Altsgeymer kasalligi uchun ildiz hujayra terapiyasi: eksperimental modellar va haqiqatga umumiy nuqtai 2-qism

2.1.3|hUCB-MSCS

HUCB-MSC ning foydali xususiyatlari noinvaziv yig'ish, gipo-immunogenlik, yuqori tropizm, yuqori differentsiatsiya potentsiallari va parakrin faolligini o'z ichiga oladi.37,38 Shu sababli, hUCB-MSCshave allogen MSC vositachiligida davolash uchun muqobil manba sifatida paydo bo'ldi.

Kam immunogenlik inson organizmida kam yoki umuman immunitetga ega bo'lmagan moddaga ishora qiladi. Immunogenligi past bo'lgan moddalar ko'pincha tibbiy asboblar va farmatsevtika kabi mahsulotlarni ishlab chiqarishda qo'llaniladi. Inson immunitet tizimida xotira hujayralari tashqi moddaga tez va samarali immun javobini saqlab qolishi mumkin bo'lgan maxsus turdagi hujayralar bo'lib, kelajakda ushbu moddaga yana duch kelganda tezroq va samaraliroq javob berishi mumkin. Ko'pchilik past immunogenlik moddalari organizmning xotira hujayralariga salbiy ta'sir ko'rsatishi mumkinligiga ishonishadi, lekin aslida past immunogenlik va xotira o'rtasida to'g'ridan-to'g'ri bog'liqlik yo'q.

Kam immunogen moddalarning o'zi bevosita xotiraga ta'sir qilmasa ham, ular ba'zi dorilarga immunitet reaktsiyasiga ta'sir qilishi mumkin. Misol uchun, kam immunogen moddalardan foydalangan holda ishlab chiqarilgan tibbiy asboblar yoki dorilar bemorlarning davolanish vaqtidagi noqulayliklarini va immun reaktsiyalarini kamaytirishi mumkin, shu bilan bemorning davolash tajribasi va samaradorligini oshiradi.

Kam immunogen moddalar tibbiyot fanida keng qo'llaniladi. Ko'pgina biologik parchalanadigan plastmassalar, implantatsiya qilinadigan qurilmalar va ko'p ishlatiladigan farmatsevtika mahsulotlari past immunogen moddalardan tayyorlanadi. Ushbu mahsulotlar nafaqat inson tanasiga yaxshiroq moslashishi va immunitet tizimini rag'batlantirishni kamaytirishi, balki kasalliklarni samarali davolashi va inson hayoti sifatini yaxshilashi mumkin. Shuning uchun kam immunogen moddalar zamonaviy tibbiyot va hayot haqidagi fanlarning muhim yutuqlaridan biridir. Ular tibbiyot va sog'liqni saqlash sohalarida keng qo'llaniladi va inson salomatligiga katta hissa qo'shgan.

Xulosa qilib aytganda, past immunogenlik va xotira o'rtasida to'g'ridan-to'g'ri bog'liqlik yo'q. Tibbiyot va hayot fanlari sohalarida kasalliklarni samarali davolash va bemorlarning davolash tajribasi va samaradorligini oshirishi mumkin bo'lgan past immunogen moddalar keng qo'llanilgan. Ular zamonaviy tibbiyot va hayot haqidagi fanlarning muhim yutuqlaridan biridir. Bu xotirani yaxshilashimiz kerakligini ko'rsatadi. Cistanche deserticola xotirani sezilarli darajada yaxshilashi mumkin, chunki Cistanche deserticola antioksidant, yallig'lanishga qarshi va qarishga qarshi ta'sirga ega, bu miyadagi oksidlanish va yallig'lanish reaktsiyalarini kamaytirishga yordam beradi va shu bilan asab tizimining sog'lig'ini himoya qiladi. Bundan tashqari, Cistanche deserticola ham nerv hujayralarining o'sishi va tiklanishiga yordam berishi mumkin, shu bilan neyron tarmoqlarning ulanishi va funktsiyasini yaxshilaydi. Ushbu ta'sirlar xotira, o'rganish va fikrlash tezligini yaxshilashga yordam beradi, shuningdek, kognitiv disfunktsiya va neyrodegenerativ kasalliklarning rivojlanishiga to'sqinlik qilishi mumkin. Ko'rinib turibdiki, biz xotirani yaxshilashimiz kerak va Cistanche deserticola xotirani sezilarli darajada yaxshilashi mumkin, chunki Cistanche deserticola antioksidant, yallig'lanishga qarshi va qarishga qarshi ta'sirga ega, bu miyadagi oksidlanish va yallig'lanish reaktsiyalarini kamaytirishga yordam beradi va shu bilan miyani himoya qiladi. asab tizimining salomatligi. Bundan tashqari, Cistanche deserticola asab hujayralarining o'sishi va tiklanishiga yordam beradi va shu bilan neyron tarmoqlarning ulanishi va funktsiyasini oshiradi. Ushbu ta'sirlar xotira, o'rganish va fikrlash tezligini yaxshilashga yordam beradi, shuningdek, kognitiv disfunktsiya va neyrodegenerativ kasalliklarning rivojlanishiga to'sqinlik qilishi mumkin.

Miya faoliyatini yaxshilash yo'llarini bilish tugmasini bosing

HUCB-MSC ning terapevtik ta'siri 5 × FAD sichqonlarida va transgen bo'lmagan Sprague-Dawleyratsda tasdiqlangan.37,39,40 Bundan tashqari, ularning xavfsizligi va samaradorligi Alzheimer kasalligi bilan og'rigan bemorlarda I/IIa fazasi klinik sinovlari (NCT02054208) orqali ham baholangan. .37

HUCB-MSC sekretomi ko'p funktsiyali molekulalarni o'z ichiga oladi, masalan, galektinning aberrant tau fosforillanishiga inhibitiv ta'siri-3, ICAM-1 A blyashkalarini olib tashlashdagi roli va o'sish/differentsiatsiya omili 15 ta'siri. (GDF15) AD modellarida neyrogenez bo'yicha.39,41,42 hUCB-MSCs hUCB-MSCs va sichqonchaning asosiy hipokampal neyronlarining ko-madaniyat tizimi tomonidan ko'rsatilgandek, A ga bog'liq bo'lgan AD patologiyasini sezilarli darajada kamaytirishi mumkin.

HUCB-MSC ning parakrin trombospondin-1 (TSP-1) neyronlarni A peptid tufayli sinaptik zichlikning yo'qolishidan qutqara oladi va shu bilan ADga o'xshash sichqoncha modelida kognitiv funktsiyani yaxshilaydi.37

2.1.4|ESCS

Transplantatsiya qilingan sichqonchaning ESC dan olingan neyron prekursor hujayralari xolinergik hujayra fenotipiga o'tishi mumkin, bu ibotenik kislota qo'zg'atgan ADga o'xshash kalamushlarda fazoviy xotira ish faoliyatini yaxshilaydi.43 Inson ESC sichqonchaning hipokampal bo'lagiga ko'chirilganda, xolinergik hujayralar fenotipiga ko'chiriladi. .44

Boshqa bir tadqiqot shuni ko'rsatadiki, inson ESKlari GABAergik va xolinergik neyronal subtiplarga aylanishi mumkin, bu esa sichqoncha modellarida fazoviy xotira va o'rganish qobiliyatining yaxshilanishiga olib keladi.45 Odamning ESCs kranial transplantatsiyasi nurlanish bilan davolash qilingan atimik nuderatlarda kognitiv buzilishdan xalos qiladi.46

ESC transplantatsiyasi kemiruvchilar modellarida kognitiv funktsiyani yaxshilash qobiliyatini ko'rsatgan bo'lsa-da, uning klinik ahamiyati pluripotent nazoratsiz hujayra o'sishi va shish paydo bo'lishi tufayli cheklangan.47 Ko'pgina klinikadan oldingi tadqiqotlarga qaramay, allogenik ESCga asoslangan terapiyalardan foydalanishda o'ziga xos axloqiy va immunogenik cheklovlar mavjud. 48

2.1.5|iPSCS

iPSC'lar zamonaviy hujayra texnologiyasidan foydalangan holda avtolog manbalar mahsulotidir. Inson iPSC'lari oilaviy AD bilan og'rigan bemorlardan yoki sog'lom odamlardan ajratilgan birlamchi fibroblastlardan hosil bo'lgan.49 Sporadik AD dan iPSC'larda APOE4 bir nechta AD bilan bog'liq patologiyalarni, masalan, A agregatlari va giperfosforillangan, 551 tau kabilarni susaytirish uchun APOE3 ga aylantirilishi mumkin.

iPSC transplantatsiyasi klinikadan oldingi tadqiqotlarda, shu jumladan ishemik insultli kemiruvchilar modeli va APP transgen sichqonlarida uzoq muddatli omon qolish va samaradorlikni ko'rsatdi.52,53 iPSC-dan olingan somatik hujayralarning oilaviy AD bilan kasallangan bemorlarga terapevtik ta'siri NCT7030 klinik sinovlari orqali baholanmoqda.

HumaniPSC-dan olingan prekursorlar etuk xolinergik neyronlarga ajralishi va sinaptik tarmoqlarni hosil qilishi, nevrologik funktsiyani yaxshilash va xotira buzilishini yaxshilashi mumkin.

Shu bilan birga, autolog iPSClarning afzalliklari AD bilan og'rigan bemorlarda hosil bo'lgan neyronlarning fenotipik nevropatologiyasi, jumladan, anormal A darajalari, p-tau ortishi, neyrit uzunligining pasayishi va yallig'lanishga moyillik bilan cheklangan.55-57

2.2|Ildiz hujayralarini etkazib berish usullari

2.2.1|Vena ichiga yuborish

Vena ichiga yuborish - bu ildiz hujayralarini yuborish uchun nisbatan qulay usul bo'lib, u periferik tomir orqali bir necha marta amalga oshirilishi mumkin. Shu bilan birga, transfüzyon qilingan ildiz hujayralari tizimli qon aylanishida harakat qiladi va ular turli organlarga, ayniqsa o'pkada to'planishi mumkin.

Dum venasi orqali yuborilgan ildiz hujayralari qon-miya to'sig'ini kesib o'tish va funktsional faoliyat uchun hipokampusga kirish uchun vaqt talab etadi. Demak, tomir ichiga yuborish usulining terapevtik samaradorligini oshirish kerak.

2.2.2|Intrahipokampal

Intragippokampal etkazib berish qon-miya to'sig'idan qochadi, lekin 3-o'lchovli joylashishni aniqlash moslamasi va tasvirlash tizimini talab qiladi. Bundan tashqari, stereotaktik in'ektsiya - bu hipokampusning funktsional maydoniga etib boradigan travmatik operatsiya.

Shuning uchun bir nechta in'ektsiyalarni amalga oshirish maqsadga muvofiq emas, bu uning klinik qo'llanilishini cheklaydi. Bundan tashqari, ildiz hujayralari hipokampusga kiritilgandan so'ng mahalliy bosimni oshirish mumkin.

Ushbu bosim o'zgarishi jismoniy ta'sirga olib kelishi mumkin, ammo uning potentsial ta'sirini aniqlash kerak. Bundan farqli o'laroq, periferik tomirlarni yuborishda bunday muammo yo'q.

2.2.3|Intraserebroventrikulyar

Intraserebroventrikulyar usul intrahipokampal kiritishga o'xshaydi va 3-o'lchovli joylashishni aniqlash moslamasi va tasvirlash tizimini talab qiladi. Ildiz hujayralari kiritilgandan keyin miya qorinchasidagi jismoniy bosim ko'tariladi.

Shunga ko'ra, miya to'qimalarining jismoniy bosimi transplantatsiya qilingan ildiz hujayralari hajmiga mutanosib va ​​etkazib berish usuliga bog'liq. Ba'zan, bir xil turdagi hujayralar (ya'ni, BM-MSC) ishlatilsa ham, turli etkazib berish protseduralari tufayli ildiz hujayralari hajmini sozlash kerak bo'ladi.11

2.2.4|Intranazal

Intranazal yo'l invaziv bo'lmagan va qulay usul bo'lib, dori vositalari, ekzosomalar va ildiz hujayralarini miyaga osongina va qayta-qayta etkazib beradi.58,59 Ushbu jarohatlarsiz usul klinik maqsadga muvofiqligini ko'rsatadi va an'anaviy in'ektsiya yoki intrakranial transplantatsiyaga nisbatan muhim afzalliklarga ega.60 Burun ichiga yuborish. ildiz hujayralari APP/PS1 transgen sichqonlarida amalga oshirildi va funksional yaxshilanish tasdiqlandi.59

Hozirgi vaqtda nanotexnologiya ildiz hujayralarini burun ichiga yuborish bilan birlashtirilib, nevrologik kasalliklarni davolashda sinergik ta'sir ko'rsatdi.60,61 Intranazal yuborishning terapevtik samaradorligi hali isbotlanmagan.

2.3|Ildiz hujayralarining funksional mexanizmi

Klinikadan oldingi tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, ildiz hujayralari terapiyasidan keyin kognitiv funktsiyani yaxshilash bilan bog'liq murakkab signal tarmog'i mavjud. Reprezentativ signal yo'llari va potentsial mexanizmlari quyidagicha umumlashtiriladi.

2.3.1|Neyrogenez/Sinaptogenez

Transplantatsiya qilingan ildiz hujayralari hipokampal neyrogenez va sinaptik plastisiyaga hissa qo'shadi (2-rasm). hUCB-MSC'lar APP/PS1 transgen sichqonlarining hipokampusiga stereotaktik tarzda kiritilishi mumkin, bu paracrineGDF orqali neyrogenez va sinaptik plastisiyani rag'batlantiradi-15.39

AD-MSCs subgranular va subventrikulyar zonalarda endogen neyrogenezni yaxshilaydi va APP/PS1 sichqonlarida kognitiv pasayishni kamaytiradi.62 BM-MSC lar APP/PS1 sichqonlariga hipokampal neyrogenezni rag'batlantirish uchun quyruq venasi orqali quyiladi.11,63

Transplantatsiya qilingan ildiz hujayralari galektin-3 ifodasini yuqori tartibga solishi, Wnt signalizatsiya yo'lini faollashtirishi va kognitiv qobiliyatni yaxshilash bilan bog'liq bo'lgan BDNF va NGF kabi avtokrin va parakrin sitokinlarning sekretsiyasini osonlashtirishi mumkin.39,64 -66

2.3.2|Amiloid va tau patologiyalari

A agregatlarining cho'kishi va neyrofibrillaritburchaklarning shakllanishi neyronlarning o'limi va sinaptik yo'qotish bilan bog'liq. HUCB-MSClarni qo'llash sichqonlarda giperfosforilatsiyani yumshatadi va xotira buzilishini yaxshilaydi.

Bundan tashqari, muhim galektin-3 ajralishi oqsil-oqsil o'zaro ta'sirini modulyatsiya qilish orqali aberranttau chigallarini olib tashlashda ishtirok etadi.42 HAM-MSC ning intrahippokampal transplantatsiyasi A konlarini sezilarli darajada kamaytiradi va APP/PS1 sichqonlarida xotira funksiyasini yaxshilaydi.67

BMMSClar nafaqat korteks va gipokampusda A peptidlarini ishlab chiqarishni kamaytiradi, balki A oqsillarining parchalanishi va tashilishiga yordam beradi. Bundan tashqari, BM-MSCs APP/PS1 sichqonlarida tau oqsilining fosforillanish darajasini susaytirishi mumkin.11

2.3.3|Yallig'lanish va immunitetni tartibga solish

BM-MSC ning APP/PS1 transgen sichqonlariga terapevtik ta'siri immunoregulyatsion mexanizmlarni, jumladan periferik monositlarni jalb qilish, mikroglial M1 / ​​M2 polarizatsiyasi, yallig'lanishga qarshi sitokinlar, neyrotrofin vositachiligidagi sinaptik plastisit va boshqalarni o'z ichiga oladi.68

BM-MSC'lar mikrogliyaning haddan tashqari faollashuvini inhibe qilish orqali mikro muhit-alimun faolligini tartibga solishi mumkin. Yallig'lanishga qarshi TNF- va IL-1 ifodasi pasayadi, yallig'lanishga qarshi IL-10 darajasi esa ko'tariladi.

Bundan tashqari, BM-MSC'lar astrositlar va mikrogliyalar sonini keskin kamaytiradi.69,70 Insonning hayz davridagi qonidan olingan MSC'lar o'zgargan mikroglial bilan bog'liq bo'lgan IL-1 va TNF- kabi bir qancha yallig'lanishga qarshi sitokinlar darajasini kamaytirishi mumkin. APP/PS1 transgen sichqonlarida fenotip.71 Yallig'lanish/immunoregulyatsiya sinaptik funktsiya va kognitiv faoliyatni yaxshilash bilan bog'liq asosiy o'qdir.

2.3.4|Parakrin va avtokrin sitokinlar

AOK qilingan hUCB-MSClar APP/PS1 transgen sichqonlarining hipokampusida neyrogenez va sinaps shakllanishiga yordam beruvchi parakrin GDF-15 ajratishi mumkin.39 Shuningdek, hUCB-MSClar tau giperfosforilatsiyasini kamaytirish uchun galektin-3 ishlab chiqaradi. aberrant tau chigallari.42 BM-MSCs qon tomir endotelial o'sish omili (VEGF) ifodasi orqali hipokampal angiogenezni rag'batlantirishi mumkin.70

Bundan tashqari, BM-MSCs Nrf2 ifodasini tartibga soladi, oksidlovchi stressni kamaytiradi va neyron apoptozini kamaytiradi.72,73 BDNF va NGF kabi neyrotrofik omillarning ko'tarilishi NeuN-musbat neyronlar sonini oshiradi va neyronlarning tiklanishini kuchaytiradi.63,74,75

2.3.5|Sinaps shakllanishini kuchaytirish

Transplantatsiya qilingan BM-MSC'lar sinaps shakllanishiga va endogen neyrogenezga ta'sir qiladi. Potentsial mexanizmlar (i) neyrotrofik omillarning paydo bo'lishini o'z ichiga oladi, ildiz hujayra transplantatsiyasi kognitiv samaradorlikni oshiradi, bu esa neyrotrofinlar (ya'ni, o'sish bilan bog'liq protein-43 [GAP{3) chiqarilishi orqali sinaptik bog'lanishning tiklanishiga hissa qo'shishi mumkin. }}], BDNF)73,76; va (ii) tartibga soluvchi T hujayralarining ko'payishi.

Markaziy asab tizimining immunoregulyatsiyasi mikrogliya va T hujayralari o'rtasidagi o'zaro ta'sirga bog'liq. A-reaktiv Th2 hujayralarining mikroglia vositachiligida ko'payishi IL-4 va IL-10 sitokinlarining ekspressiyasi bilan bog'liq bo'lib, ular A oqsili tomonidan qo'zg'atilgan azot oksidi (NO) ning toksik darajasini muvozanatlashi mumkin.77,78

MSClar tartibga soluvchi T hujayralarining ko'payishini rag'batlantirishi mumkin.79,80 T hujayralari alohida immun hujayralari yoki ixtisoslashgan immun tarmoqlarining o'zaro bog'lanishini shakllantirish orqali sinaptik plastisiyaga vositachilik qiladi.

For more information:1950477648nn@gmail.com