni tanlash orqali qurilgan. Keyin har bir qolgan biomarker o'z navbatida kiritildi va eng katta qo'shma vositachilikni keltirib chiqaradigan keyingi biomarker mavjud modelga qo'shildi. Bu 3 ta vositachi qoʻshilmaguncha takrorlandi, vositachilik effekti 100 foizga yetdi yoki koʻp oʻzgaruvchan modelda 4 ta vositachi qoʻshildi. Ko'p o'zgaruvchan tahlilga har bir biomarker guruhidan faqat 1 ta o'zgaruvchi kiritildi, chunki maqsad dori ta'siriga vositachilik qilishi mumkin bo'lgan turli xil mexanik jarayonlarni qo'lga kiritish edi.
Topilmalarning ishonchliligini qo'shimcha tekshirish uchun biz kontrafakt asosli yondashuv ostida mahsulot usulidan foydalangan holda ikkilamchi tahlilni o'tkazdik.40biz potentsial vositachilar o'rtasidagi kollinearlikni hisobga olishimiz mumkin bo'lgan ko'p o'zgaruvchili baholashlar uchun bir o'zgarmaydigan baholashlar va chiziqli bo'lmagan modellardan (bir nechta qo'shimchali regressiya daraxtlari va tekislovchi splinelar) foydalanish. Qisqacha aytganda, kontrafaktual doiradagi mahsulot usuli davolashning umumiy ta'sirini Kox regressiya modelidan aniqlangan natijaga to'g'ridan-to'g'ri va bilvosita komponentlarga ajratadi, bu esa qiziqish biomarkerining vositachiligidagi ta'sir nisbatini baholashga imkon beradi. Chiziqli modellarga asoslangan ko'p o'zgaruvchan tahlil uchun mediatorlar o'rtasidagi korrelyatsiya samarali vositachilikni 100 foizdan ortiq baholashga olib kelishi va CI ni kengaytirishi mumkin. Chiziqli bo'lmagan modellardan foydalanish kollinearlik tufayli yuzaga kelgan ortiqcha baholarga nisbatan ancha ishonchli.41
Kanagliflozinning dastlabki ta'sirining vositachilik ta'sirini baholash uchun statistik modellar o'rtachaga regressiyani nazorat qilish uchun biomarkerning asosiy qiymatiga moslashtirildi. O'rtacha biomarker darajasini o'z ichiga olgan uzoq muddatli vositachilik ta'sirini o'rganuvchi statistik modellar boshlang'ich qiymatga moslashtirilmagan, chunki bazaviy qiymat o'rtacha ta'sirni hisoblashda allaqachon kiritilgan. Potensial vositachining boshlang'ich qiymatlarining ta'sirini yanada o'rganish uchun vositachilik tahlillari o'rtacha qiymatlar yoki klinik jihatdan tegishli chegaralar bilan belgilangan bemorlarning kichik guruhlarida takrorlandi.
Barcha tahlillar SAS 9.4 versiyasi (SAS; Cary, NC) va R studio versiyasi 1.1.463 (RStudio, Boston, MA) yordamida amalga oshirildi. 0.05 dan kichik P qiymatlari muhim deb topildi.
OSHHOR QILISh
JL Jorj Global salomatlik institutining to'la vaqtli xodimi. BN Avstraliya Milliy Sog'liqni Saqlash va Tibbiy Tadqiqotlar Kengashining asosiy tadqiqot stipendiyasi tomonidan qo'llab-quvvatlanadi; Janssen tomonidan ushbu tadqiqot uchun tadqiqot grantiga ega; va Roche, Servier va Merck Schering-Plough tomonidan boshqa keng ko'lamli yurak-qon tomir natijalari sinovlari uchun tadqiqot grantlarini o'tkazdi; va uning muassasasi Abbott, Janssen, Novartis, Pfizer, Roche va Servierning maslahat kengashlari va/yoki uzluksiz tibbiy ta'lim dasturlariga qo'shgan hissasi uchun maslahat, gonorar yoki sayohat yordamini olgan. VP maslahat kengashlari, boshqaruv qoʻmitasi rollari yoki ilmiy taqdimotlar uchun AbbVie, Astellas, AstraZeneca, Bayer, Baxter, Bristol-Myers Squibb, Boehringer Ingelheim, Dimerix, Durect, Eli Lilly, Gilead, GlaxoSmithMishitsubKline, Tanabe, Mundipharma, Novartis, Novo Nordisk, Pfizer, PharmaLink, Relypsa, Retrophin, Sanofi, Servier, Vifor va Tricida. DdZ Bayer, Boehringer Ingelheim, Fresenius, Mundipharma va Mitsubishi Tanabe uchun maslahat kengashlarida va/yoki ma'ruzachi sifatida ishlagan; boshqaruv qo'mitalari va/yoki AbbVie va Janssen uchun ma'ruzachi sifatida ishlagan va Bayer uchun ma'lumotlar xavfsizligi va monitoring qo'mitalarida ishlagan. BLN Avstraliya Milliy Sog'liqni saqlash va Tibbiyot Tadqiqotlar Kengashining aspirantura stipendiyasi va Yangi Janubiy Uels Universitetining Universitet aspirantura mukofoti tomonidan qo'llab-quvvatlanadi va u Janssendan sayohat yordamini oldi. CA Jorj instituti xodimi. RS Janssen Research & Development, LLC kompaniyasining to'la vaqtli xodimi. RO Janssen Research & Development, LLC kompaniyasining to'la vaqtli xodimi. KWM Afferent, Amgen, Apple, Inc, AstraZeneca, Cardiva Medical, Inc, Daiichi, Ferring, Google (Verily), Jonson &Johnson, Luitpold, Medtronic, Merck, Milliy Sog'liqni saqlash institutlari (NIH), Novartis, Sanofi kabi kompaniyalardan tadqiqot yordamini oldi. , Sent-Juda va Tenax; va Abbott, Ablynx, AstraZeneca, Baim Institute, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Elsevier, GlaxoSmithKline, Johnson & Johnson, MedErgy, Medscape, Mitsubishia Tashkinabe va Mitsubishia uchun maslahatchi (faqat davomiy tibbiy ta'lim tadbirlari uchun ma'ruzachi to'lovlari) bo'lib ishlagan. , NIH, Novartis, Novo Nordisk, Portola, Radiometer, Regeneron, Springer Publishing va Kaliforniya universiteti, San-Fransisko. HJLH Niderlandiya ilmiy tadqiqotlar tashkilotining VIDI (917.15.306) granti tomonidan qo'llab-quvvatlanadi; AbbVie, Astellas, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Fresenius, Gilead, Janssen, Merck, Mundipharma, Mitsubishi Tanabe va Retrophin kompaniyalarida maslahatchi bo'lib ishlagan; va AbbVie, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim va Janssendan grant yordamini oldi. CANVAS dasturiga Janssen Research & Development, LLC homiylik qilgan. Texnik tahririyat yordami PhD Kimberli Dittmar va MedErgy PhD Elizabeth Meucci tomonidan taqdim etilgan va Janssen Global Services, LLC tomonidan moliyalashtirilgan.
MA'LUMOTLAR BAYORATI
CANVAS dasturidan olingan maʼlumotlar Yel universitetining ochiq maʼlumotlarga kirish loyihasi orqali jamoat mulki boʻyicha mavjud.
MAQDAT
Mualliflar barcha ishtirokchilarga, tergovchilarga va sinov guruhlariga sud jarayonida ishtirok etganliklari uchun minnatdorchilik bildiradilar. CANVAS dasturi Janssen Research & Development, LLC tomonidan homiylik qilingan va homiy, akademik rahbarlik qo'mitasi va akademik tadqiqot tashkiloti Jorj Klinik tomonidan hamkorlikda olib borilgan. Tahlillar Jorj Klinikasi tomonidan amalga oshirildi va homiy tomonidan mustaqil ravishda tasdiqlandi. Barcha mualliflar ushbu qo'lyozmani ishlab chiqish orqali o'z ma'lumotlarini taqdim etdilar va yakuniy versiyani taqdim etish uchun tasdiqladilar. Texnik tahririyat yordami PhD Kimberli Dittmar va MedErgy PhD Elizabeth Meucci tomonidan taqdim etilgan va Janssen Global Services, LLC tomonidan moliyalashtirilgan. Canagliflozin Janssen Research & Development, LLC tomonidan Mitsubishi Tanabe Pharma korporatsiyasi bilan hamkorlikda ishlab chiqilgan.
QO'SHIMCHA MATERIAL
Qo'shimcha fayl (PDF)
S1-jadval. Potentsial vositachilarni keyingi baholash paytida o'lchovlar soni.
Jadval S2. Canagliflozinning CANVAS-R da o'lchanmagan, ammo CANVAS da o'lchangan biomarkerlar uchun kompozit buyrak natijalariga ta'sirida vositachilik qilishi mumkin bo'lgan biomarkerlarga ta'siri.
Jadval S3. Kanagliflozin ta'sirining potentsial vositachilari uchun ko'p o'zgaruvchan sozlashning ta'siribuyrak kasalligidori qabul qilingandan so'ng darhol o'lchanadigan o'zgarishlar sifatida o'rnatilganda.
Jadval S4. Kanagliflozinning ta'sirining potentsial mediatorlarini tahlil qilishbuyrakkontrafaktual asosda mahsulot usulidan foydalangan holda keyingi baholash davomida o'rtacha darajalar sifatida o'lchangan o'zgarishlardan foydalangan holda natija.
Kimdan: JW Li va boshqalar: 'Mediators ofbuyrakni himoya qilishkanagliflozin
---Kidney International (2020) 98, 769–777.
ADABIYOTLAR
1. Zelniker TA, Wiviott SD, Raz I va boshqalar. 2-toifa diabetda yurak-qon tomir va buyrak natijalarining birlamchi va ikkilamchi oldini olish uchun SGLT2 inhibitörleri: yurak-qon tomir natijalari bo'yicha sinovlarni tizimli ko'rib chiqish va meta-tahlil. Lanset. 2019;393:31–39.
2. Ferrannini E, DeFronzo RA. 2-toifa diabetda glyukoza miqdorini kamaytiradigan dorilarning yurak-qon tomir kasalliklariga ta'siri. Eur Heart J. 2015;36:2288–2296.
3. DeFronzo RA, Norton L, Abdul-Ghani M. SGLT2 inhibisyonunun buyrak, metabolik va yurak-qon tomir mulohazalari. Nat Rev Nephrol.2017;13:11–26.
4. Wanner C, Inzucchi SE, Lachin JM va boshqalar. Empagliflozin va 2-toifa diabetda buyrak kasalligining rivojlanishi. N Engl J Med. 2016;375:323–334.
5. Mosenzon O, Wiviott SD, Cahn A va boshqalar. Dapagliflozinning rivojlanishi va rivojlanishiga ta'siribuyrak kasalligi2-toifa diabet bilan og'rigan bemorlarda: DECLARE-TIMI 58 randomizatsiyalangan sinovdan olingan tahlil. Lancet diabet endokrinol. 2019;7:606–617.
6. Perkovich V, Jardine MJ, Neal B va boshqalar. 2-toifa diabet va nefropatiyada kanagliflozin va buyrak natijalari. N Engl J Med. 2019;380:2295–2306.
7. MacKinnon DP, Fairchild AJ, Fritz MS. Mediatsiya tahlili. Annu Rev Psixol. 2007;58:593–614.
8. Fleming TR, DeMets DL. Klinik sinovlarda surrogat so'nggi nuqtalar: bizni aldayaptimi? Enn Intern Med. 1996;125:605–613.
9. Li J, Vudvord M, Perkovich V va boshqalar. 2-toifa diabet bilan og'rigan bemorlarda kanagliflozinning yurak etishmovchiligiga ta'siri vositachilari. JACC yurak etishmovchiligi. 2020;8:57–66.
10. Heerspink HJL, Perkins BA, Fitchett DH va boshqalar. Qandli diabetni davolashda natriy-glyukoza kotransporter 2 inhibitörleri: yurak-qon tomir va buyrak ta'siri, potentsial mexanizmlar va klinik qo'llanmalar. Aylanma. 2016;134:752–772.
11. Inzucchi SE, Zinman B, Fitchett D va boshqalar. Empagliflozin yurak-qon tomir o'limini qanday kamaytiradi? EMPA-REG OUTCOME sinovining vositachilik tahlilidan olingan tushunchalar. Qandli diabetga g'amxo'rlik qilish. 2018;41:356–363.
12. Faucon AL, Flamant M, Metzger M va boshqalar. Hujayradan tashqari suyuqlik hajmi hodisaning oxirgi bosqichi bilan bog'liqbuyrak kasalligibilan og'rigan bemorlarda o'lim darajasisurunkali buyrak kasalligi.Buyrak Int. 2019;96:1020–1029.
13. Tsai YC, Tsai JC, Chen SC va boshqalar. Suyuqlikning ortiqcha yuklanishi bilan bog'liqlikbuyrak kasalligiRivojlangan CKD rivojlanishi: istiqbolli kohort tadqiqoti. Am J Kidney Dis. 2014;63:68–75.
14. Firth JD, Raine AEG, Ratcliffe PJ va boshqalar. Endotelin: o'tkir buyrak etishmovchiligining muhim omili? Lanset. 1988;332:1179–1182.
15. Lambers Heerspink HJ, de Zeeuw D, Wie L va boshqalar. Dapagliflozin 2-toifa diabet bilan og'rigan bemorlarda diuretik xususiyatlarga ega bo'lgan glyukoza tartibga soluvchi dori. Diabet Obes Metab. 2013;15:853–862.
16. Dekkers CCJ, Petrykiv S, Laverman GD va boshqalar. SGLT-2 inhibitori dapagliflozinning glomerulyar va quvurli shikastlanish belgilariga ta'siri. Diabetes Obes Metab. 2018;20:1988–1993.
17. van Bommel EJM, Muskiet MHA, van Baar MJB va boshqalar. SGLT2 inhibitori dapagliflozinning buyrak gemodinamik ta'siri, randomizatsiyalangan, ikki marta ko'r-ko'rona RED tadqiqotida metformin bilan davolangan 2-toifa diabet bilan og'rigan bemorlarda glomerulyar vazokonstriksiyadan oldingi glomerulyar vazodilatatsiyadan ko'ra yuzaga keladi. Buyrak Int. 2020;97:202–212.
18. Solini A, Giannini L, Seghieri M va boshqalar. Dapagliflozin 2-toifa diabet bilan og'rigan bemorlarda endotelial disfunktsiyani keskin yaxshilaydi, aorta qattiqligini va buyrak rezistiv indeksini pasaytiradi: uchuvchi tadqiqot. Kardiovask diabet. 2017;16:138.
19. Heerspink HJL, Greene T, Tighiouart H va boshqalar. Albominuriyaning rivojlanishi uchun surrogat yakuniy nuqta sifatida o'zgarishibuyrak kasalligi: randomizatsiyalangan klinik tadkikotlarda davolash ta'sirining meta-tahlili. Lancet Diabetes Endocrinol.2019;7:128–139.
20. Remuzzi G, Bertani T. Progressiv nefropatiyalarning patofiziologiyasi. N Engl J Med. 1998;339:1448–1456.
21. Neuen BL, Ohkuma T, Neal B va boshqalar. Kanagliflozinning albuminuriyaning turli darajalarida buyrak va yurak-qon tomir natijalariga ta'siri: CANVAS dasturidan olingan ma'lumotlar. J Am Soc Nephrol. 2019;30:2229–2242.
22. Sato Y, Feig DI, Stack AG va boshqalar. Giperurikemiya va CKD bilan og'rigan bemorlarda siydik kislotasini kamaytirishni davolash uchun holat. Nat Rev Nefrol. 2019;15:767–775.
23. Chang YH, Lei CC, Lin KC va boshqalar. Qon zardobidagi siydik kislotasi darajasi 2-toifa qandli diabet bilan og'rigan bemorlarda CKD regressiyasi va rivojlanishining ko'rsatkichi sifatida - 4.6-yillik kohort tadqiqoti. Diabetes Metab Res Rev. 2016;32:557–564.
24. Doria A, Galecki AT, Spino C va boshqalar. 1-toifa diabetda allopurinol va buyrak funktsiyasi bilan qon zardobida uratning pasayishi. N Engl J Med. 2020;382:2493–2503.
25. Badve SN, Pascoe EM, Tiku A va boshqalar. Allopurinolning surunkali rivojlanishiga ta'siribuyrak kasalligi. N Engl J Med. 2020;382:2504–2513.
26. Ferrannini E, Mark M, Mayoux E. EMPA-REG OUTCOME sinovida CV himoyasi: "tejamkor substrat" gipotezasi. Qandli diabetga g'amxo'rlik qilish. 2016;39:1108–1114.
27. Daniele G, Xiong J, Solis-Herrera C va boshqalar. Dapagliflozin 2-toifa diabet bilan og'rigan bemorlarda yog'larning oksidlanishini va keton ishlab chiqarishni kuchaytiradi. Qandli diabetga g'amxo'rlik qilish. 2016;39:2036–2041.
28. Petrykiv S, Sjöström CD, Greasley PJ va boshqalar. Dapagliflozinning buyrak funktsiyasining turli darajalarida yurak-qon tomir xavf omillariga differentsial ta'siri. Clin J Am Soc Nephrol. 2017;12:751–759.
29. Packer M, Anker SD, Butler J va boshqalar. Natriy-glyukoza kotransporter 2 inhibitörlerinin yurak etishmovchiligi bo'lgan bemorlarni davolash uchun ta'siri: yangi ta'sir mexanizmi taklifi. JAMA Kardiol. 2017;2:1025–1029.
30. Heerspink HJL, Perco P, Mulder S va boshqalar. Kanagliflozin yallig'lanish va fibroz biomarkerlarini pasaytiradi: qandli diabetda SGLT2 inhibitörlerinin foydali ta'siri uchun potentsial ta'sir mexanizmibuyrak kasalligi.Qandli diabet. 2019;62:1154–1166.
31. Mulder S, Heerspink HJL, Darshi M va boshqalar. 2-toifa diabet bilan og'rigan odamlarda dapagliflozinning siydik metabolitlariga ta'siri. Diabetes Obes Metab.2019;21:2422–2428.
32. Lim VG, Bell RM, Arjun S va boshqalar. SGLT2 ingibitori, kanagliflozin diabetik va diabetik bo'lmagan yurakdagi miyokard infarktini susaytiradi. JACC Basic Transl Sci. 2019;4:15–26.
33. Neal B, Perkovich V, Mahaffey KW va boshqalar. 2-toifa diabetdagi kanagliflozin va yurak-qon tomir va buyrak kasalliklari. N Engl J Med. 2017;377:644–657.
34. Neal B, Perkovich V, de Zeeuw D va boshqalar. Canagliflozinning yurak-qon tomir tizimini baholash tadqiqotining (CANVAS) asoslari, dizayni va asosiy xususiyatlari - randomizatsiyalangan platsebo-nazorat ostidagi sinov. Am Heart J. 2013;166: 217–223.e11.
35. Neal B, Perkovich V, Matthews DR va boshqalar. CANagliflozin kardio-qon tomirini baholash tadqiqotining asoslari, dizayni va asosiy xususiyatlari - Buyrak (CANVAS-R): randomizatsiyalangan, platsebo-nazorat ostidagi sinov. Qandli diabet obez metab. 2017;19:387–393.
36. MacKinnon D. Statistik vositachilik tahliliga kirish. Nyu-York, Nyu-York: Routledge; 2012. Mavjud: https://www.taylorfrancis.com/books/9780203809556. 2020-yil 20-fevralda ko‘rilgan.
37. Richiardi L, Bellocco R, Zugna D. Epidemiologiyada vositachilik tahlili: usullar, talqin va tarafkashlik. Int J Epidemiol. 2013;42:1511–1519.
38. Vansteelandt S, Vanderweele TJ. Tabiiy to'g'ridan-to'g'ri va bilvosita ta'sir: zaifroq taxminlar ostida parchalanish ta'siri. Biometrika. 2012;68:1019–1027.
39. Hafeman DM. "Tushuntirilgan nisbat": bilvosita ta'sirning standart o'lchovlari uchun sabab talqini? Men J Epidemiol. 2009;170:1443–1448.
40. Valeri L, VanderWeele TJ. Omon qolish ma'lumotlari bilan sababiy vositachilik tahlili uchun SAS makrosi. Epidemiologiya. 2015;26:e23-e24.
41. Yu Q, Vu X, Li B va boshqalar. Omon qolish natijalari bilan bir nechta vositachilik tahlili: ko'krak bezi saratoni omon qolishida irqiy nomutanosiblikni o'rganish uchun ariza bilan. Stat Med. 2019;38:398–412.