Prion oqsili: Ko'p shakllar va yuzlarning molekulasi 2-qism

5. Prion oqsili va ishemik qon tomirlari

Oldingi bo'limda biz nokaut hayvonlarning tooksidlovchi stressga ko'proq moyil ekanligini kuzatdik. Tadqiqotlar PrPC glutatyon reduktaza faolligini [117,118] va ion bog'lash orqali superoksid dismutaza (SOD) ni tartibga solish orqali antioksidant bo'lib xizmat qiladi degan fikrni qo'llab-quvvatlaydi [119-123].

Oksidlanish stressi - bu fiziologik va patologik sharoitda organizmda juda ko'p erkin radikallar va boshqa faol oksidlovchilar ishlab chiqaradigan hodisa bo'lib, ular tozalash qobiliyatidan oshib ketadi va shu bilan hujayralar va to'qimalarga zarar etkazadi. Ko'pgina tadqiqotlar oksidlovchi stressning Altsgeymer kasalligi, Parkinson kasalligi, Altsgeymer kasalligi va boshqalar kabi ko'plab kasalliklar bilan chambarchas bog'liqligini ko'rsatdi.

Biroq, so'nggi tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, o'rtacha miqdordagi oksidlovchi stress xotirani yaxshilashga yordam beradi. Ba'zi olimlarning fikriga ko'ra, o'rtacha miqdordagi oksidlovchi stress neyronlarni ko'proq antioksidantlar ishlab chiqarishni rag'batlantirishi va shu bilan ularning oksidlovchi stressga bardosh berish qobiliyatini yaxshilashi, neyronlarni noto'g'ri signallarning aralashuvidan himoya qilishi va shu bilan o'rganish va xotirani yaxshilashi mumkin.

Bundan tashqari, tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, o'rtacha miqdordagi oksidlovchi stress ham xotiraning asosiy omili bo'lgan sinapslarning shakllanishi va mustahkamlanishiga yordam beradi. Tadqiqotchilar ba'zi foydali oksidlovchi stress molekulalari sinapslarning shakllanishini rag'batlantirishi va sinapslarning kuchayishiga yordam berishi va shu bilan o'rganish va xotira funktsiyalarini yaxshilashi mumkinligini aniqladilar.

Shuning uchun xotirani yaxshilash uchun oksidlovchi stressga haddan tashqari qarshilik ko'rsatmasligimiz kerak. O'rtacha miqdordagi oksidlovchi stress inson tanasi uchun foydali bo'lib, u antioksidantlarga boy oziq-ovqatlarni mashq qilish va iste'mol qilish orqali targ'ib qilinishi va hal qilinishi mumkin. Shu bilan birga, biz oksidlovchi stress darajasini nazorat qilishga ham e'tibor qaratishimiz kerak va eng yaxshi sog'liq va xotirani yaxshilash effektini olish uchun uning o'rtacha diapazonda bo'lishini ta'minlashimiz kerak. Ko'rinib turibdiki, biz xotirani yaxshilashimiz kerak va Cistanche xotirani sezilarli darajada yaxshilashi mumkin, chunki Cistanche ko'plab noyob effektlarga ega bo'lgan an'anaviy xitoylik dorivor material bo'lib, ulardan biri xotirani yaxshilashdir. Cistanche ta'siri uning tarkibidagi turli xil faol moddalar, jumladan, tanin kislotasi, polisakkaridlar, flavonoid glikozidlar va boshqalardan kelib chiqadi. Bu ingredientlar ko'p jihatdan miya sog'lig'ini yaxshilashi mumkin.

Xotirani yaxshilashning 10 ta usulini bilish tugmasini bosing

PrP-nokautli sichqonlar ROS ga qarshi himoyaning kamayganini ko'rsatdi, prion bilan yuqtirgan sichqonlar esa PrPC funktsiyasining yo'qolishi natijasida oksidlovchi stress darajasini oshirdi [124-126].

Oksidlanish stressi sharoitida PrP mRNK darajalari ko'tariladi, bu oksidlovchi stress PrPC ifodasini ko'tarishini anglatadi [127]. Ishemik insult - bu miya hududida qon oqimining yo'qolishi gipoksik holatlar va miya shikastlanishiga olib keladigan holat [128].

Ishemiyaga uchragan PrP-nokautli hayvonlar modellarida intensiv ishemik shikastlanish va regeneratsiya ehtimoli pasaygan, PrPC sintezi ehtimoli esa PrPC haddan tashqari ko'payishiga va ishemik shikastlanishning pasayishiga olib keldi [127].

Ishemik insult bo'yicha tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, PrPC haddan tashqari ekspressiyasi yovvoyi turdagi sichqonlar bilan solishtirganda lezyon hajmini kamaytirishi mumkin, bu esa PrPC ning himoya rolini inikemiya zarariga bog'laydi [129-135].

Ishemik insultdan so'ng, PrPC turli sitozolik va transmembranesignal oqsillar bilan o'zaro ta'sir qilish orqali neyroprotektiv va regenerativ jarayonlar bilan bog'liq.

Boshqalar qatorida, PrPC hujayradan tashqari signal bilan boshqariladigan kinazning (ERK1/2) [133,136,137] ko'tarilishi, fosfatidilinositol3-kinaz/protein kinaz B/Akt (PI3K/Akt) yo'lining faollashuvi bilan bog'liq [138-] 142], N-metilD-aspartat (NMDA) retseptorlari vositachiligidagi toksiklikni modulyatsiya qilish [143], cAMPga bog'liq protein kinaz A (PKA) yo'lini faollashtirish [144-146] va stressni keltirib chiqaradigan protein 1 (STI1) bilan o'zaro ta'sir qilish. 146], bularning barchasi neyronlarning omon qolishiga, neyritlarning o'sishiga va neyroproteksiyaga olib keladi.

PrPC tirozin kinazalarning (SFKs) Src oilasiga mansub Fyn kinazning retseptoridir [146]. Fyn kinaz faollashuvi orqali PrPC oligomerdan kelib chiqqan toksiklik inneyrodegenerativ kasalliklarga vositachilik qiladi [147-150] va neyron hujayra adezyon molekulasining (NCAM) GluN2A domenini fosforlanishi orqali neyrit o'sishiga yordam beradi [151].

Fyn kinaz va SFK oilasining boshqa a'zolari ishemik shikastlanishda ishtirok etadilar [152-155]. Global ishemiya modelida SFKlarning inhibisyonu va neonatal HII modelida GluN2A ning Fyn vositachiligida fosforillanishini inhibe qilish neyronlarning tirik qolishini oshirishga olib keldi. 156-158] holbuki neonatal HII modelida Fynning haddan tashqari ifodalanishi miya shikastlanishining kuchayishiga olib keldi [159].

Sichqoncha ishemiya modelida SFK ning inhibisyonu, shuningdek, ishemik hajmning pasayishiga va provokatsiyadan keyin miya funktsiyasining yaxshilanishiga olib keldi [155].

Bu ta'sir Fyn-nokaut sichqonlarida ko'rilmaganligi sababli, biz Fyn kinazdan tashqari ligandlar ham ishemiya insult tiklanishiga ta'sir qilishi mumkinligiga shubha qilamiz [155]. PrPC fragmentlari ham ishemik insultda ishtirok etishi ko'rsatilgan.

N1 va N2 fragmentlari hujayra stressi ostida himoya ta'sir ko'rsatishi [160-162] va insult paytida kattalar neyrogenezida nerv ildiz hujayralarining tinchligini modulyatsiya qilish [163], PrPC fragmentlari C1 va C2 ​​esa p{7}}bog'liq apoptozni boshqarishda ishtirok etgan va hujayra omon qolish [164]. Fragment C1 kichik EVs (EVs) bilan boyitilgan bo'lishi aniqlandi, u xuddi shunday toviral sirt oqsillari [165,166] harakat qaerda.

Shu sababli, u sEVs va ularning maqsadli hujayralari o'rtasidagi hujayralararo ma'lumot almashinuviga ta'sir qilishi mumkin, shuningdek, ularning qabul qilinishiga hissa qo'shishi mumkin [63].Brenna va boshq. insultdan keyin PrP-nokaut sichqonlari va yovvoyi turdagi sichqonlardan miyadan olingan sEVslarning hujayrali o'zlashtirilishi o'rtasidagi o'xshashlikni o'rganib chiqdi [128].

Ular PrP va C1 fragmentini o'z ichiga olgan sEVsga qaraganda sEVslacking PrP sezilarli darajada tezroq yuqori samaradorlik bilan qabul qilinganligini va lizosomalarga osonroq ajratilganligini ko'rsatdi [128].

FragmentN1, shuningdek, mikroglia va boshqa miya hujayralari o'rtasidagi o'zaro ta'sirlarni tartibga solishda ishtirok etishi aniqlandi. Yaqinda aralash neyron nasl-nasabi va mikrogliya kokultura tizimi bo'yicha in vitro tadqiqoti N1 fragmenti hujayra morfologiyasi va metabolizmidagi o'zgarishlarni rag'batlantirganini va Cxcl10 sekretsiyasini keltirib chiqarishini ko'rsatdi [167].

Bundan tashqari, N1 fragmenti mikrogliyaga ta'sir ko'rsatishi uchun membrana tarkibini ko-kulturadagi atrofdagi hujayralar bilan o'zaro ta'sir qilish joylarida yuqori GM1 tarkibiga o'zgartirishi ko'rsatildi, lekin faqat hujayra o'rtasidagi to'g'ridan-to'g'ri aloqada [167].

N1 fragmenti, shuningdek, kalamush to'r pardasining ishemik modelida neyronlarni staurosporin tomonidan qo'zg'atilgan Kaspaza{2}} faollashuvidan himoya qilish uchun taklif qilingan [60]. Ushbu natijalar PrPC ifodasi staurosporin yoki anizomisin tomonidan qo'zg'atilgan apoptozga qarshi himoya bo'lgan in vitro tadqiqotlar bilan qo'llab-quvvatlanadi [144,146]. N1 fragmenti, shuningdek, keyingi bo'limda batafsilroq muhokama qilinadigan neyrodegenerativ kasalliklarda neyroproteksiya bilan bog'liq.

Ankrajlangan PrPC mavjud bo'lganda, rekombinant PrP (recPrP) neyronlarning differentsiatsiyasini qo'llab-quvvatlaydigan [168], neyrit o'sishini rag'batlantiradigan va aksonal o'sish konusining yo'nalishini osonlashtiradigan mezenximal ildiz hujayralarida ERK1 / 2 va Akt signalini keltirib chiqarishi mumkin [169].

Yaqinda recPrP neyritlarning o'sishiga va Schwann hujayralarining ERK1/2 yo'li orqali ko'chishiga yordam berishi haqida xabar berildi [170].

Faollashtirish NMDA retseptorlari, past zichlikdagi lipoprotein retseptorlari bilan bog'liq protein -1 (LRP1), SFKs va Trk retseptorlari; u langarlangan PrPC [170] dan mustaqil ravishda sodir bo'lgandek tuyuldi.

Ushbu mexanizmda SFKlar ERK1/2 ning yuqori oqimida joylashgan Trk retseptorlarini faollashtirish orqali recPrP tomonidan boshlangan hujayra signalizatsiyasida muhim rol o'ynadi [170,171]. Garchi recPrP glikozillanishga ega bo'lmasa-da, uni to'kilgan PrP ning mos analogi deb hisoblash mumkin.

Prion oqsili va prion oqsili fragmentlari hujayralararo aloqa va signalizatsiya, oksidlovchi stress va neyroproteksiya bilan bog'langan va bu mexanizmlarni davolash va tartibga solish uchun jozibali maqsadni taqdim etadi. Shunga qaramay, ushbu molekulalarning yuqorida ko'rsatilgan mexanizmlarga ta'sirini tasdiqlash uchun keyingi tadqiqotlar o'tkazilishi kerak.

6. Prion oqsili va neyrodegeneratsiya

Neyrodegeneratsiya - bu neyronlarning tuzilishi yoki funktsiyasining progressiv yo'qolishi, natijada hujayra o'limiga olib kelishi mumkin. Molekulyar darajada neyrodegeneratsiya noto'g'ri qatlamlangan oqsillarning to'planishi bilan bog'liq.

Protein agregatlarining to'planishi mitoxondriya disfunktsiyasini keltirib chiqaradi, oksidlovchi stressni keltirib chiqaradi va natijada surunkali yallig'lanishni keltirib chiqaradi. Neyrodegeneratsiya prion kasalligi, PD va AD kabi kasalliklarda mos ravishda PrPSc [26,172,173], -sin [174-177] va A izoformlari [178,179] va tau proteini [180-183] yig'ilishi tufayli yuzaga keladi.

Prion oqsili yoki prion oqsili fragmentlari turli neyrodegenerativ kasalliklarda agregatlovchi vositalar bilan o'zaro ta'sir qilishi aniqlangan, ammo ularning roli o'rganilgan sharoitlarga bog'liq [24,81,184,185].

PrPC neyrodegenerativ kasalliklar bilan bog'liq bo'lgan varaqlarga boy oligomerlarning keng doirasini bog'laydi [148-150].

PrPC metabotropik glutamat retseptorlari5 (mGluR5) bilan shug'ullanadi va Fyn kinaz [175,186-188] orqali oligomerdan kelib chiqqan toksiklikka vositachilik qiladi.

Faollashtirilgan Fyn kinaz NMDAretseptorlarining GluN2A va GluN2B subbirliklarini fosforlashi mumkin, ular keyinchalik giperaktivlanadi va kaltsiy oqimi va hujayra o'limiga olib keladi [20,189].

Bundan tashqari, PrPC LRP1 [190] bilan o'zaro ta'sir qilish orqali Fyn kinaz vositachiligidagi A oligomer toksikligini faollashtirishi mumkinligi ko'rsatilgan. Ushbu sohadagi yaqinda o'tkazilgan tadqiqot shuni ko'rsatdiki, LRP1 dan tashqari, bu jarayon faollashtirilgan 2-makroglobulin va to'qima tipidagi plazminogen aktivatorini o'z ichiga oladi [191].

Tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, eruvchan oqsil agregatlari va PrPC o'rtasidagi bog'lanish neyrotoksiklikni keltirib chiqaradi va uzoq muddatli potentsiyani (LTP) inhibe qiladi [30,192]. PrP-nokautli sichqonlarda [193], hujayra ablatsiyasi yoki PrP haddan tashqari ekspressiyasi [194] da PrPC darajalarining A-inducedLTP ga sezilarli ta'siri yo'qligini bildiruvchi qarama-qarshi tadqiqotlar ham nashr etilgan.

Ushbu nomuvofiqliklarning sabablari aniq emas, lekin ular turli model tizimlari va toksik yoki toksik bo'lmagan turlardan foydalanish bilan bog'liq bo'lishi mumkin [195]. Oligomerlar PrPC ning moslashuvchan N-terminal qismidagi ikkita bog'lanish joyida, aminokislota qoldiqlari o'rtasida bog'lanadi 23- 27 va 92–110 [192,195,196]. A oligomerlaridan tashqari, PrPC -sin oligomerlari va tau agregatlari uchun retseptor ekanligi xabar qilingan.

A oligomerlariga o'xshab, langarlangan PrPC moslashuvchan N-terminal qismidagi kichik eruvchan agregatlarni yoki qisqaroq -sin oligomerlari yoki tau agregatlarini bog'laydi [30,175,185,197-199]. PrPC rekombinant -sin fibrillarini ham o'zlashtirishi ko'rsatilgan.

PrPC mavjud bo'lmagan model tizimi boshqaruv elementlariga nisbatan [177,185,197] -sin va -sin fibrillalarining kamroq so'rilishini ko'rsatdi, bu esa PrP-nokaut sichqonlarining miyasida kamroq -sin agregatsiyasi, astroglial faollashuv va dopaminerjik neyronlarning yo'qolishiga olib keldi [185].

Bundan tashqari, PrP-nokaut sichqonlari -sin-induktsiyali LTP buzilishini ko'rsatmadi, anti-PrPantikor bilan davolash esa PD modelida -sin-induktsiyali LTP nuqsonlarini oldini oldi [175]. Yuqoridagi tadqiqotlar PrPC va -sin oligomerining o'zaro ta'sirini qo'llab-quvvatlasa-da, La Vitola va boshqalar. In vitroor in vivo [33] -sin oligomerining zararli ta'siri vositachiligi uchun PrPC majburiy emasligini ko'rsatdi.

Tadqiqotda nomuvofiqlikni tushuntirib bo'lmasa ham, u eruvchan agregat tayyorlashning boshqa protokolidan foydalanish yoki turli model tizimlaridan foydalanish tufayli ham yuzaga kelishi mumkin.

Anchored PrPC shuningdek, tau agregatlarini bog'lashi va ularning qabul qilinishini osonlashtirgani ko'rsatilgan [30,198,200]. PrPC ning yo'qligi yoki antiPrP blokirovka qiluvchi antikorlar bilan oldindan davolash rekombinant tau agregatlarining so'rilishini kamaytirishi va tau agregati keltirib chiqaradigan toksiklikni yo'q qilishi ko'rsatilgan [30,198,200].

Neyrodegenerativ kasalliklarda N1 rekombinant PrP fragmenti bilan bog'liq tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, bu molekulalar 23-31 va 95-105 aminokislotalar qoldiqlari orasidagi hududlarda toksik A oligomerlarini bog'lashi mumkin.

N1 fragmenti hujayradan tashqari bo'shliqni egallab, toksik A oligomerlarini zararsizlantiradi va oligomerlar keltirib chiqaradigan toksiklikni kamaytiradi [61,195,201-204]. N1 fragmentining himoya ta'siri, shuningdek, o'tkir A toksikligi ta'siriga uchragan sichqonlarda in vivo kuzatilgan [203]. Beland va uning hamkasblari AD bilan og'rigan bemorlarning miyasida PrPC parchalanishining oshishini kuzatdilar [205].

N1 fragmenti A oligomerlarini mo'l-ko'l bog'laganligi sababli, ajralish kasalliklarning rivojlanishida himoya ta'sirini ko'rsatishi mumkin [205], N1 ishlab chiqarishni inhibe qilish esa AD rivojlanishiga yordam beradi [42].

PrP to'kilishi hujayraga bog'langan PrPC darajasini pasaytiradi [78]. Bu prion replikatsiyasi uchun substrat darajasining pasayishiga va toksikoligomerlar uchun retseptorlar darajasining pasayishiga olib keladi [85,206].

N1 fragmentiga o'xshab, to'kilgan PrP ham prion kasalliklari va boshqa neyrodegenerativ kasalliklardan himoya qiladi [40,79,81]. Oldingi bo'limda aytib o'tilganidek, recPrP to'kilgan PrPga o'xshaydi.

Unda glikanlar bo'lmasa-da, retsept kasalliklarda to'kilgan PrP rolini bashorat qilish uchun model sifatida ishlatilishi mumkin. RecPrP langarlangan PrPC [170,207] mavjudligida sinapslarning rivojlanishi va neyrit o'sishini oshirishi aniqlandi.

N1 fragmentiga o'xshab, recPrP ham A oligomer hosil bo'lishini inhibe qildi va AD modelida A oligomerining toksikligini neytralladi [203]. RecPrP va uning hosilalari yordamida in vitro tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, PrP ning N-terminal va C-terminal domenlari A fibril uzayishini samarali inhibe qilish uchun zarurdir [202,208] va to'kilgan PrP ning A fibril shakllanishining oldini olishda himoya rolini qo'llab-quvvatlaydi.

RecPrP shuningdek, tau agregatlari va sinoligomerlarni bog'lashi va ularning toksikligini zararsizlantirishi mumkinligi ko'rsatilgan [30]. PrPC to'kilishi himoya ta'siriga ega bo'lsa-da, kuchaytirilgan PrPC to'kilishi markaziy asab tizimidagi yallig'lanish kabi salbiy biologik faollikka olib kelishi mumkin [83,209]. Jarosz-Griffiths va boshqalar. [82] yaqinda PrPsheddingning himoya roli haqida xabar berdi.

Mualliflarning ta'kidlashicha, siRNK vositachiligidagi ADAM10 ishdan chiqishi PrPC to'kilishini kamaytirdi va A oligomer bilan bog'lanishini oshirdi, acitretin esa PrPC to'kilishini rag'batlantirdi va neyroblastoma hujayralarida va inson tomonidan qo'zg'atilgan pluripotent ildiz hujayralarida A oligomerining ulanishini kamaytirdi [82].

Linsenmeier va boshqalar tomonidan yaqinda chop etilgan maqolada tadqiqotchilar to'kilgan PrP befarq modellarining rolini baholadilar [81]. G228 [210] bilan tugaydigan sichqoncha PrP ni aniq taniydigan sPrPG228 poliklonal antikoridan foydalanib, ular prion bilan kasallangan sichqonlarda PrPcolocalized PrPSc bilan amiloid blyashka to'kilishini ko'rsatdilar. Prion kasalligi modeliga o'xshab, to'kilgan PrP ham 5xFAD sichqonlarining miyasidagi A konlariga tarqaldi, u erda A oligomerlari bilan bog'langan va ko'plab amiloid plitalari markazida ko'rilgan.

Ushbu sohadagi bilimlar tufayli mualliflar fiziologik ravishda to'kilgan PrP toksik oligomerlarni blokirovka qilish va/yoki ularni chidamsiz zaharli cho'kindilarni cho'ktirish orqali prion kasalliklari va ADda himoya ta'sirini o'tkazishi mumkinligini taklif qildilar [81,211].

RecPrP va N1 shuningdek, A oligomerizatsiyasini inhibe qilishi, mavjud A oligomerlarining sitotoksikligini zararsizlantirishi, oligomerlarning hujayra yuzasi PrPC bilan bog'lanishini oldini olish va LTP ning A tomonidan qo'zg'atilgan buzilishini qutqarishi mumkin [212].

RecPrP va N1 ikkalasi ham oqsil oligomerlarining tavsiya etilgan bog'lanish joylarini o'z ichiga olganligi sababli, ikkala molekula ham -sin oligomerlarini bog'laydi, shuningdek -sin oligomerlari va AD bilan bog'liq amiloid-oligomerlarning birgalikda klasterlanishiga vositachilik qiladi [199].

PrPC hujayradan tashqari vesikulalar (EVs) bilan boyitilgan [128,213,214]. EVlarda PrPC ning fiziologik funktsiyalari haqida kam narsa ma'lum. Bir qator tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, PrPC inEVs hujayralarni A toksikligidan himoya qiladi [214-217].

EV tomonidan zaharli A oligomerlarini zararsizlantirish mexanizmi ma'lum emas; shunga qaramay, u recPrP yoki N1-vositalangan jarayonga o'xshash deb taxmin qilinadi.

Ekzosomal PrPC N-terminal PrP hududida A oligomerlarini ushlaydi (23-31 va 95-105 aminokislota qoldiqlari) [203], oligomerlarni zararsizlantiradi, A fibrillalarining shakllanishiga yordam beradi va agregatlarning ichki va degradatsiyasini kuchaytiradi. mikroglia tomonidan [214-217].

RecPrP va langarlangan PrPChave tau va -sin oligomerlarini bog'lashi ko'rsatilgan [30], ekzosomal PrPlar ham xuddi shunday ta'sir ko'rsatishi kutilmoqda. Ekzosomal PrPlar hujayradan tashqari bo'shliqda erkin toksik tau yoki -sin oligomerlarini bog'lab, toksik oligomerning biriktirilgan PrPC bilan bog'lanishini oldini oladi va kasalliklari bo'lgan bemorlarning markaziy asab tizimida toksik signalizatsiyani inhibe qiladi.

PrPSc bilan bog'liq ekzosomalar yuqumli va prion kasalligining tarqalish xavfini tug'diradi [218-222]. To'g'ridan-to'g'ri tadqiqot hali mavjud bo'lsa-da, ekzosomal PrPC ham CNS yallig'lanishini keltirib chiqarishi mumkin. Ekzosomal PrPC ega bo'lishi mumkin bo'lgan boshqa biologik faolliklarni tekshirish uchun ko'proq ish olib borish kerak.

For more information:1950477648nn@gmail.com